Противоопухолевый иммунитет. 
Противоопухолевый иммунитет

противоопухолевый иммунитет опухолевый антиген Выдвинутая почти полвека назад вирусогенетическая теория онкогенеза Л. А. Зильбера (1955) получила экспериментальное подтверждение и признание во всем мире. Более того, выделена группа онковирусов. Показана существенная роль иммунной системы в противоопухолевой защите. Впервые предположение о наличии механизмов, ограничивающих рост недифференцированных клеток, высказал П. Эрлих, основываясь на положении, что мембраны злокачественных клеток должны быть изменены и представляться организму как чужеродные антигены. П. Эрлих пошел далее, указав, что в организме должна быть система, ограничивающая или предотвращающая пролиферацию опухолевых клеток. Это положение в последующем получило подтверждение благодаря исследованиям в области иммунологии и изучению роли иммунной системы в патогенезе заболевания.

Со времени открытия явления мутаций клеток было установлено, что одноклеточный организм в процессе своего размножения с определенной периодичностью дает мутантные клетки. Чем больше количество клеток, составляющих организм, тем выше частота мутаций. Как расплата за многоклеточность, в человеческом организме, состоящем из множества клеток, мутанты образуются каждое мгновение. Причем в основном мутантные клетки — это раковые клетки. Задолго до открытий, сформировавших современную иммунологию, было понятно, что в организме должна быть система, осуществляющая сохранение генетического гомеостаза. И в большей степени против постоянно образующихся мутантов, и в меньшей — против чужеродных антигенов, поступающих извне. Ф. Бернет (1964) отвел ведущую роль в этом иммунной системе.

Выдающееся заключение в последующем получило как экспериментальное, так и клиническое подтверждение. Так, у неонатально тимэктомированных мышей удается легко индуцировать опухолевый рост. У детей с врожденной гипо — или аплазией тимуса частота развития злокачественных новообразований во много раз превышает частоту опухолей у детей с нормальной функцией иммунной системы.

Анализ последствий успешной трансплантации почек показал, что применение иммунодепрессивной терапии в целях предотвращения отторжения сопровождается значительным ростом риска возникновения опухолей.

С определенным допущением опухолевую клетку по отношению к хозяину можно сравнить с паразитом, но имеющую ряд дополнительных защитных механизмов, к которым относятся слабая антигенность, множественные перекрестные реакции с антигенами хозяина, выделение растворимых антигенов, иммуносупрессия, образование иммунных комплексов и антигенная изменчивость. Спонтанные опухоли в отличие от паразитов индивидуальны и уникальны, опухоль лишена чувства самосохранения, заставляющего хорошо адаптировавшихся паразитов не подвергать опасности жизнь хозяина. Злокачественная опухоль чаще развивается в позднем возрасте, когда организм не в состоянии существенно повлиять на развитие иммунной защиты.

Взгляд на противоопухолевой иммунитет в последние годы меняется. Первоначально полагали, что Т-клеточный надзор отторгает опухоль по принципу отторжения трансплантата. Все больше приходит на смену этой теории взгляд, что естественный и адаптивный иммунитет защищают против опухолей, как это происходит, например, при внедрении болезнетворных микроорганизмов. В этих случаях иммунная система на опухолевые антигены образует специфические гуморальные и клеточные факторы. Но в связи с существенными особенностями опухолевых антигенов реакция иммунной системы в некоторых случаях может оказаться неэффективной.

Для опухолей характерными особенностями антигенного состава являются антигенное упрощение и антигенное усложнение. Под первым понимают утрату некоторых антигенных свойств, характерных для дифференцированных клеток данного органа. Антигенное усложнение — это приобретение новых антигенных свойств. Опухолевые антигены относят к пяти основным группам: вирусиндуцированные, канцерогениндуцированные, раково-эмбриональные, опухолевоспецифические, трансплантационные и специфические опухолевые антигены. Установлено, что у мышей химические канцерогены (например, метилхолантрен, бензпирен и др.) вызывают развитие опухолей, каждая из которых имеет уникальные идиотипические антигены. В отличие от них опухоли, вызванные вирусами (например полиома), несут вирусные антигены — «опухолеассоциированные трансплантационные антигены». У человека лишь 3 ДНК-вируса тесно связаны с опухолями: вирус Эпштейна-Барр, вызывающий лимфому Беркитта, герпесвирус 8 типа, вызывающий саркому Капоши и вирус папилломы.

