Патогенез. 
Механизмы генетической предрасположенности

На сегодняшний день удалось установить, что БА вызывается мутациями в 4-х генах, расположенных в хромосомах 1, 14,19 и 21 (табл.1) [1]. Идентифицированы 3 гена, мутации, которых приводят к развитию наследственных (аутосомно-доминантых) форм БА с ранним началом симптомов. Один из них — ген белка-предшественника в-амилоида, локализованный на хромосоме 21q 21 и обозначаемый аббревиатурой АРР (от англ. Amyloid Precursor Protein). Ген состоит из 19 экзонов, причем аминокислотная последовательность в-амилоида кодируется частью экзонов 16 и 17; данная аминокислотная последовательность расположена в карбоксильной части белка АРР. В норме белок АРР подвергается протеолизу под воздействием б-, в — и г-секретаз; два последних протеолитических пути приводят к высвобождению интактных молекул в-амилоида, что само по себе не сопровождается развитием болезни.

Все восемь известных патогенных точковых мутаций АРР расположены в 16 и 17 экзонах гена и ведут к нарушению в — и г-секретазного процессинга белкового продукта АРР, результатом чего является гиперсекреция пептида в-амилоида или преимущественная секреция более длинных, склонных к быстрой фибриллярной агрегации форм в-амилоида. В обоих случаях высвобождаемый пептид приобретает амилоидогенные свойства — процесс, лежащий в основе формирования сенильных бляшек в паренхиме мозга. В целом, мутации в гене АРР представляют большую редкость: во всем мире они выявлены лишь в 20 семьях и, по приблизительным оценкам, обусловливают не более 5% всех случаев семейной БА с ранним началом симптомов.

Два других гена, обусловливающих основную часть случаев ранне-семейной БА и расположенные на хромосомах 14q24.3 и 1q31−42, были клонированы в 1995 году. Эти гены являются высокогомологичными и кодируют родственные мембранные белки — пресенилины (соответственно, пресенилин-1 (РS1) и пресенилин-2 (PS2)). В мозге пресенилины экспрессируются преимущественно в нейронах и локализованы в ЭПР тел нейронов и их дендритов. Предполагается, что одна из функций пресенилинов может быть связана с регуляцией внутриклеточного транспорта мембранных белков, в т. ч. белка-предшественника в-амилоида. Мутации в генах пресенилинов сопровождаются гиперпродукцией амилоидогенных форм пептида в-амилоида, формирующих сенильные бляшки. Этот феномен обусловлен, наиболее вероятно, активизацией г-секретазного протеолиза АРР в условиях «задержки» данного белка в ЭПР.

Другой возможный механизм патогенного эффекта мутантных пресенилинов может заключаться в индуцировании апоптоза вследствие нарушенной регуляции кальциевого гомеостаза в ЭПР и активации свободнорадикальных реакций. В этом случае выявляемое нарушение процессинга АРР в клетках, экспрессирующих мутантные пресенилины, носит вторичный характер по отношению к реализуемому «апоптическому каскаду». В целом, чуть более половины всех семейных случаев БА с ранним началом обусловлены мутациями в генах пресенилинов; при этом основная часть случаев связана с пресенилином-1, тогда как повреждения гена пресенилина-2 встречаются весьма редко (лишь 3 описанных мутации). Следует подчеркнуть, что 70% всех известных мутаций в генах пресенилинов являются уникальными (т.е. каждая из них была выявлена лишь в какой-то одной семье).

Большинство мутаций в генах АРР и пресенилинов характеризуются полной пенетрантностью к концу 6-го десятилетия жизни и неизбежно приводят к манифестации болезни при условии достижения носителем мутации соответствующего возраста. Анализ клинико-генетических корреляций показал отсутствие каких-либо существенных различий между фенотипами отдельных молекулярных форм БА, за исключением возрастных рамок появления первых симптомов болезни. При повреждении гена АРР заболевание манифестирует в возрасте 39−67 лет, несколько более позднее начало болезни наблюдается у больных с мутациями в гене пресенилина-2 (50−65 лет), тогда как в случае мутаций в гене пресенилина-1 носит наиболее агрессивный и ранний характер (начало болезни от 24 до 56 лет). Некоторые мутации в гене пресенилина-1 могут в единичных случаях вызывать развитие атипичного фенотипа БА, характеризующегося сочетанием ранней деменцией с нижним спастическим парапарезом.

В значительном числе семей с ранней БА мутации в генах АРР и пресенилинов были исключены, что свидетельствует о дальнейшей генетической гетерогенности ранней формы заболевания.

Классическим примером выраженной генетической ассоциации является значение аполипопротеина Е как важнейшего эндогенного фактора риска в развитии поздней формы БА. Аполипопротеин Е (апоЕ) представляет собой белок с молекулярной массой 34 кДа, кодируемый геном на хромосоме 19q13.2 АпоЕ играет ключевую роль в метаболизме липидов (особенно холестерина), способствуя их перераспределению между клетками различных органов. В 1993 году установлено, что апоЕ является одним из протеинов, специфически связывающихся с в-амилоидом.

Ген апоЕ имеет 3 основных аллеля (е2, е3 и е4), отличающихся единичными нуклеотидными заменами и определяющих существование 3 изоформ белка апоЕ, причем в общей популяции аллель е3 наиболее распространен. В серии исследований, проведенных в 1993;1996 гг., было установлено, что аллель е4 гена апоЕ встречается достоверно чаще у больных с поздней формой БА — как семейной (50%), так и спорадической (40%). Более того, риск развития на протяжении жизни БА в зависимости от генотипа апоЕ является доза-зависимым: у гомозиготных носителей аллеля е4 он является наивысшим и составляет около 90%, у гетерозиготных носителей е4 он равен 47%, тогда как лишь 20% лиц, не имеющих аллеля е4, заболевают БА в пожилом возрасте. Доза «неблагоприятного» аллеля е4 напрямую коррелирует также с интенсивностью формирования амилоидных бляшек в мозге больных с БА [2].

Таблица 1. Гены, связанные с болезнью Альцгеймера [1].

*Раннее проявление болезни — до 65, позднее — после 65 лет.