Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина

Дана оценка эффективности терапии фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина под контролем их уровня в крови. Под наблюдением длительностью от полугода до 7 лет находились 16 человек с преимущественно парциальной эпилепсией (9 чел.), у 4 на ЭЭГ регистрировалась генерализованная эпиактивность и у 3 — общемозговые изменения без специфических эпилептических разрядов. После детального обследования пациентов переводили на монотерапию дифенином под контролем его уровня в крови и через определенное время, удостоверившись в недостаточном клиническом эффекте, в схему лечения вводили фенобарбитал. Установлена высокая эффективность комбинации фенобарбитала и дифенина при фармакорезистентной эпилепсии, но применять ее следует только в случаях подтвержденной фармакорезистентности и обязательно под контролем уровня препаратов в крови.

Несмотря на появление новых препаратов типа ламотриджина, вигабатрина, габапентина и других противоэпилептических средств, число случаев фармакорезистентных эпилепсии за последнее десятилетие по-прежнему составляет 10−30% [3, 5, 12, 13]. В одном из последних исследований эффективность долгосрочного лечения габапентином, ламотриджином или вигабатрином в качестве дополнительных препаратов была оценена весьма скромной: только 4% пациентов излечились от припадков [12]. К тому же эти препараты дорогостоящие и большинству пациентов недоступны. Широко применяемый вальпроат малоэффективен при парциальной эпилепсии [5, 6], которая составляет до ¾ всех форм заболевания.

Оставаясь последовательными сторонниками монотерапии, мы не отрицаем и разумной битерапии в случаях фармакорезистентных судорог. Речь идет о комбинации дифенина и фенобарбитала. Впервые она была предложена в составе фиксированной смеси Воробьева [1]. Как и всем фиксированным смесям лекарственных препаратов, ей свойственен один недостаток — не учитываются индивидуальные особенности фармакокинетики компонентов. Поэтому мы попытались оценить эффективность сочетанного применения фенобарбитала и дифенина при фармакорезистентной эпилепсии, корректируя дозы путем мониторинга уровня препаратов в крови.

Под наблюдением длительностью от полугода до 7 лет находились 16 пациентов. Все они проходили стандартное обследование — ЭЭГ, ЭхоЭГ и КТ мозга. Средний их возраст составлял 18,2 года (от 7 до 37 лет), средняя продолжительность заболевания — 6,3 года (от полугода до 25 лет). Вероятные этиологические факторы: гипоксия-ишемия (5), нейротравма (2), наследственность (2), опухоль (1), киста прозрачной перегородки (1), цистернальная киста (1) и неустановленная этиология (4). Типы припадков: генерализованные и парциальные grand mal (10), grand mal + неидентифицированные пароксизмы (2), grand mal + миоклонические (2), grand mal + petit mal (1) и grand mal + парциальные психосенсорные (1). Частота припадков на фоне проводимой терапии составляла у большинства (10 чел.) 1−3 в месяц. У оставшихся 6 пациентов частота приступов колебалась от нескольких до десятков в день (серийные припадки и эпилептический статус). На ЭЭГ у 4 пациентов регистрировалась генерализованная эпиактивность (1 — гипсаритмия, 3 — комплексы пик-волна 3/с), у 9 — очаговая или парциальная с преимущественной локализацией в височной области (5 — слева, 4 — справа), и у оставшихся 3 человек на ЭЭГ наблюдались общемозговые изменения различной выраженности.

Предшествующее лечение назначалось практикующими неврологами, при этом монотерапия (обычно барбитураты) — 6 больным, битерапия (обычно фенобарбитал + карбамазепин) — 4, одновременно 3 препарата и более — 6. На монотерапии вальпроатом (900−1800 мг/сут) находились 4 человека, двое получали вальпроат (600 мг/сут) в составе комбинированной терапии. На первом этапе, не меняя назначенной схемы лечения, измеряли уровень противоэпилептических препаратов в крови методом ВЭЖХ [7]. При этом терапевтическая концентрация препаратов выявлена у 13 из 16 человек, причем она касалась исключительно барбитуратов. Карбамазепин и дифенин обнаруживались, как правило, в субтерапевтических концентрациях, а уровень клоназепама был завышен. На втором этапе всех пациентов постепенно, в течение нескольких недель, переводили на монотерапию дифенином (4−6 мг/кг массы тела в сутки). На третьем этапе по достижении концентрации дифенина в крови не менее 15−20 мкг/мл и стабилизации уровня оценивали его индивидуальную переносимость и клинический эффект. При недостаточном эффекте или его отсутствии в схему терапии вводили фенобарбитал (2−2,5 мг/кг массы тела в сутки) с мониторингом уровня обоих препаратов в крови каждые 2−3 недели (см. табл.). В условиях битерапии проведено 74 мониторинга уровней дифенина и фенобарбитала (в среднем 4,6 каждому пациенту). Данные обрабатывали с использованием непараметрических методов (критерий ч2) и пакета программ STATISTICA (версия 6.0).