Вирусиндуцированные антигены представлены структурными компонентами вирусов, а также новыми антигенами, продуцируемыми самой клеткой вследствие изменения ее генома. Геном вируса, встраиваясь в геном клетки, индуцирует синтез белков и гликопротеидов, чужеродных для организма и воспринимающихся иммунной системой как антигены. Вирусиндуцированные антигены могут быть внутриклеточными и недоступными специфическим факторам иммунитета, могут входить в состав клеточных мембран или экскретироваться клеткой вместе с продуктами жизнедеятельности и попадать в кровяное русло и циркулировать в организме. Мембранным вирусиндуцированным антигенам принадлежит ведущая роль в формировании иммунного ответа, обусловливавшего уничтожение опухолевой клетки клеточными факторами иммунитета. Характерной особенностью антигенов, индуцированных вирусами, является их идентичность во всех опухолях, вызванных одним и тем же вирусом, независимо от гистогенеза органа или ткани, в которой возник опухолевый рост. Антигены опухолей, вызванные вирусами в форме провируса, обладают низкой антигенностью и в большинстве случаев индуцируют частичную или полную иммунологическую толерантность.

Канцерогениндуцированные антигены отличаются иммунологической специфичностью и характерны для каждого канцерогена. Индуцированные одним канцерогеном, они различны у разных индивидуумов, а у одного индивидуума различны в опухолях, отличающихся по гистогенезу. Поэтому каждая индуцируемая канцерогеном опухоль имеет характерные для нее антигены.

Третья группа антигенов опухолей — раково-эмбриональные антигены. Они присутствовали в нормальных тканях на эмбриональном и раннем постнатальном периоде. Дифференцировка клеток органов и тканей сопровождается утратой этих антигенов, так как клетки перестают их синтезировать. Однако в опухолях, для которых характерен низкий уровень дифференцировки, синтез эмбриональных антигенов возобновляется, в связи с чем они и получили название раково-эмбриональных. Для опухолей желудочно-кишечного тракта и органов, развивающихся из желудочно-кишечного тракта эмбриона, характерны раково-эмбриональный антиген а-фетопротеин, фетальный сульфогликопротеин. Так как синтез эмбриональных антигенов после рождения практически прекращается, толерантность к ним отсутствует и их появление на опухолевых клетках индуцирует иммунный ответ.

В некоторых случаях выделяют группу опухолево-специфических трансплантационных антигенов. Эти антигены играют роль в отторжении опухолей, то есть расположены поверхностно и индуцируют клеточный иммунный ответ. Опухолево-специфические трансплантационные антигены различны во всех опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, и идентичны в опухолях, индуцированных одним и тем же вирусом. Таким образом, разнообразные опухолево-специфические трансплантационные антигены, выявляемые в опухолях, можно отнести к вирус — и канцерогениндуцированным антигенам. Эти антигены определяют отличие одной опухоли от другой и могут относиться к специфическим опухолевым антигенам.

Кроме перечисленных антигенных особенностей, опухоли обладают и другими, специфичными для каждой, антигенными отличиями. Эти отличия объединяют в наиболее обширную группу — специфические опухолевые антигены. Они идентичны в опухолях определенного гистогенеза и обладают слабой иммуногенностью. В процессе опухолевого роста происходит своеобразная селекция опухолевых клеток, то есть отбор клеток, содержащих наименьшее количество специфических антигенов, а также с наименьшими антигенными свойствами. Такие опухолевые клетки наименее иммуногенны, а, следовательно, не элиминируются иммунной системой и дают опухолевый рост.

В некоторых случаях к опухолевым антигенам формируется иммунологическая толерантность. Во-первых, это относится к опухолям, вызванным провирусами, попавшими в организм с половыми клетками, а во-вторых, шикая иммуногенность опухолевых антигенов и малое их количество на начальных этапах развития могут сопровождаться индуцированием супрессорной иммунологической толерантности. Когда опухоль достигает достаточно больших размеров, к супрессорной толерантности присоединяется и индукция клонально-дефицитной иммунологической толерантности. Кроме того, сами онковирусы и канцерогены являются иммунодепрессантами, ослабляя функционирование иммунокомпетентных клеток против опухолей.

Способствует росту опухоли антигенная модуляция, или исчезновение опухолевых антигенов с клеточной мембраны после их взаимодействия с антителами. Взаимодействие опухолевых антигенов со специфическими антигенами сопровождается их слущиванием с клеточной мембраны — эндоцитозом. В присутствии антител эти антигены не экспрессируются на опухолевой клетке, однако способность их к синтезу сохраняется. При этом появляются новые, ранее не существовавшие антигены.

Впервые антигенная модуляция была обнаружена у инфузорий. Их обработка антителами против антигенов-жгутиков сопровождалась утратой жгутиков. В дальнейшем появлялись жгутики, но с уже новыми антигенными свойствами. Антигенная модуляция удается в эксперименте, но не по отношению ко всем опухолевым антигенам. Однако такое явление может играть весьма существенную роль в неэффективности нормально функционирующей иммунной системы.

