Безопасность лечения. 
Профилактика поражения почек при сахарном диабете и артериальной гипертензии

По результатам исследования, первичная конечная точка (постоянная микроальбуминурия) к концу наблюдения была достигнута у 6,0% (18 из 301) пациентов первой группы (на фоне приема трандолаприла), у 11,9% (36 из 303) — второй группы (на фоне приема верапамила), у 5,7% (17 из 300) — третьей группы (на фоне приема комбинации трандолаприл+верапамил) и у 10,0% (30 из 300) — контрольной группы (на фоне приема плацебо). Статистический анализ показал, что отчетливые различия по первичной конечной точке в сравнении с плацебо появились уже после 3 мес лечения во всех трех группах и постепенно увеличивались в дальнейшем (рис. 1).

После внесения поправок на различные факторы (пол, возраст, уровень АД и др.) было обнаружено, что коэффициенты акселерации (показатели, отражающие влияние препаратов на скорость прогрессирования поражения почек до появления микроальбуминурии) были следующими. В группе комбинированной терапии коэффициент акселерации составил 0,39 по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал [ДИ] 0,19−0,80, р=0,01); после поправки только на уровни систолического и диастолического АД — 0,46 (95% ДИ 0,22−0,93, р=0,03) и 0,46 (95% ДИ 0,220−0,95, р=0,04) соответственно. В группе трандолаприла коэффициент акселерации составил 0,47 по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,26−0,83, р=0,01), после поправки только на уровни систолического и диастолического АД — 0,50 (95% ДИ 0,28−0,90, р=0,02) и 0,52 (95% ДИ 0,30−0,92, р=0,03) соответственно. В группе верапамила коэффициент акселерации составил 0,83 по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,451,51, р=0,54).

Коэффициенты, отражающие способность препаратов отсрочить развитие микроальбуминурии, в группах комбинации трандолаприл+верапамил и монотерапии трандолаприлом составили 2,6 и 2,1 соответственно; верапамил в качестве монотерапии не продемонстрировал статистически значимую способность отсрочивать развитие микроальбуминурии.

В целом ингибитор АПФ трандолаприл (в качестве монотерапии или в комбинации с верапамилом) получил 601 пациент и не получили 603, блокатор кальциевых каналов верапамил SR (в качестве монотерапии или в комбинации с трандолаприлом) получили 603 пациента и не получил 601. Микроальбуминурия развилась у 5,8% (35 из 601) получивших ингибитор АПФ и у 10,9% (66 из 603) не принимавших этот препарат. Различия между этими двумя подгруппами пациентов также появились уже на третьем месяце лечения и постепенно увеличивались в дальнейшем (рис. 2). Скорость прогрессирования поражения почек до появления микроальбуминурии среди получавших ингибитор АПФ уменьшилась, составив 0,44 (95% ДИ 0,27−0,70, р<0,001), если принять эту скорость в группе пациентов, не получавших этот препарат, за единицу. Статистический анализ показал, что использование ингибитора АПФ трандолаприла обеспечивает достоверную отсрочку развития нефропатии с коэффициентом 2,3.

Не было замечено существенной разницы в цифрах АД, скорости клубочковой фильтрации, уровне гликемии, липидном профиле крови у больных, получавших гипотензивные препараты по отдельности или в комбинации, а также значимых изменений этих показателей за время наблюдения.

Безопасность лечения была оценена как достаточно высокая во всех изучаемых группах, без существенных различий между ними. Ни один пациент не прервал исследование досрочно в связи с острым ухудшением функции почек или гиперкалиемией. Девять пациентов (5 из группы комбинированного лечения и 4 из группы трандолаприла) пришлось досрочно вывести из исследования в связи с появлением сухого кашля (побочного эффекта приема ингибитора АПФ). У 2 пациентов (1 из группы комбинированного лечения и 1 из группы верапамила) развилось нарушение атриовентрикулярной проводимости, которое имело обратное развитие после прекращения терапии. Всего за время лечения умерло 12 участников исследования, из них от сердечно-сосудистых событий — только 5 (1 из группы трандолаприла, 1 из группы верапамила и 3 из группы плацебо). В группе комбинированной терапии фатальных сердечно-сосудистых осложнений зарегистрировано не было. Количество нефатальных побочных эффектов в целом и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений во всех четырех группах было сравнимым.

Таким образом, в исследовании было показано, что трандолаприл как в комбинации с верапамилом SR, так и в качестве монотерапии достоверно предупреждает появление микроальбуминурии у пациентов группы высокого риска развития нефропатии (больных АГ и СД 2 типа с исходной нормоальбуминурией). При этом достигнутый эффект в предотвращении микроальбуминурии превысил ожидаемый, который базировался только на эффекте снижения АД на фоне приема препарата. Это, по всей видимости, указывает на дополнительный (АГ-независимый) нефропротективный эффект трандолаприла.

Предупреждение или отсрочка появления микроальбуминурии — ключевой критерий нефропротективного и, возможно, кардиопротективного действия лекарственных средств. Именно постоянная микроальбуминурия позволяет судить о доклиническом поражении почек на ранних этапах развития нефропатии; кроме того, микроальбуминурия является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. В недавних клинических исследованиях (HOT, LIFE и др.) продемонстрировано, что ингибиторы РААС оказывают существенный нефропротективный эффект, в том числе и у лиц с СД 2 типа. Однако в этих исследованиях не изучался эффект предотвращения альбуминурии упомянутыми препаратами, в них участвовали пациенты с уже имеющейся микроальбуминурией.

Исследование BENEDICT [1] было посвящено непосредственно оценке эффекта предотвращения микроальбуминурии при применении трандолаприла (в монотерапии и в комбинации с верапамилом) и продемонстрировало, что у пациентов с СД 2 типа и АГ появление микроальбуминурии может быть предупреждено с помощью этих препаратов. На основании этих результатов авторы исследования делают вывод о том, что данный ингибитор АПФ (как в комбинации с верапамилом, так и в монотерапии) можно рассматривать как препарат выбора для контроля АД у больных СД 2 типа с нормальной функцией почек.