Комбинированная терапия фенобарбиталом и дифенином свидетельствует о возможности наступления стойких ремиссий даже при фармакорезистентной эпилепсии с органическим повреждением мозга (последствия нейротравм, кисты, опухоль). В одном случае наблюдали отличный клинический эффект при субтерапевтических концентрациях обоих препаратов. В группах с хорошим и удовлетворительным эффектом оптимизация терапии не была завершена у 2 пациентов по причинам, от нас не зависевшим. Аналогичная ситуация была и в группе с отсутствием клинического эффекта: у 2 пациентов оптимизация лечения также осталась незавершенной.

С позиций фармакодинамики, фенобарбитал и дифенин обладают разным механизмом действия: барбитураты реализуют свое действие через ГАМКергические системы путем активации хлорных каналов, дифенин инактивирует натриевые каналы [7,9]. Фенобарбитал и дифенин потенцируют противосудорожное действие друг друга в экспериментальных [11] и клинических наблюдениях [10].

С позиций фармакокинетики, оба препарата являются индукторами печеночных микросомальных ферментов и тем самым способствуют взаимной инактивации друг друга [4, 8]. К тому же фенобарбиталу свойственна линейная, а дифенину — нелинейная фармакокинетика [4]. В силу этого конечный результат фармакокинетического взаимодействия трудно предсказать, и добиться эффекта можно только путем многократного мониторинга их уровня в крови с параллельной коррекцией дозы не более чем на 25%. Особые трудности возникают с подбором дозы дифенина у детей, которым требуются большие дозы на кг массы тела, чем взрослым [14]. Мы наблюдали 7-летнюю девочку, получавшую фенобарбитал и дифенин. Концентрация фенобарбитала (суточная доза — 75 мг, однократно на ночь) находилась на достаточно стабильном уровне (10−12 мкг/мл), содержание же дифенина (суточная доза — 300 мг, однократно на ночь) колебалось от 7 до 14 мкг/мл непредсказуемым образом. Попытка увеличения дозы до 350 мг приводила к резкому скачку уровня дифенина в крови до 51 мкг/мл. Только после многомесячных усилий и 16 мониторингов уровня препаратов в крови удалось выработать специальную схему и стабилизировать уровень дифенина в крови.

С позиций фармакоэкономики, комбинация фенобарбитала и дифенина предпочтительнее, чем монотерапия вальпроатом или карбамазепином, тем более противоэпилептическими препаратами последнего поколения. Несмотря на достаточно высокую эффективность предлагаемой комбинации, мы хотим предостеречь от чрезмерного увлечения ею по следующим соображениям.

• 1. Прежде чем назначать ее, желательно убедиться в относительной фармакорезистентности заболевания, для этого необходимо испытать разные варианты монотерапии дифенином, карбамазепином или вальпроатом в максимальных дозах и под контролем их уровня в крови. Желательно, чтобы концентрация препарата соответствовала верхней границе терапевтического «окна» или немного превышала ее: верхняя граница терапевтического «окна» для дифенина составляет 20 мкг/мл, для карбамазепина — 12 мкг/мл и для вальпроата — 100 мкг/мл.
• 2. Комбинация фенобарбитала и дифенина является своеобразной «терапией отчаяния», назначается, как правило, пожизненно и уже мало какие варианты фармакотерапии смогут помочь после отказа от нее.
• 3. Индивидуальный подбор доз препаратов должен осуществляться только путем мониторинга их уровня в крови, для этого нужен надежный и простой метод определения их в биологических жидкостях.

эпилепсия фенобарбитал дифенин фармакорезистентный.