Процессы производства и синтеза хлофосфола

Ответом на вопрос о выборе хлофосфола, как объекта исследования в данной курсовой работе является его эффективное антихолинэстеразное, противоглаукомное и миотическое действие. Хлофосфол находит свое применение в области профилактики и лечения заболеваний связанных с активностью глазного зрачка. Препарат применяется при широком спектре заболеваний и травм глаза, когда необходимо снизить внутриглазное давление, либо обеспечит длительный миотический эффект. Примерами заболеваний, при которых целесобразно использовать хлофосфол являются глаукомы, тензии глазного яблока и многие другие. Популярность хлофосфола связана также с отсутствием современных аналогов, а также с простотой и экономичностью производства. Препарат можно использовать как взрослым, так и детям. Вышеописанные факторы подтверждают интерес к исследовательской работе над процессами производства и синтеза выбранного мною препарата. 2,3]

Целями данной курсовой работы являлись

· Рассмотрение синтеза О, О-Диэтил-О-трихлорпентилфосфата, ключевых стадий синтеза, расчет материального баланса производства

· Поиск альтернативной схемы синтеза хлофосфола, как перспективного и не имеющего аналогов препарата

· Построение схемы синтеза, определение наиболее важных параметров производства лекарственного препарата

· Исследование технико-экономических условий различных городов Российской Федерации, для выявления наиболее подходящего места строительства предприятия.

· Поиск простых и эффективных методов идентификации хлофосфола, а также создание методов контроля качества выпускаемого лекарственного средства.

На данном этапе развития современной химической технологии как науки, одной из актуальнейших проблем, является синтез биологически активных химических веществ — различных производных фосфоорганических препаратов, среди которых отдельно можно выделить хлофосфол, который может быть использован в медицине как эффективное гипотензивное средство для поддержания длительно миотического эффекта, а также для лечения различных видов глауком и тензий глазного яблока. На сегодняшний день наблюдается рост научного интереса к различным препаратам обладающим антихолинэстеразным действием. Это вызвано их малым количеством, а также отсутствием более эффективных аналогов.

Фосфорорганические пестициды объединяют большую группу препаратов различной химической структуры, в основе которых лежат эфиры кислот фосфора. Среди них видное место занимают эфиры монотио-фосфорной кислоты [тиофос (паратиоп), метафос (метилпаратион) и др. ], эфиры фосфоновой кислоты [хлорофос (трихлорфон)], эфиры дитиофос-форпой кислоты [карбофос (малатион), рогор и др. ].

Хлорангидрид диэтилфосфористой кислоты, полученный впервые А. Е. Арбузовым и Б. А. Арбузовым в 1932 г. и является «родоначальником» для синтеза не только лекарственных препаратов, но и различных пестицидов и удобрений, а также некоторых боевых отравляющих веществ, к примеру зарина и зомана.

Другими запатентованными аналогами и производными диэтилфосфористой кислоты являются препараты фосфакол и минтакол. По сути, эти препараты представляют собой хлофосфол модифицированный замещением одной этильной группы на нитрофенильную, они приводит к замедлению пульса, повышению тонуса гладкой мускулатуры, усилению секреции желез, сужению зрачка и снижению внутриглазного давления. Тем не менее нитрогруппа сказывается значительными побочными эффектами. [1,8,14]

1. Основные теоретические положения

1.1 Характеристика объекта исследования

Хлофосфол О, О-диэтил-О-трихлорпентилфосфат Молекулярная масса 327,58

Основные синонимы: хлофосфол, фосфакол

Бесцветная жидкость со слабым ароматическим запахом, легко растворима в обычных органических растворителях, растительных и минеральных маслах, очень мало растворима в воде (1:2000); МРТУ 42 № 3979−71.

Хлофосфол — оригинальное фосфороорганическое миотическое средство, вызывающее необратимое ингибирование холинэстеразы. Применяют хлофосфол для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также в других случаях, например при травмах глазного яблока, когда необходим длительный и стойкий миотический эффект.

