Хронический панкреатит. 
Основные этиологические формы панкреатитов

Количество синтезируемого ПИТ по отношению к трипсиногену составляет приблизительно 1:20. Когда уровень активности трипсина низкий, ПИТ, за счет ингибирования трипсина, предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проэнзимов, однако количество трипсиногена значительно больше, чем ПИТ. Поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль. В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада [207]. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возможным механизмом инактивации — ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (например, алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован. Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП [44]. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50% молекул трипсиногена и трипсина были устойчивы к гидролизу [147]. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с хроническим алкогольным панкреатитом не было выявлено ни одного случая наличия мутаций R122H (R117H) или N291 (N211) [465].

Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагается, что мутация N211 способствует аутоактивации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ [234], либо препятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина [143].

Высказывается предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не являются непосредственной причиной НП, а просто служат маркерами множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя авторами и признается тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трипсина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев [143]. В то же время при обследовании более чем 800 пациентов с ХП без семейного анамнеза было выявлено, что мутации N291 и R122H встречаются очень редко [290].

Начиная с открытия мутации гена катионического трипсиногена, была предложена новая номенклатурная система для человеческих мутаций генома. Согласно последней была произведена замена терминов вышеуказанных мутаций с R117H на R122H и с N211 на N291 [91].

В исследованиях S.Т. Amann и L.К. Gates (2001) изучались экспрессия и пенетрация гена НП у монозиготных близнецов. Полученные данные свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды вносят значимый вклад в степень пенетрации НП и, соответственно, в выраженность симптоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изучение механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипическое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью [87].

В Великобритании (Ньюкасл) наблюдаются пациенты, принадлежащие к 13 семействам с НП. Данные относительно 9 из этих семейств были ранее опубликованы [168]. R122H (R117H) мутация была идентифицирована в 3 семействах, а мутация N291 (N211) демонстрировалась в 5. В контрольной группе не выявлено ни одной из вышеуказанных мутаций в любом из пяти экзонов гена PRSS1. Авторами было произведено сравнение различных характеристик между группами с различными мутациями. Средний возраст манифестации НП был более высоким в R122H группе (8,4 против 6,5 года, р = 0,007), большее количество пациентов с R122H-MyTa4Heft характеризовалось развернутой клинической картиной к 20-летнему возрасту (89% против 64%). Большее количество пациентов с R122H мутацией требовало хирургического вмешательства (8 из 12 против 4 из 17, р = 0,029), причем оперативное пособие в этой группе было выполнено в более раннем возрасте. Отмечена также тенденция у большинства пациентов с мутацией R122H к развитию экзокринной недостаточности ПЖ, однако тяжесть диабета и возраст его манифестации в обеих группах достоверно не различались. В обеих группах алкоголь одинаково провоцировал обострение заболевания. Эти наблюдения были также отмечены при первоначальном описании мутации N211 в 1997 г. [234] и также были отмечены в European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC) [267]. Данные о том, что у пациентов с мутацией R122H заболевание манифестирует в более раннем возрасте и чаще возникает необходимость в хирургическом лечении, встречаются и в других источниках [436].

В то же время, по результатам исследований V. Keim и соавт., проводивших обследование членов 30 семей больных ХП неясной этиологии (всего 550 человек), получены несколько другие данные. Так, в 6 семьях (25 человек) были выявлены мутации N291, а в 21 семье (76 человек) — мутации R122H, при этом большинство обследованных больных имели бессимптомное, либо умеренно выраженное течение — 26 и 42% обследованных лиц соответственно. Тяжесть ХП и время манифестации клинической симптоматики заболевания не зависели от вида конкретной мутации [289]. P. Matew и соавт. показали, что в пределах семейства с НП болезнь развивается у лиц, имеющих более низкие уровни витамина Е и селена в сыворотке крови, и высокий уровень активности супероксидмутазы [337].

НП характеризуется ранним началом, часто поздним установлением диагноза, образованием кальцификатов, развитием экзокринной и эндокринной недостаточности, частым образованием псевдокист, развитием тромбозов воротной, селезеночной и нижней полой вен, геморрагии. Через 8— 10 лет у 20% больных присоединяется сахарный диабет, у 15—20% — выраженная стеаторея [329, 383]. Однако есть данные, опубликованные в 2003 г., показывающие, что темпы прогрессирования ХП, в том числе кальцификация, фиброз ПЖ и эндокринная недостаточность, быстрее и чаще развиваются у лиц с алкогольным ХП без наличия мутаций гена катионического трипсиногена, чем у больных НП [291] (рис. 2.5).

Выявленная зависимость может быть объяснена следующими положениями. Начальные признаки ХП более тщательно регистрируются у детей и подростков, страдающих НП, чем у больных алкогольным ХП, которые регулярно выпадают из поля зрения врачей, продолжая злоупотреблять алкоголем, и обращаются за медицинской помощью от случая к случаю только по поводу рецидивирующей абдоминальной боли. Зачастую впервые признаки алкогольного ХП регистрируются только при первичном обращении в стационар, что не всегда характеризует время начала болезни. Кроме того, прогрессирование заболевания с развитием эндокринной недостаточности может быть ускорено, поскольку более чем 50% пациентов с алкогольным ХП продолжают злоупотреблять алкоголем после установления диагноза. Известно, что главным образом эндокринная ткань ПЖ чувствительна к воздействию алкоголя и при длительном периоде воздержания от приема алкоголя происходит некоторое восстановление секреторной способности ПЖ в отношении инсулина [245, 309]. Наконец, большинство лиц, злоупотребляющих алкоголем, являются курильщиками, что, как нами было показано ранее, также оказывает негативное воздействие на ПЖ, потенцируя развитие и прогрессирование ХП [272, 321]. С учетом совокупности проанализированных данных становится понятно, почему авторами отмечена подобная зависимость, и алкогольный ХП, действительно, может протекать тяжелее, чем НП.

