Результаты. 
Сравнение результатов действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина при вызванной гистамином кожной реакции в виде аллергической папулы и гиперемии в условиях in vivo

Результаты оценки кожной реакции в виде папулы и гиперемии. Гистамин вызвал кожную реакцию в виде папулы и гиперемии у всех участников исследования.

После приема левоцетиризина во всех дозах среднее значение диаметра папулы значимо (P < 0,001) уменьшалось по сравнению с соответствующим значением после приема плацебо, подавление реакции составляло 31,6, 45,1 и 56,1% для доз 1,25, 2,5 и 5 мг препарата соответственно (табл.1а). Эффект характеризовался линейной зависимостью от дозы (ANOVA P< 0,0001), при этом 50%-ная эффективная доза ED₅₀ составляла 3,2 мг. Напротив, дезлоратадин в дозах 2,5, 5 и 10 мг уменьшал среднее значение диаметра папулы лишь на 9,7, 10,1 и 18,4%, и статистически значимое (P < 0,001) отличие от плацебо отмечалось только при высшей дозе. Дозозависимой активности выявлено не было (ANOVA P= 0.085). Примечательно, что левоцетиризин в дозе 1,25 мг был значимо (P = 0,006) более эффективен в отношении уменьшения папулы, чем дезлоратадин в дозе 10 мг.

Характер подавления реакции в виде гиперемии был сходным (рис. 1б), левоцетиризин во всех дозах значимо (P < 0,001) уменьшал средний диаметр зоны гиперемии по сравнению с соответствующими показателями после приема плацебо, степень подавления составляла 56,9, 61,7 и 73,9% для доз 1,25, 2,5 и 5 мг соответственно. И вновь, эффект характеризовался линейной зависимостью от дозы (ANOVA P< 0,0001). Дезлоратадин в дозах 2,5, 5 и 10 мг уменьшал среднее значение диаметра папулы на 19,7, 13,2 и 31,1%, ни один из этих показателей не отличался значимо от таковых для плацебо. И вновь, при приеме дезлоратадина дозозависимой активности выявлено не было (ANOVA P = 0,261). Как и в случае с папулой, левоцетиризин в дозе 1,25 мг был значимо (P < 0,001) более эффективен в отношении уменьшения гиперемии, чем дезлоратадин в дозе 10 мг.

Степень cедации и тест на моторику. Значимых статистических различий по степени седации и результатам теста на моторику между плацебо и двумя препаратами не было выявлено ни для одного препарата (табл.1). Кроме того, ни для одного препарата, ни в одном тесте, не была выявлена зависимость эффекта от дозы.

Обсуждение. В руководствах Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии/" Аллергический ринит и его влияние на астму" (EAACI/ARIA) отмечено, что исследования вызванной гистамином кожной реакции в виде папулы и гиперемии не прогнозируют клиническую эффективность различных антигистаминных препаратов при аллергическом рините [9], однако степень блокирования H₁-рецепторовгистаминав коже близко отражает эффективность их воздействия при крапивнице и отеке Квинке, где гистамин играет ведущую роль [10]. Клиническое течение хронической крапивницы из-за значительных спонтанных колебаний весьма непредсказуемо, что ведет к ненадежности использования классических клинических моделей. Таким образом, вызываемые введением гистамина кожные реакции в виде папулы и гиперемии у добровольцев расценивают, как модель крапивницы, и их можно использовать в двойных слепых, плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях для объективного сравнения препаратов, применяемых для лечения данных заболеваний. Такой подход тем более важен, принимая во внимание, что во многих с трудом поддающихся лечению случаях крапивницы придется увеличивать дозы антигистаминных препаратов до значительно превышающих установленные. Очевидно, что применение самых сильнодействующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, установленных в подобных исследованиях, обеспечит наибольшую вероятность лечения с использованием оптимальных эффективных доз.