Холинэстеразы — группа ферментов из класса гидролаз карбоновых кислот, субстратами которых являются сложные эфиры холина с уксусной, пропионовой или масляной кислотами. Ингибиторами холинэстеразы являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. Некоторые характеристики данных веществ представлены в табл. 1. ФОС и карбаматы иногда называют «полусубстратами» или «плохими субстратами». ФОС гидролизуются в активном центре фермента, остаток фосфорила взаимодействует с ОН-группой серина активного центра с образованием «фосфорил-фермента». Следующая стадия катализа — гидролиз «фосфорил-фермента» водой и образование свободного фермента — идет очень медленно, так что активность фермента не восстанавливается. Процесс является необратимым. Активность «фосфорил-фермента» можно восстановить при помощи реактиваторов (например дипироксима) который вытесняет остаток фосфорила из связи холинэстеразы, и молекула фермента освобождается для взаимодействия с субстратом. Фосфорорганические соединения оказывают мощное отравляющее действие на организм. Причиной отравления является накопление негидролизованного ацетилхолина, которое приводит сначала к ускорению проведения нервных импульсов (возбуждение) и далее к блокированию передачи нервных импульсов (паралич). ФОС используют в качестве боевых отравляющих веществ (БОВ), инсектицидов и лекарственных средств[3]. Карбаматы, также как и ФОС, гидролизуются в активном центре фермента, отщепленный остаток карбаминовой кислоты взаимодействует с ОН-группой серина с образованием «карбамоил-фермента». Следующая стадия катализа — его гидролиз водой и образование свободного фермента — идет быстрее, чем гидролиз «фосфорил-фермента», но медленнее, чем природных «ацил-ферментов». Активность холинэстеразы блокируется карбаматами на несколько часов и затем восстанавливается. Это обратимый тип ингибирования. Карбаматы широко используются в качестве лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, при параличах и других болезнях[4]. Описано также масштабное применение физостигмина — обратимого ингибитора холинэстеразы — в качестве профилактического средства от возможного отравления БОВ. В 1991 г. в период войны в Аденском заливе физостигмин был введен 400 тыс. американских солдат с целью скоротечного блокирования (и, следовательно, защиты от инактивации) ацетилхолинэстеразы и холинэстеразы, так как ожидалась атака армии Ирака с использованием нервных газов. [4,7,15]