Опухолевые антигены могут индуцировать иммунный ответ и способствовать уничтожению опухолевых клеток гуморальными и клеточными факторами иммунитета, если они расположены поверхностно в мембране опухолевой клетки. Лишь в этом случае иммунологические факторы способны их распознать.

В некоторых случаях опухолевые антигены образуют комплекс со структурными компонентами клеточной мембраны так, что их антигенные детерминанты закрыты клеточными компонентами. В результате не происходит распознавания чужеродных антигенов и не индуцируется иммунный ответ. Если же такие комплексные антигены образуются в процессе развивающейся опухоли, то это приведет к селекции опухолевых клеток, способных к неопластическому процессу, поскольку образовавшиеся иммунологические факторы не способны обнаружить антигенные детерминанты и оказать эффективное действие.

Элиминацию опухолевых антигенов осуществляют и клеточные, и гуморальные факторы иммунной системы. Однако их роль в этом неоднозначна. Ведущее значение отводится системе клеточного иммунитета, в то время как специфические гуморальные факторы при определенных условиях оказывают протективный эффект по отношению опухолей, способствуя их росту. Такое явление носит название иммунологического усиления.

Изучение системы клеточного иммунитета и ее роли в патогенезе заболеваний позволило отвести одно из ведущих мест в противоопухолевом иммунитете натуральным киллерам. Эти иммунокомпетентные клетки не обладают специфичностью и не требуют антигензависимой дифференцировки для осуществления цитотоксической функции. То есть натуральные киллеры, обнаружив злокачественную клетку, способны сразу оказать цитотоксическое действие. Причем один натуральный киллер может лизировать несколько опухолевых клеток.

Активированные макрофаги и NK-клетки могут сдерживать рост опухоли in vitro (цитостаз) или разрушать ее клетки (цитолиз). Поскольку не доказано, что макрофаги и NK-клетки способны распознавать опухоли per se, остается предположить, что эта активность является общей ростконтролирующей функцией. Как показали опыты на животных, при интенсивной стимуляции макрофаги выделяют фактор некроза опухоли, который разрушает некоторые опухоли in vivo, но вызывает побочные эффекты — потерю массы тела и др. ФНО действует в синергизме с интерфероном. ИФ-у необходим для активации макрофагов и NK-клеток. Активность NK-клеток значительно возрастает под влиянием интерферона, А и Р, а также интерлейкина-2.

Ряд опухолевых клеток имеют способность активировать комплемент по альтернативному пути. Эти механизмы играют роль в устойчивости бестимусных мышей к спонтанному образованию опухолей.

Опухолевые клетки, несущие мембранные опухолевые антигены, индуцируют и образование иммунных Т-киллеров, которые после антигензависимой дифференцировки приобретают способность к специфической цитотоксичности, рестриктированной по HLA-антигенам I класса. Причем в антигензависимой дифференцировке Т-киллеров эффект усиления дают Т-лимфоциты-амплификаторы, распознающие антиген в комплексе с антигенами гистосовместимости II класса. Киллеры не только способны самостоятельно разрушать опухолевые клетки, взаимодействуя с мембранными опухолевыми антигенами, но и активируют макрофаги специфическим вооружающим или армирующим фактором.

Макрофаги способны повреждать клетки-мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета. Установлена неспецифическая и специфическая цитотоксичность макрофагов. Неспецифическая, или естественная цитотоксичность не связана со специфическим распознаванием антигена, она обусловлена рецепторами макрофагов к мембранным моно-, ди — и олигосахарам злокачественных клеток. Цитотоксический эффект проявляется по установлении тесного контакта макрофагов с клеткой-мишенью, что дополняет переплетение цитоплазматических отростков обеих клеток. Цитотоксичность реализуется посредством фактора фосфолипидной природы, который разрушает клеточную мембрану. Кроме того, реализация цитотоксического эффекта не исключает активации системы комплемента по альтернативному пути. Важная роль в механизме цитотоксичности принадлежит пероксидазам, супероксиду кислорода, лизоциму, протеазам и гидролазам.

Фактору некроза опухолей придается ведущая роль как в противоопухолевом иммунитете, так и в выполнении макрофагами важнейшей функции — иммунологическом надзоре за генетическим постоянством клеток организма. Наряду со специфическими факторами иммунитета макрофаги удаляют из организма поврежденные, состарившиеся клетки, а также мутированные, в том числе и злокачественные.