Реакцию индуцировали введением под кожу гистамина (100 мг/мл) спустя 4 часа после приема препарата либо плацебо. Затем через 10 минут измеряли диаметры папулы и зоны гиперемии. Каждый результат выражен в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего результата для 24 добровольцев. Значимость отличий от плацебо вычислена с помощью t — теста Стьюдента для парных данных. Так как было проведено множественное сравнение с единственным показателем для плацебо, коррекция по Бонферрони показала, что P = 0,01 является минимальным уровнем статистической значимости. Черные столбцы обозначают действие плацебо, серые столбцы — левоцетиризина и заштрихованные столбцы — дезлоратадина. левоцетиризин дезлоратадин гистамин крапивница Наши данные подтверждают предыдущие сообщения о том, что при использовании однократных доз каждого препарата в 5 мг [6−8] левоцетиризин имеет неоспоримое преимущество перед дезлоратадином в подавлении кожной реакции на гистамин в виде папулы и гиперемии. Статистически значимое подавление реакции в виде папулы в сравнении плацебо было обнаружено после приема всех трех доз левоцетиризина и только наибольшей дозы (10 мг) дезлоратадина.

Рисунок 1. Влияние левоцетиризина и дезлоратадина на вызванную гистамином кожную реакцию в виде папулы и гиперемии.

Даже при приеме 10 мг дезлоратадина уровень снижения реакции был меньше, чем при приеме наименьшей дозы левоцетиризина. Эти результаты были сходными с таковыми для гиперемической реакции, при которой все дозы левоцетиризина обеспечивали более чем 50%-ное подавление реакции, в то время как ни одна из доз дезлоратадина не уменьшала значимо гиперемию. Данные о том, что гиперемическая реакция более чувствительна к подавлению под действием антигистаминных препаратов, согласуются с данными отчета, в котором сообщалось, что в развитие реакции в виде папулы вовлечены и H₁, и H₂ -рецепторы, в то время как H₁ — рецепторы отвечают, прежде всего, за гиперемию и зуд [11].

Причина различий в действии двух препаратов может быть обусловлена их различными фармакологическими профилями. И хотя дезлоратадин обладает в 10 раз большим сродством к связыванию по сравнению с левоцетиризином (0,4 нМ против 3 нМ), левоцетиризин характеризуется значительно большим объемом распределения и, следовательно, более низкой внеклеточной концентрацией. Это было подтверждено сообщениями о том, что концентрация свободного дезлоратадина в плазме спустя 4 часа после приема была почти в 30 раз ниже, чем концентрация левоцетиризина (1 нМ против 28 нМ) [15, 16]. С помощью этих данных Gillard с коллегами рассчитал теоретический процентный показатель связывания H₁-рецепторов гистамина через 4 часа, составляющий 90% для левоцетиризина и 71% для дезлоратадина, таким образом, можно предположить, что левоцетиризин более эффективен в условиях in vitro [16].

Таблица 1. Степень седации и отклонения от прямой линии (ОПЛ).

Степень седации оценивали спустя четыре часа после приема препарата при помощи 100 мм визуальных аналоговых шкал (ВАШ) с диапазоном от «нет седации» до «значительная седация». При проведении теста на моторику (отклонение от прямой линии) добровольцев просили провести прямую линию между точками, расположенными на расстоянии 10 см друг от друга. Наибольшие отклонения от прямой линии, отмеченные с помощью линейки для каждой исследуемой дозы, затем измеряли и сравнивали с таковыми для плацебо. Каждый результат выражали в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего результата для 24 добровольцев. П = плацебо; Л = левоцетиризин; Д = дезлоратадин.

Побочные эффекты могли стать главной трудностью, если бы потребовалось использование более высоких доз препарата при крапивнице. Что касается седации и нарушения работоспособности, мы не обнаружили статистически значимых эффектов обоих препаратов, что подтверждает данные предыдущих исследований, изучавших вышеуказанные эффекты. Оба исследования показали, что дезлоратадин и левоцетиризин не влияли на способность управления транспортными средствами, в отличие от дифенгидрамина (антигистаминный препарат первого поколения) [17, 18]. Также левоцетиризин не ухудшал память и внимательность после кратковременного и продолжительного приема [19].

В заключение, при приеме обоих препаратов в дозах, не сопровождающихся седативным эффектом, левоцетиризин, по сравнению с дезлоратадином, действовал намного эффективнее в подавлении вызванной гистамином кожной реакции в виде папулы и гиперемии у здоровых мужчин-добровольцев. Клиническая значимость этих данных особо актуальна при разработке новых схем лечения крапивницы.

Благодарности: исследование проводилось при поддержке компании «ЮСБ Фарма», предоставившей неограниченный грант.