М-холиноблокаторы. 
Холинергические средства

М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами ацетилхолина и холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер (эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия). М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что приводит к преобладанию симпатических эффектов. По химической структуре холиноблокаторы подразделяют на соединения третичной природы, хорошо проникающие через ГЭБ и четвертичные амины, не проникающие в ЦНС (табл. 1−5).

Таблица 1−5. Классификация М-холиноблокаторов.

! Фармакологические эффекты атропиноподобных средств воспроизводят эффекты блокады парасимпатической иннервации.

Аропин — алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. По химической структуре является сложным эфиром тропина и D, L-троповой кислоты. Относится к третичным аминам, соответственно, является липофильным неполярным соединением. Атропин является наиболее известным М-холиноблокатором, поэтому препараты этой группы часто называют атропиноподобными.

Атропин является частой причиной отравления, в особенности у детей при случайном употреблении растений семейства пасленовых. Отравления М-холиноблокаторами, прежде всего, атропином, составляют 12−15% от всех химических травм. Летальная доза атропина составляет для взрослых 100 мг, для детей — 10 мг (2−3 ягоды красавки).

Таблица 1−6. Средства, блокирующие М-холинорецепторы.

Таблица 1−7. Отравление атропином и меры помощи.

! У детей отравление атропином нередко начинается со стадии угнетения.

! Осложнения интоксикации — пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.

N-холиномиметики. Ганглиоблокаторы. периферические МИОРЕЛАКСАНТЫ.

Лекарственные средства, стимулирующие N-холинорецепторы (цититон, лобелин) рефлекторно тонизируют дыхательный центр и используются при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью (отравления угарным газом, наркотическими анальгетиками). Вещества, блокирующие периферические N-холинорецепторы относятся к синаптотропным средствам, способным обеспечить восстановление нарушенного равновесия функций при различной патологии. Препараты этой группы используются для купирования гипертензивных кризов, для управляемой гипотензии (ганглиоблокаторы), для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях (миорелаксанты).

N-холиномиметическим действием обладают агонисты нейрональных N_n-холинорецепторов (в вегететивных ганглиев, мозгового слоя надпочечников, каротидных клубочков). Препараты этой группы практически не влияют на N_m-холинорецепторы скелетных мышц. Терапевтическое значение имеет возбуждение N_n-холинорецепторов каротидных клубочков. К данной группе средств относятся: алкалоид листьев табака никотин (терапевтического значения не имеет), алкалоид Lobelia inflatа лобелин, алкалоид Cytisus laburnum и Thermopsis lanceolata цитизин.

Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные N_n-холинорецепторы, не влияя на N_m-холинорецепторы скелетной мускулатуры. При этом блокируются N_n-холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев и нарушается передача возбуждения с преганглионарных на постганглионарные нервные волокна.

! Фармакологические эффекты ганглиоблокаторов являются результатом блокады парасимпатических и симпатических ганглиев. Эффекты блокады парасимпатических ганглиев напоминают эффекты атропиноподобных средств, а блокада симпатических ганглиев проявляется расширением кровеносных сосудов и снижением АД.

Таблица 2−1. Классификация ганглиоблокаторов.

Таблица 2−2. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и эффекты ганглиоблокаторов.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

• 1. Купирование гипертонического криза (бензогексоний, пентамин).
• 2. Отек мозга (бензогексоний, пентамин).
• 3. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности (бензогексоний, пентамин).
• 4. Управляемая гипотензия в хирургии (гигроний, арфонад).
• 5. Аневризма аорты.

Миорелаксанты избирательно блокируют N_m-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы — антидеполяризующие и деполяризующие (табл. 2−3).

Таблица 2−3. Классификация и основные эффекты миорелаксантов.

Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов — конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Блокада N-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. Антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов: антихолинэстеразные средства обратимого действия — прозерин, галантамин. Деполяризующий миорелаксант дитилин, возбуждая N-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению скелетной мускулатуры. Ацетилхолин, выделяющийся в синаптическую щель, лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.

! Антихолинэстеразные средства не являются антагонистами дитилина Таблица 2−4. Отличия миорелаксантов разного типа действия.

Таблица 2−5. Симптомы передозировки и меры помощи при применении ганглиоблокаторов и миорелаксантов.

Задания для самоконтроля.

I. Выберите эффекты М-холиномиметиков:

1. Миоз и снижение внутриглазного давления. 2. Повышение тонуса ресничной мышцы (спазм аккомодации). 3. Тахикардия и повышение артериального давления. 4. Усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. 5. Снижение тонуса гладких мышц внутренних органов.

__________________.

II. Перечислите показания к применению М-холиномиметиков:

1. Глаукома. 2. Миастения. 3. Атония кишечника и мочевого пузыря. 4. Почечная колика. 5. Бронхиальная астма.