1.2 Характеристика класса препарата

Миотические средства, miotica (от греч. meioo—уменьшаю), суживающие зрачок средства. Миоз — сужение зрачка — может осуществиться или через нервн. влияния (возбуждение системы п. oculomotorii, паралич или парез системы шейного nervi sympathici) или гуморальным путем. Так, существуют указания, что инсулин, а также вещества щитовидной железы, поддерживают тонус sphincter pupillae, являясь антагонистами адреналина;, далее указывают, что соли калия и особенно стронция и бария способны повышать тонус мышц радужной оболочки; но т. к. круговые мышцы сильнее радиальных, то в результате получается сужение зрачка. Сужение зрачка наблюдается в следующих главнейших случаях: при аккомодировании глаза на близкие предметы; так, при приближении последних примерно на 30,5 см получается аккомодационный миоз; при действии света на глаз—световой рефлекторный миоз; миоз при действии морфия, в стадии глубокого хлороформного наркоза, при физиол. сне объясняют или непосредственным повышением тонуса центра п. oculomotorii или, что вероятнее, посредственным—через ослабление нервных тормозных влияний на этот центр; далее миоз получается при местном действии на радужную оболочку веществ типа мускарина, физостигмина и отчасти никотина (напр. у человека и у некоторых животных никотин в первую фазу своего действия—возбуждения вегетативных нервных узлов, напр., gangl. ciliare, может дать миоз). Наибольшее распространение в офтальмологии получили пилокарпин, физостиг-мин, отчасти ареколин; мускарин и никотин не применяются. Точка физиологическ. приложения пилокарпина (см. Мидриати-ческие средства)—мио-невральное промежуточное вещество между nervus oculomotori-us и круговыми волокнами радужной оболочки, а также ресничным телом; доказывается это тем, что пилокарпин возбуждает эти мышцы даже после перерождения волокон nervi oculomotorii. Ареколин действует подобно пилокарпину, но сильнее; механизм действия тот же; ½%-ный раствор его вызывает максимальное сужение зрачка. Ме-стно на конъюнктиву ареколин часто оказывает раздражающее действие. Интересны литературные указания (Bennhold, Rauptstein) на то, что комбинацией пилокарпина (возбудителя сфинктера) и кокаина (возбудителя дилятатора), т. е. при активном одновременном возбуждении как системы п. sympathici, так и системы п. oculomotorii, удается получить так сказать «сбалансированные», «функционально нейтральные» в смысле действия на зрачок растворы (в опытах авторов таковыми оказались: 1%-ный раствор кокаина и 0,4%-ный раствор пилокарпина). Помимо сужения зрачка пилокарпин и ареколин, а также физостигмин, повышают аккомодацию, resp. вызывают спазм ее; объясняется это сокращением цилиарной мышцы, благодаря чему расслабляется Цин-нова связка, в которой заключен хрусталик; последний благодаря эластичности принимает более выпуклую, resp. оптически более преломляющую форму. Кроме того физостигмин, пилокарпин и ареколин обычно после кратковременного повышения понижают внутриглазное давление; механизм последнего действия заключается в том, что благодаря утончению радужной оболочки увеличивается угол между ней и роговой оболочкой и тем делается более свободным Фон-таново пространство, через к-рое гл. образ. происходит отток лимфы из внутренних сред глаза; при имеющемся повышении внутриглазного давления такое действие пилокарпина (а также ареколина и физостигмина) является важным леч. моментом. После прекращения действия пилокарпина, в фазу «последействия» вместо повышения тонуса сфинктера наступает временный парез его. Атропин, являясь более сильным антагонистом и имея те же точки приложения, способен уже в небольших дозах уничтожить отмеченные выше действия на глаз как пилокарпина, так и ареколина. Механизм действия на глаз физостигмина более сложен и до сих пор не вполне выяснен. Именно зрачок под влиянием физостигмина суживается; это сужение может быть ослаблено применением атропина, но совершенно исчезает только от очень больших доз атропина. С другой стороны, расширение зрачка, вызванное атропином, может хотя и не вполне быть ослаблено физостигмином. Большинство авторов полагает, что физостигмин действует на окончания п. oculomotorii, а не на мионевральную субстанцию; кроме того он по видимому повышает возбудимость самой мышечной ткани как сфинктера, так и цилиарной мышцы. Наблюдающееся повышение аккомодации и понижение внутриглазного давления объясняется вышеуказанным механизмом. После того как действие физостигмина уже окончилось, повышенная возбудимость мышц радужной оболочки и цилиарного тела на нек-рое время остается. Более значительное понижение внутриглазного давления при физостигмине нек-рыми объясняется сужением внутриглазных сосудов.—При применении всех миотических средств и особенно при физостигмине наблюдается м, а к р о п-сия, объясняемая спазмом аккомодации и установкой глаза на ближайшую точку ясного зрения.—Главнейшее применение при лечении глазных болезней М. с. находят при глаукоме; иногда их применяют при лечении синехий радужной оболочки, чередуя с мидриатическими средствами. В продромальном периоде глаукомы рекомендуется методическое применение 1%-ного пилокарпина в виде глазных капель. При приступе острой глаукомы назначают более сильно действующие физостигмин (=эзерин) в 1%-ном растворе или 1—2%-ный ареко-лин, до 5 — 6 раз в сутки, даже в течение ночи. Считают, что наиболее сильное действие достигается применением т. н. смеси Вихеркевича: Physostigm. salicylici, 0,05— ОД; Pilocarpini hydrochlor.0,2; Cocainihydrc-chlorici 0,03, Dionini 0,2, Aq. destill. 10,0, Sol. Adrenalini 1:1000 gtt. X—XV. Прибавляя кокаин и дионин, рассчитывают на местно анестезирующее их действие; дионину в частности присуща способность усиливать лимфообращение; адреналин уменьшает гиперемию. Применяются обычно в качестве М. с. следующие препараты: Arecoli-num hydrobromicum, Physostigminum salicylicum, Physostigminum sulfuricum и Pilocarpinum hydrochloricum. [3,5,8,9]

1.3 Теоретическое обоснование схемы синтеза

Наиболее экономически выгодным и рациональным методом синтеза хлофосфола является его синтез из этилового спирта. Данный способ был разработан Институтом Нефтехимического Синтеза АН СССР совместно с Институтом Органического Синтеза АН ЛатвССР. Данный процесс является технологическим процессом получения О, О-диэтил-О-трихлорпентилфосфата, многократно воспроизводимого в промышленности, обеспечивающего высокий и стабильный выход целевого продукта. при оптимальном сочетании технологических режимов способа, концентраций используемых ингредиентов и расширении их ассортимента. Однако способ имеет ряд недостатков:

1. Использование токсичных газообразных веществ в технологическом процессе — хлора;

2. Использование на первой стадии треххлористого фосфора, обладающего большой токсичностью;

3. Использование в качестве экстрагента токсичного хлороформа.