Под влиянием иммунных киллеров макрофаги приобретают специфическую цитотоксичность. Механизм этого явления состоит в том, что лимфокин Т-киллеров (армирующий фактор) придает макрофагам способность локально взаимодействовать с опухолевой клеткой и разрушать ее мембрану. По специфичности цитотоксичность таких макрофагов не уступает иммунным киллерам, но в отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофаги медленнее разрушают клеточную мембрану. Макрофаг при осуществлении специфической цитотоксичности может находиться в непосредственном контакте с клеткой-мишенью, а может быть и достаточно удаленным. В этом случае в сторону клетки-мишени формируется цитоплазматическое выпячивание (филоподия), которое локально фиксируется. При этом происходит разрушение опухолевой клетки. Помимо цитотоксических факторов, секретируемых макрофагами, предполагается, что под влиянием армирующего фактора макрофаги не только приобретают специфическую направленность, но и цитотоксический фактор лимфоцитарного происхождения, который и разрушает мембрану злокачественной клетки.

Гуморальные факторы иммунитета играют неравнозначную роль в противоопухолевом иммунитете. Во-первых, антитела могут вызвать антигенную модуляцию опухолей, то есть слущивание антигенов и их эндоцитоз и появление антигенов с новыми свойствами. Во-вторых, в силу особенностей опухолевых антигенов, а именно их низкой плотности на клеточной мембране, не все классы иммуноглобулинов играют роль как противоопухолевые факторы. Например, они могут способствовать росту опухоли, то есть оказывают эффект иммунологического усиления. Иммунологическое усиление, связанное с IgG, обусловлено тем, что связывание антигенных детерминант опухолевых антигенов не сопровождается активацией системы комплемента.

В силу низкой плотности антигенов клеточной мембраны опухолей между Fc-фрагментами иммуноглобулинов не достигается критического расстояния, что является необходимым условием для активации первого компонента системы комплемента. В результате опухолевая клетка остается жизнеспособной. Экранированные же антигенные детерминанты не распознаются иммунными киллерами и NK-клетками. Если же с опухолевыми антигенами, а именно с их антигенными детерминантами, взаимодействует IgM, то комплемент-зависимый цитолиз возникает. Это связано с тем, что для активации системы комплемента достаточно одной молекулы IgM. Специфическая структура IgM такова, что между Fc-фрагментами субъединиц существует расстояние, необходимое для связывания первого компонента системы комплемента при образовании иммунного комплекса. Для этого, однако, необходимо, чтобы как минимум 2 субъединицы IgM связались с антигенными детерминантами. Такм образом, IgM выполняет функцию, направленную против опухолей. Следует, однако, учитывать, что концентрация IgM значителнго ниже, чем IgG, кроме того, основное количество IgM находится только в крови, поскольку он не проникает через сосудистую стенку.

Несмотря на то, что в большинстве случаев IgG является протективным по отношению, к опухолям, существует механизм элиминации клеток, где IgG играют существенную роль. Этот механизм реализуется с помощью К-клеток (лимфоцитов и макрофагов), которые проявляют свою цитотоксичность против антигенов, покрытых IgG.

Иммунологическое усиление, сопровождающееся ростом опухоли, не исчерпывается только экранирующим эффектом IgG. Существуют и другие гуморальные факторы, также способствующие иммунологическому усилению. Эти факторы называются блокирующими факторами сыворотки. К ним относят циркулирующие опухолевые антигены и циркулирующие иммунные комплексы, в состав которых они входят как опухолевые антигены. Взаимодействие циркулирующих опухолевых антигенов и иммунных комплексов с антигенраспознающими рецепторами иммунных киллеров нейтрализует последних Они теряют способность обнаружить опухолевые клетки, а следовательно, и установить необходимый контакт для осуществления цитотоксической функции.

С другой стороны, циркулирующие иммунные комплексы (в их составе опухолевые антигены) способны, подобно IgG, экранировать мембранные опухолевые антигены.

Опухолевые клетки, экранированные IgG, недоступны для иммунных и натуральных киллеров, поскольку они не могут обнаружить чужеродные антигенные детерминанты. Однако в этом случае цитотоксический противоопухолевый иммунитет способны реализовать К-клетки. К ним относятся макрофаги и лимфоциты, не несущие маркеров, характерных для Т-и В-лимфоцитов, и способные к зависимой от антител цитотоксичности. Связываясь своими Fc-рецепторами с Fc-фрагмеитом иммуноглобулинов, покрывающих опухолевую) клетку, К-клетки осуществляют цитотоксическую функцию.

Антитела эффективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастазирующие опухоли), чем против солидных опухолей. Антитела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счет формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности.

Как показывают экспериментальные исследования, антительный ответ более эффективен, чем активированные макрофаги, для защиты от химических канцерогенов.