__________________.

III. Выберите эффекты, характерные для антихолинэстеразных средств:

• 1. Расширение зрачков и повышение внутриглазного давления. 2. Брадикардия и снижение артериального давления. 3. Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов. 4. Ослабление секреции бронхиальных и пищеварительных желез.
• 5. Облегчение нервно мышечной передачи.

__________________.

IV. Перечислите показания к применению антихолинэстеразных средств:

1. Миастения. 2. Остаточные явления после парезов и параличей. 3. Отравления мхолиномиметиками. 4. Глаукома. 5. Бронхиальная астма. 6. Атония кишечника и мочевого пузыря .

__________________.

V. Определите группу веществ.

Суживают зрачки, понижают внутриглазное давление, вызывают урежение сердечных сокращений, усиливают секрецию желез и перистальтику кишечника, облегчают нервно-мышечную передачу, Применяются при глаукоме, атонии кишечника и мочевого пузыря, остаточных явлениях после полиемиелита, миастении, в качестве антагонистов м-холиноблокаторов и антидеполяризующих курареподобных средств.

__________________.

VI. Определите препарат:

Расширяет зрачки, вызывает паралич аккомодации, понижает тонус гладких мышц внутренних органов, снижает секрецию желез. Оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Применяется в качестве средства премедикации перед наркозом, а также для профилактики морской и воздушной болезни.

__________________.

VII. Определите препарат:

Снижает секрецию желез желудка, мало влияет на секрецию слюнных желез, тонус гладких мышц внутренних органов, частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

__________________.

VIII. Какие из перечисленных ниже эффектов устраняются предварительным введением атропина:

1. Миоз, вызванный пилокарпином. 2. Брадикардия, вызванная ацетилхолином. 3. Повышение тонуса скелетной мускулатуры, вызванное неостигмином. 4. Гиперсаливация, вызванная галантамином.

IХ. Укажите эффекты, обусловленные стимуляцией N-холинорецепторов:

1. Расширение зрачка. 2. Понижение АД. 3. Усиление гликогенолиза. 4. Повышение тонуса скелетных мышц. 5. Повышение тонуса и моторики кишечника.

__________________.

Х. Укажите основные фармакологические эффекты ганглиоблокаторов:

1. Сужение зрачков. 2. Расширение зрачков. 3. спазм аккомодации. 4. Паралич аккомодации. 5. Усиление секреции пищеварительных желез. 6. Ослабление секреции пищеварительных желез. 7. Повышение АД. 8. Снижение АД. 9. Усиление моторики ЖКТ. 10. Ослабление моторики ЖКТ.

ХI. Укажите механизм действия тубокурарина.

1. Угнетение синтеза ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов. 2. Стимуляция N-холинорецепторов волокон скелетных мышц со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны. 3. Блокада N-холинорецепторов волокон скелетных мышц постсинаптической мембраны.

ХII. Укажите механизм действия дитилина.

1. Нарушение синтеза ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов. 2. Стойкая деполяризация постсинаптической мембраны. 3. Гиперполяризация постсинаптической мембраны.4. Стабилизация постсинаптической мембраны.5. Повышение скорости гидролиза ацетилхолина.

__________________.

XIII. Определите препарат или группу препаратов:

Снижают АД, устраняют спазм периферических сосудов, блокируют N-ХР. Применяются для снижения АД при гипертензивных кризах, спазмах периферических сосудов, отеке легких и мозга, для управляемой гипотензии. Побочные эффекты: паралич аккомодации, сухость во рту, угнетение моторики кишечника, снижение тонуса мочевого пузыря, ортостатическая гипотензия.

__________________.

XIV. Применяют для расслабления скелетных мышц во время хирургических операций. Угнетает нервно-мышечную передачу. Длительность действия 30−60 мин. Побочные эффекты: снижение АД, бронхоспазм. Антагонистами являются антихолинэстеразные средства.

__________________.

XV. Применяют для расслабления скелетных мышц во время хирургических операций. Угнетает нервно-мышечную передачу. Длительность действия 5−10 мин. Антихолинэстеразные средства усиливают его эффект. Побочные эффекты: повышение АД, мышечные боли в послеоперационном периоде, злокачественная гипертермия, повышение ВГД вследствии сдавления глазных яблок.

__________________.

XVI. Выберите правильный ответ Кратковременный эффект дитилина обусловлен:

а) гидролизом плазмой крови, б) инактивацией ферментами печени, в) активным связыванием с белками плазмы, г) гидролизом ацетилхолинэстеразой, д) быстрым захватом холинергическими нервными окончаниями.

Задания для самостоятельной работы Задание 1. Отметьте основные фармакологические эффекты М-холиномиметиков, aнтихолинэстеразных средств и М-холиноблокаторов.