Несмотря на вышеперечисленные недостатки, данный способ является единственным на данный момент и аналогов не разработано. Вследствие этого необходим дополнительный контроль производственного процесса, а также изменение и улучшение существующей схемы синтеза. [5,10]

2. Методическая часть

2.1 Химическая схема синтеза

Химическая схема синтеза разработана Институтом Нефтехимического Синтеза АН СССР совместно с Институтом Органического Синтеза АН ЛатвССР.

Взаимодействием этилового спирта с треххлористым фосфором получают О, О-диэтилфосфористую кислоту, хлорирование которой приводит к О, О-диэтилхлорфосфату. При реакции О, О-диэтилхлорфосфата с трихлорпентиловым спиртом, получаемым из 1,1,1,5-тетрахлорпентена через трихлорпентилацетат, синтезируют О, О-диэтил-О-трихлорпентилфосфат (Хлофосфол). [9]

1 Химическая реакция

2 Хлорирование

3 Замещение

2.2 Регламент синтеза

O,O-Диэтилфосфористая кислота (1). К 55 мл охлажденного до 0 °C абсолютного этилового спирта добавляют по каплям 55,2 г треххлористого фосфора, перемешивают без охлаждения 40 минут, затем подключают вакуум (10−30 мм рт. ст.) и при 20 °C отгоняют образовавшийся в результате реакции хлористый этил. Остаток перегоняют при 72−73°С (13 мм рт. ст.). Получают 41 г (71,4%) 1 с nD 1,4080.

O,O-Диэтилхлорфосфат (II). Через 40 г I, охлажденного до 0-(-5)°С, пропускают сухой хлор до появления в реакционной массе избыточного хлора, который отдувают сухим азотом в слабом вакууме. Остаток перегоняют при 83~84°С (6 мм рт. ст.). Выход 11 31 г (76%), nD 1,4165.

Трихлорпентилацетат. Смесь 105 г 1 II, 1,5-тетрахлорпентана, 73,5 г безодного ацетата калия, 1,25 г йодистого калия и 200 мл уксусной кислоты кипятят 20 ч при энергичном перемешивании. Массу охлаждают до 20 °C, приливают 200 мл воды и экстрагируют хлороформом (3 раза по 100 мл). Хлороформный экстракт промывают 250 мл 10% водного раствора поташа до нейтральной реакции и 100 мл 10% водного раствора гидросульфита натрия для удаления йода, после чего промывают 2 раза по 150 мл воды, сушат над сульфатом натрия и разгоняют в вакууме. Собирают фракцию с т. кип. 107−109°С (6 мм рт. ст.). Выход 74 г (63,4%), n<1 1,4675. Содержание основного вещества не ниже 94% [по данным газожидкостной хроматографии (ГЖХ)].

Трихлорпентиловый спирт. Смесь 50 г трихлопентилацетата, 40 мл метанола и 0,6 мл конц. соляной кислоты выдерживают 20 ч при 20 °C. Образовавшийся метилацетат и метанол отгоняют на кипящей водяной бане. К остатку прибавляют 40 мл метанола и 0,6 мл конц. соляной кислоты, кипятят 3 ч, V нарывают, после чего вещество растворяют в 50 мл хлороформа. Хлороформный раствор промывают 50 мл 10% раствора соды, 30 мл 10% раствора тиосульфата натрия, 2 раза по 40 мл воды, сушат сульфатом натрия, упаривают. Вещество перегоняют при 102−104^оС (7 мм рт. ст.). Получают 30,3 г (80%), nd 1,4880.

