Различия между ИПП

Как мы отмечали выше, общим для всех ИПП является механизм действия. Накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, они конвертируются в сульфенамидные производные, необратимо блокируя фермент, связываясь посредством ковалентной связи в 813-й позиции с молекулами цистеина K+/H+АТФ-азы (протонной помпы). Блокада помпы приводит к приостановлению синтеза соляной кислоты вне зависимости от природы и силы стимулирующих париетальную клетку факторов. Для того чтобы вновь начать секретировать соляную кислоту париетальной клетке необходимо синтезировать новый белок фермента, на что уходит около 18 часов. Все производные бензимидазола обеспечивают длительный период времени в течение суток, когда значения рН становятся благоприятными для лечения кислотозависимых заболеваний. Пантопразол также связывается и с глубоким цистеином в 822-й позиции. Возможно, именно поэтому, в результате более прочной связи с K+/H+АТФ-азой, продолжительность ингибирования желудочной секреции при использовании пантопразола достигает 46 часов (лансопразол 15 часов, рабепразол и омепразол 30 часов), что делает его весьма надежным ИПП для лечения КЗЗ [4]. В ряде проведенных сравнительных исследований, вероятно, именно эти свойства пантопразола и определили большую клиническую эффективность препарата по сравнению с другими ИПП, оцененную по проценту пациентов с купированной изжогой и общему проценту успешного лечения при лечении ГЭРБ [15,16].

Сегодня на фармакологическом рынке ИПП имеется 5 химических разновидностей этой группы препаратов: омепразол, эзомепразол (оптический изомер омепразола), пантопразол (Нольпаза), лансопразол, рабепразол. Первым ИПП был омепразол, синтезированные после него ИПП отличаются от него структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах.

Большинство метаболических биотрансформаций ксенобиотиков происходит в две фазы. В 1 фазу биотранформации все жирорастворимые препараты подвергаются гидроксилированию суперсемейством цитохрома Р450. Во 2 фазу (конъюгация) происходят реакции, приводящие к формированию неактивных метаболитов, которые, собственно, и выводятся из организма с мочой или калом. Наиболее высокие концентрации цитохрома Р-450 определяются в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, в наружных мембранах митохондрий; меньшие концентрации во внепеченочных тканях (энтероцитах тонкой кишки, очень мало в легких и почках) локализованы в мембранах эндоплазматического ретикулума. На сегодняшний день известно, что более 60% известных препаратов метаболизируются посредством CYP3A4 и CYP2C19 [17].

Различия в метаболизме ИПП и, следовательно, уровень кислотности могут играть весомую роль в лечении КЗЗ. Омепразол полностью метаболизируется и поэтому в неизменном виде почти не выводится из организма [18]. Доказано, что большая часть омепразола метаболизируется посредством фермента CYP2C19, а меньшая (около 10%) через CYP3A4. У последующих генераций ИПП эта зависимость также сохраняется, но выражена меньше, так например у рабепразола имеется неферментативный путь [19].

Поскольку все ИПП в той или иной степени метаболизируются в печени посредством ферментной системы цитохрома Р450, нельзя исключить их взаимодействий с лекарственными препаратами, которые метаболизируются той же системой. При этом в проведенных клинических исследованиях пантопразол (Нольпаза) практически не оказывает влияния на фармакокинетику других препаратов, метаболизирующихся в печени системой цитохрома P450 [20]. В имеющихся литературных данных не было выявлено значимых взаимодействий с дигоксином, диазепамом, диклофенаком, этанолом, фенитоином, глибенкламидом, карбамазепином, кофеином, метопрололом, напроксеном, нифедипином, пироксикамом, теофиллином и пероральными контрацептивами. Тем не менее у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, одновременно с пантопразолом рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время или MHO [21−23].

Кроме того, важным для скорости активации и эффективность ИПП является и зависимость от рН среды и значения константы диссоциации (рК), которая определяет проницаемость клеточных мембран и активацию ИПП. Значение рК для азота пиридинового кольца пантопразола (Нольпаза) минимально относительно всех имеющихся на фармакологическом рынке России ИПП, и равняется 3,0.

Режим дозирования пантопразола (Нольпаза). При эрозивной ГЭРБ стадии, А и В по Лос-Анджелесской классификации или при НЭРБ рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут.; при ГЭРБ — ст. С или D — нольпаза назначается по 40−80 мг/сут. на 1 или 2 приема. Облегчение симптомов наступает обычно в течение первых двух недель. Курс терапии составляет 4−8 недель. пантопразол язвенный инфекция гастроэзофагеальный В качестве поддерживающей длительной терапии назначают по 20 мг/сут., при необходимости (например, у больных пищеводом Барретта) дозу повышают до 40−80 мг в сутки. Возможен прием препарата «по требованию» при возникновении симптомов.

При эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, рекомендуемая доза — 40−80 мг/сут. Курс терапии — 4−8 недель. Для профилактики эрозивных поражений на фоне длительного применения НПВП рекомендуется назначать 20 мг в сутки на длительный прием.

Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в режиме монотерапии, например, при H. pylori — негативной ЯБ) назначают по 40−80 мг/сут. Курс лечения обычно от 2 до 4−8 недель. При необходимости (рефрактерном течении язв желудка) длительность терапии увеличивается.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуемая доза 40 мг 2 раза в день в комбинации с двумя антибиотиками, курсом до 14 дней.

При синдроме Золлингера-Эллисона и других патологических состояниях, связанных с повышенной желудочной секрецией, рекомендуемая стартовая доза длительной терапии пантопразолом составляет 80 мг/сут., разделенная на 2 приема. В дальнейшем суточную дозу можно титровать в зависимости от исходного уровня желудочной секреции. Возможно временное увеличение суточной дозы пантопразола до 160 мг с целью адекватного контроля желудочной секреции. Длительность терапии подбирается индивидуально.