Задание 2. Отметьте показания к применению.

Задание 3. Отметьте побочные эффекты М-холиномиметиков, антихолинэстеразных средств и М-холиноблокаторов.

Задание 4.

Объясните механизм снижения внутриглазного давления под действием М-холиномиметиков, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности.

• а) сужение зрачка
• б) открытие угла передней камеры глаза
• в) сокращение круговой мышцы радужной оболочки
• г) улучшение оттока внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал
• д) стимуляция М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки

_____________.

Задание 5.

Объясните механизм снижения секреции желез желудка под действием пирензепина, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности.

• а) уменьшение выделения энтерохромаффиноподобными клетками желудка гистамина
• б) снижение секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками
• в) уменьшение стимулирующего влияния гистамина наН?-рецепторы париетальных клеток
• г) блокада М-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка

_____________.

Задание 6.

Объясните механизм миорелаксирующего действия тубокурарина, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности.

• 1. Стабилизация постсинаптической мембраны (невозможность ее деполяризации)
• 2. Невозможность стимуляции Nmхолинорецепторов ацетилхолином
• 3. Блокада Nm-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов
• 4. Угнетение нервно-мышечной передачи
• 5. Миорелаксирующее действие без предшествующих фасцикуляций

Задание 7. Отметить основные фармакологические эффекты N-холиномиметиков, ганглиоблокаторов и миорелаксантов.

Задание 8. Отметить основные побочные эффекты ганглиоблокаторов и миорелаксантов.

Задание 9. Отметить основные показания к применению N-холиномиметиков, ганглиоблокаторов и миорелаксантов .

Задание 10. Объясните механизм миорелаксирующего действия дитилина, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности.

• 1. Миорелаксирующее действие с предшествующими фасцикуляциями
• 2. Стойкая деполяризация постсинаптической мембраны
• 3. Стимуляция Nm-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов
• 4. Угнетение нервно-мышечной передачи

__________.

Ситуационные задачи.

1. С целью исследования глазного дна пациенту в конъюнктивальный мешок введен препарат из группы М-холиноблокаторов. Врач предупредил пациента, что он в течение недели не сможет читать и писать. Какой препарат был введен больному? Объясните механизм его действия на глаз. Какие М-холиноблокаторы обладают менее продолжительным влиянием на глаз?

____________.

2. Больному с приступом почечной колики был введен препарат. Так как болевой синдром не прекратился, препарат был введен повторно. Через некоторое время боли уменьшились, но появились головная боль, головокружение, осиплость голоса, затрудненность глотания, лицо покраснело, пульс участился. Какой препарат был введен больному? Какие другие препараты из этой группы можно назначить?

____________.

3. Больному с атонией мочевого пузыря врачом было назначен лекарственное средство, дозу которого пациент самостоятельно превысил. Мочеотделение нормализовалось, но появились повышенная потливость, обильное слюнотечение, частый стул, мышечные спазмы. Препарат какой группы был назначен больному? Какова причина и механизм возникших осложнений?

__________.

• 4. Пациенту с миастенией был назначен препарат. В ходе лечения возникли миоз, частый стул, выраженное слюнотечение, потливость, нарастающая брадикардия, мышечные подергивания. Какой препарат был применен? Объясните причину возникших осложнений. _____________
• 5. При обработке садового участка инсектицидом садовник почувствовал некоторое недомогание в виде головокружения, спутанности сознания, затруднения дыхания, одышки. Пациент был доставлен в больницу с рвотой и приступообразными болями в животе. При обследовании выявлено: миоз, брадикардия, понижение АД, затрудненное дыхание, мышечные подергивания, сопровождающиеся выраженной слабостью. Причина отравления и меры помощи при нем.

_______________.

• 6. Больному с гипертоническим кризом введен гипотензивный препарат. АД снизилось. Больной встал с постели, но сразу побледнел, почувствовал головокружение и потерял сознание. Больного уложили в постель и через 2 часа неблагоприятные симптомы исчезли. Какой препарат мог вызвать подобное побочное действие? Объясните причину возникшего осложнения. _____________
• 7. Во время тренировки спортсмен вывихнул плечевой сустав. Командный врач не смог вправить вывих ввиду сильно развитой мускулатуры пострадавшего. Каким миорелаксантом следует воспользоваться врачу для облегчения вправления вывиха и почему? ______________
• 8. Перед длительной полостной операцией анестезиолог отказался от использования миорелаксанта длительного действия пипекурония в связи тем, что в анамнезе больного имелось свидетельство о наличии в анамнезе заболевания почек. Какой миорелаксант более безопасен в данном случае? Обоснуйте свое заключение. ____________