О, О-Диэтил-О-трихлорпентилфосфат (хлофосфол) (III). К смеси 17,9 г II и 8 г пиридина при 15−20^оС прикапывают 19 г трихлорпентилового спирта. Массу перемешивают 3 часа при 20^оС, гидрохлорид пиридина отфильтровывают. Фильтрат разгоняют в вакууме. Собирают фракцию с температурой кипения 155−155,5^оC (2 мм рт. ст.). Выход 25 г (73,5%). [15]

2.3 Характеристика используемых веществ

Таблицы 1 Характеристика используемых веществ.

2.4 Технологическая схема получения хлофосфола

3. Выбор места строительства

В качестве места строительства фармацевтического предприятия по производству ремантадина выбран город — Казань. Одним из наиболее важных факторов, определивших выбор, является отсутствие предприятий подобного уровня в данном городе.

Казань — один из крупнейших городов Российской Федерации, входит в пятерку крупнейших городов, неофициально признан третьей столицей. По итогам переписи 2010 года в Казани зарегистрировано 1 196 738 человек.

Казань расположена на левом берегу реки Волги, при впадении в неё реки Казанки. Благодаря выгодному географическому расположению, Казань издавна была торговым посредником между Востоком и Западом. Один из крупнейших экономических, политических, научных, образовательных, культурных и спортивных центров России. Казань является одним из крупнейших транспортных и логистических узлов России. Через город проходят федеральные автомагистрали; имеется международный аэропорт «Казань», железнодорожные вокзалы Главный и Транзитный (в стадии реконструкции), 19 железнодорожных станций и остановочных платформ для пригородных электропоездов и рельсовых автобусов, автовокзалы «Центральный» и «Южный», речной порт и речной вокзал.

Казань является одним из крупнейших культурных центров России, сохраняя классические достижения, а также способствуя развитию современных, авангардных направлений во многих областях культуры. Столицу Татарстана традиционно называют «мультикультурной», подразумевая взаимовыгодное обогащение мирно сосуществующих русской и татарской культур. При поддержке ЮНЕСКО в Казани был создан первый в мире Институт культуры мира.

Город Казань подразделяется на имеющие администрации 7 административных районов: Авиастроительный, Вахитовский, Кировский, Московский, Ново-Савиновский, Приволжский, Советский.

Казань — один из крупнейших промышленных, финансовых, торговых и туристических центров России, лидирующий по инвестициям в основной капитал и строительству город Поволжья. В 2011 году валовый продукт города составил 380 млрд рублей, средняя заработная плата — 22,3 тыс. рублей. 51], доходы муниципального бюджета составили 17,8 млрд рублей, расходы бюджета — 29,5 млрд рублей. В 2011 году крупными и средними предприятиями обрабатывающих производств отгружено товаров собственного производства, выполнено работ и услуг на сумму 159,47 млрд рублей. Промышленную основу города составляют машиностроение, химическая и нефтехимическая промышленность, лёгкая и пищевая промышленность. Среди крупнейших предприятий Казани выделяются масштабный химический комплекс Казаньоргсинтез, старейший в России Казанский пороховой завод и уникальный в России кластер сразу трёх предприятий авиационной промышленности — заводы самолётостроения КАПО (производитель крупнейшего в мире стратегического бомбардировщика Ту-160), вертолётостроения КВЗ и двигателестроения КМПО.

В городе действует 44 высших учебных заведений (включая 19 филиалов и представительств иногородних вузов) (на конец 2009)[72], в которых получает образование более 140 тыс. студентов (конец 2009)[72]. Казань является единственным городом в России, имеющим одновременно федеральный университет и два национальных исследовательских университета. Наиболее крупными вузами города являются:

Казанский (Приволжский) федеральный университет. В Казанском государственном университете (бывшем Императорском) собственно обучалось более 16 000 студентов по 40 специальностям и 7 направлениям и более 600 аспирантов. Профессорско-преподавательский корпус составлял более 1100 человек, в том числе более 200 профессоров и докторов наук, более 500 доцентов и кандидатов наук. Научную деятельность осуществляли более 200 научных сотрудников. В 1996 году Указом Президента Российской Федерации Казанский государственный университет включён в Государственный свод особо ценных объектов культурного наследия народов Российской Федерации. С осени 2011 года на базе КГУ и присоединённых к нему ТГГПУ и КГФЭИ начал деятельность Приволжский федеральный университет — КФУ. Казанский государственный технический университет имени А. Н. Туполева (КАИ-КНИТУ) — Имеет статус национального исследовательского университета[74]. Казанский авиационный институт был образован на базе аэродинамического отделения Казанского государственного университета решением Главного управления авиационной промышленности Наркомата тяжёлой промышленности 5 марта 1932 года. В 1992 году Казанский авиационный институт преобразован в Казанский государственный технический университет (КГТУ). Научный потенциал университета составляют: 9 факультетов, 58 кафедр, 57 отраслевых и проблемных лабораторий, 10 научно-технических центров, 3 университетских НИИ, экспериментально-опытное производство. В КГТУ обучается около 15 тысяч студентов. Казанский государственный технологический университет (КХТИ-КНИТУ) также имеет статус национального исследовательского университета[75]. Берёт своё начало с Казанского соединённого промышленного училища, открытого в 1897 году. В 1919 году Казанское промышленное училище было преобразовано в Казанский политехнический институт. 13 мая 1930 года на базе химического факультета Казанского политехнического института и химического факультета Казанского государственного университета был создан Казанский химический институт, который с 23 июня 1930 года именуется Казанским химико-технологическим институтом им. А. М. Бутлерова, а с 23 апреля 1935 года по декабрь 1992 года — Казанским химико-технологическим институтом им. С. М. Кирова (КХТИ). В КГТУ имеется 11 факультетов и обучается более 27 тысяч студентов. Казанский государственный энергетический университет — как филиал МЭИ был открыт в 1968. Статус университета ВУЗ получил в 2000 году. Является одним из трёх специализированных энергетических вузов в России. Университет ведёт подготовку специалистов в области энергетики, а также переподготовку кадров и повышение квалификации. Всего в ВУЗе обучается около 12 200 студентов. [5,11,13]

4. Определение режима работы предприятия

Определение фонда времени при периодическом и непрерывном режиме работы (таб.2)

хлофосфол препарат синтез миотический Таблица 2 Определение фонда времени при периодическом и непрерывном режиме работы

Выбор режима работы Таблица3 Определение продолжительности процесса

Таким образом, 26>24 и процесс будет непрерывным. Теперь определим фонд эффективного времени.

Определим значение M_r:

Определим m_a:

5. Расчет контрольных точек

Таблица 4 Расчет контрольных точек

6. Расчет материального баланса стадии получения О, О-диэтилхлорфосфата

ТП 2.1 Химическая реакция

M_в=18,8270

б=0,85

x₁=8.2334

x₂=20.0037

x₃=4.2327

Таблица 5 Материальный баланс стадии химическая реакция

ТП 2.2 Отдувка

С=20,0037 19,0035

HCl=4,2327 4,0211

изб. В=2,8240 2,6828

изб. С=11,7666 11,1783

N₂=15,0000 14,2500

з=0.95

m_потерь=53,8270 — 51,1357 = 2,6913

Таблица 6 Материальный баланс стадии отдувка

ТП 2.3 Перегонка

С=19,0035 17,8633

HCl=4,0211 3,7798

изб. В=2,6828 2,5218

з=0,94

m_потерь=25,7074 — 24,1649 = 1,5425

Таблица 7 Материальный баланс стадии перегонка

Итоговый материальный баланс ТП 2

Таблица 8 Итоговый материальный баланс стадии получения О, О-диэтилхлорфосфата

7. Идентефикация хлофосфола

Методы идентификации хлофосфола основаны на некоторых факторах отличающих его от других препаратов. Это в первую очередь, принадлежность к фосфоорганическим веществам, которые в больших количествах ядовиты, в во-вторых, большая несвойственная углеводородом молекулярная масса. Принципиально обнаружение можно проводить двумя методиками — применяя хроматографический анализ, либо применяя биологическое тестирование.

Хроматографический анализ имеет ряд преимуществ и в государственной Фармакопее 10 издания предложен как основной способ идентефикации, качественного и количественного определения лекарственных средств.

Для идентефикации хлофосфола применяется метод сверхкритической флюидной хроматографии. Cверхкритическим флюидом (или просто флюидом) называется вещество при значениях температуры и давления выше критических (Т_С и Р_С, соответственно). В этом состоянии (сверхкритическом флюидном) свойства вещества являются промежуточными между свойствами газа и жидкости. Хроматографический процесс, в котором в качестве подвижной фазы используется флюид, называется сверхкритической флюидной хроматографией (СФХ) С точки зрения применения флюида в качестве подвижной фазы в хроматографии важны его плотность, коэффициент самодиффузии и вязкость. Плотность основных флюидов, используемых в хроматографии, примерно на 2−3 порядка больше плотности газов и в несколько раз меньше плотности соответствующих жидкостей. Вязкость флюидов примерно на порядок выше вязкости газов и примерно во столько же раз меньше вязкости жидкостей. Это же соотношение справедливо и для коэффициентов самодиффузии. На этом различии свойств основаны преимущества СФХ по сравнению с ВЭЖХ:

— скорости разделения в СФХ значительно выше, чем в ВЭЖХ;

— размывание пиков в СФХ меньше, чем в ВЭЖХ (хотя и больше, чем в ГХ).

Значения Р_С для используемых в СФХ флюидов лежат в интервале от примерно 42 (пропан) до примерно 80 (метанол) атм. Соответствующие значения Т_С составляют 96,8 и 239,6 С. Эти значения находятся в пределах, обычных для газовой хроматографии (ГХ) и ВЭЖХ. Следовательно, хроматограф для СФХ может состоять из блоков, используемых в ГХ и ВЭЖХ. хроматографическая колонка должна быть термостатирована и в ней должно поддерживаться определенное давление, а на выходе из колонки флюид должен переходить в газообразное состояние. Для этого используются специальные устройства — рестрикторы. Поскольку плотность флюида зависит от давления, повышение давления приводит к увеличению элюирующей силы ПФ и сокращению времен удерживания. Поэтому в СФХ можно использовать программирование давления в форме градиента, аналогично программированию температуры в ГХ и состава ПФ в ВЭЖХ.

Подвижные фазы. В качестве ПФ в СФХ могут использоваться различные флюиды, однако чаще всего используется углерода диоксид. Это объясняется его дешевизной, нетоксичностью, отсутствием запаха, прозрачностью в УФ и видимой областях спектра. Критические параметры СО₂ (Т_С = = 31,1 С; Р_С = 72,8 атм.) позволяют варьировать условия проведения эксперимента в относительно широких пределах с использованием оборудования, аналогичного оборудованию для ВЭЖХ. Для улучшения растворимости в углерода диоксиде высокомолекулярных, ионных или полярных анализируемых веществ используют добавки модификаторов. Обычно это органические растворители, смешивающиеся с СО₂ (спирты, циклические эфиры). Однако в качестве модификатора может быть использована почти любая жидкость, например, вода.

В качестве других ПФ применяют закись азота, аммиак, метанол, н-бутан, диэтиловый эфир, дифтордихлорметан.

Колонки. В СФХ используются набивные и капиллярные колонки. Набивные колонки аналогичны применяемым в ВЭЖХ. Их внутренний диаметр может меняться в диапазоне от 0,5 до 4,6 мм, а длина достигать 25 см. В качестве сорбентов применяют те же сорбенты, что и для ВЭЖХ, например, октадецилили аминопропилсилан с диаметром частиц 3−10 мкм.

характеристики капиллярных колонок: длина 10−20 м, внутренний диаметр 0,05 — 1 мм, толщина слоя неподвижной фазы 0,05−1 мкм. В качестве неподвижной фазы используют жидкие или химически привитые на внутренних стенках силоксаны.

Детекторы. В СФХ могут применяться детекторы как для ВЭЖХ, так и для ГХ: спектрофотометрические (в УФ и видимой областях спектра), пламенно-фотометрические, электронозахватные, масс-спектрометрические, флуоресцентные, ИК-детекторы, катарометры и др. Причем флюидная форма анализируемой пробы обуславливает благоприятные условия для применения масс-спектрометрического детектора.

При использовании в качестве флюидов СО₂, NH₃ или N₂O анализ выходящего из рестриктора газа может быть выполнен с помощью обычного пламенно-ионизационного детектора, так как в этом случае ПФ создает очень низкий фоновый сигнал. [12,13,14]

8. Инструкция по применению

Группа: Антихолинэстеразное средство

Лекарственная форма: капли глазные

Форма выпуска: во флаконах по 10 мл, 5% раствор в персиковом масле

Фармакологическое действие: Антихолинэстеразное средство, обладает сильным и продолжительным миотическим действием.

Показания: Хроническая глаукома, острый приступ глаукомы. Прободение роговицы, выпадение хрусталика и др. состояния, при которых необходимо вызвать длительное и продолжительное сужение зрачка. Ослабление действия атропина (мидриаз, паралич аккомодации).

Противопоказанния: Гиперчувствительность.

Побочные действия: Подергивание век, головная боль, боль в глазу, быстро проходящая гиперемия слизистой оболочки глаз.

Способ применения и дозы: Местно. При хронической глаукоме, при необходимости вызвать сужение зрачка, а также для ослабления действия атропина — 1−2 кап 5% раствора закапывают в пораженный глаз 1−2 раза в сутки. При недостаточном эффекте и при остром приступе глаукомы — по 1−2 кап 2% раствора 1−2 раза в сутки. У детей применяют 2% раствор.

Особые указания: При глаукоме можно чередовать с применением пилокарпина, ацеклидина и др. миотических ЛС. После каждого закапывания рекомендуется прижать пальцем область слезного мешка на 2−3 мин для предупреждения попадания раствора в слезный канал и последующего всасывания. Во избежание развития побочных эффектов не следует закапывать более 2 капель в один глаз.

Описание торгового наименования: Хлофосфола раствор 5% [7,15]

Заключение

Исследовав препарат Хлофосфол мы установили, что он является антихолинэстеразным средством, производным фосфористой кислоты, которая в большинстве образует ядовитые соединения, но вместе с тем хлофосфол обладает эффективным гипотензивным эффектом. Основной механизм действия хлофосфола — необратимое ингибирование холинэтеразы.

В результате исследования мы определили наиболее рациональную и экономическую схему синтеза хлофосфола из этанола. Согласно схеме взаимодействием этилового спирта с треххлористым фосфором получают О, О-диэтилфосфористую кислоту, хлорирование которой приводит к О, О-диэтилхлорфосфату. При реакции О, О-диэтилхлорфосфата с трихлорпентиловым спиртом, получаемым из 1,1,1,5-тетрахлорпентена через трихлорпентилацетат, синтезируют О, О-диэтил-О-трихлорпентилфосфат.

В данной работе был рассчитан материальный баланс для одной стадии производства препарата: получение О, О-диэтилхлорфосфата, состоящая из 3 последовательных технологических процессов. Далее были рассмотрены методы качественного и количественного применения препарата.

Исходя из условий предъявляемых к месту строительства производства хлофосфола, был выбран город, отвечающий всем необходимым требованиям — Казань. В городе сосредоточены крупнейшие транспортные пути, имеется развитая структура образовательных учреждений, а также производится подготовка инженеров-технологов химического производства. [9,10,12]

Список использованных источников

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. — М.: Высшая школа, 1985 — 567

2. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004 — 845 с.

3. Государственная фармакопея 12-е издание

4. Евстигнеева Р. П. Тонкий органический синтез.- М.: Химия, 1991; 184с.

5. Кнунянц И. Л. Химическая энциклопедия в 5-ти томах, — М.: «Большая Российская Энциклопедия», 1992;584с.

6. Материалы сети интернет

7. Майофис Л. С. Технология химико — фармацевтических препаратов. Ленинградское отделение МЕДГИЗ, 1968;540с.

8. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2.— 14-е изд., перераб_. испр. и доп.-М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2002; 608 с.

9. Рабинович В. А. Краткий химический справочник, 2-е изд.-Ленинград: «Химия», 1978;453с.

10. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник)-М .: «Медицина», 1971;258с.

11. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в РоссииМ.: «Астра Фарм Сервис», 1997;1504 с.

12. Справочник химика под ред. Б. И. Никольского, 2-е изд., -М.: «Химия», 1964;435с.

13. Тыхвинская М. Ю. Практикум по химической технологии.-М.: «Просвещение», 1984;435с.

14. Халецкий А. М. Фармацевтическая химия. Ленинградское отделение издательства «Медицина"1966;750с.

15. Яхонтов В. А. Технология Химико-фармацевтических препаратов., -М.: «Химия», 1961;269с.