При гистологическом исследовании наблюдаются патологические изменения, типичные и для других этиологических форм ХП [286, 448]. Типичными являются расширение панкреатических протоков, на фоне невыраженного фиброза отмечается атрофия ацинарных клеток, на поздней стадии заболевания возможна потеря островков Лангерганса (рис. 2.6, 2.7), в подавляющем большинстве случаев выявляются панкреатолитиаз и кальцификация ПЖ [159, 505].

Заподозрить наследственную форму панкреатита позволяют отсутствие этиологических факторов и случаи панкреатита в семье у родственников больного. Действительно, у больных ХП без семейного анамнеза мутации N291 и R122H встречаются крайне редко [290]. Это является принципиальным для установления диагноза так называемого идиопатического ХП у пациентов без надежного семейного анамнеза [167], о чем будет сказано ниже.

Существует мнение, что в развитии НП имеют значения мутации, принципиально другие, нежели те, о которых мы говорили выше, в частности мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза и ПИТ [143], а также мутации, локализованные на 12-й и 14-й хромосомах [264]. Однако, несмотря на множество проведенных в этой области исследований, однозначно роль этих мутаций в развитии наследственных форм ХП не определена. С учетом того, что в одной из последних и наиболее авторитетных международных классификаций TI-GAR-0 [142, 202, 315, 386, 488] мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), ПИТ (SPINC1), недостаточность а,-антитрипсина, а также мутации PRSSl-гена, наследуемые по аутосомнорецессивному типу, внесены в структуру НП, мы их также рассмотрим в этой главе.

NB! С учетом международной номенклатуры, опираясь на проведенные за последние годы исследования, здесь и далее термином «наследственный панкреатит» мы будем называть НП с аутосомно-доминантным типом наследования без уточнения типа мутаций (R117H, или R122H, и N211, или N291), а для НП с аутосомно-рецессивным типом мы будем уточнять характер выявленных мутаций, что позволит читателям облегчить восприятие изложенного материала (примеч. авт.).

Наследственный панкреатит с аутосомно-рецессивным типом наследования В соответствии с вышеизложенным, преждевременная активация трипсиногена в пределах ПЖ ведет к развитию ХП. При активации трипсиногена возможна каскадная активация многих других панкреатических проферментов с развитием аутолиза ПЖ. Кроме того, трипсин активирует ацинарные клетки посредством стимуляции рецепторов к трипсину, которые, как стало недавно известно, являются одними из так называемых протеазактивированных рецепторов (тип 2). В результате такого механизма наблюдается избыточная экспрессия ацинарными и протоковыми клетками протеазактивированных рецепторов [264].

Активность трипсина в поджелудочной железе главным образом управляется ПИТ, который также известен как serine protease inhibitor Kazal тип 1 (SPINKJ). ПИТ синтезируется в ацинарных клетках ПЖ и действует как мощный естественный ингибитор трипсина, предотвращая аутолиз ПЖ и, следовательно, развитие ХП. ПИТ также блокирует дальнейшую активацию выделения ферментов панкреатическими клетками посредством ингибирования протеазактивированных рецепторов [264].

Впоследствии была предложена гипотеза, заключающаяся в том, что если генетическая мутация ПИТ нарушает его функцию, то трипсин может легко вызывать аутолиз ПЖ с развитием острого или хронического панкреатита. Было предположено, что мутация гена ПИТ может вызывать предрасположенность к развитию ХП, понижая функцию блокирования активации трипсина. Пять независимых групп на основании начатых одновременно исследований сообщили о наличии у пациентов с ХП мутаций гена ПИТ, расположенного на 5-й хромосоме [146, 282, 304, 375, 393, 509]. Проведенными в дальнейшем исследованиями действительно было доказано, что мутации в гене ПИТ связаны с развитием ХП [111, 145, 189, 372, 510]. Однако значение и особенности наследования мутаций гена ПИТ не одинаково интерпретируются различными группами исследователей.

Проведенные исследования идентифицировали варианты мутаций в гене ПИТ у больных ХП; с наибольшей частотой была обнаружена мутация N34S в 3-м экзоне гена ПИТ. Следует отметить, что мутация N34S была выделена совместно с двумя интронными мутациями: IVS1−37T>C и IVS3−69INSTTTT, причем аналогичный набор мутаций (N34S + IVS1−37T>C + IVS3−69insTTTT) наблюдался в различных странах мира [146, 189, 264, 393, 473, 509]. Мутация N34S была выявлена у 20—23% больных с НП [278], у больных идиопатическим ХП [393, 509], алкогольным ХП [111] и тропическим кальцифицирующим ХП, причем в последнем случае частота выявленных мутаций достигла 50% [141, 416].

Доказательством выдвинутой теории о значительной роли мутации N34S в развитии ХП может служить следующее [264]:

• а)данные, основанные на теоретическом многофакторном компьютер ном анализе, свидетельствующие, что мутация N34S может затрагивать строение близлежащего к активному центру участка и уменьшать биологическую функцию ПТИ;
• б)частота мутации N34S у больных ХП значительно выше, чем у лиц без признаков ХП;
• в)частота ассоциации ХП у гомозиготных близнецов с наличием мутации N34S достигает 98%, что предполагает наличие унаследованного рецессивного признака.

В последующем исследовании М. Hirota и соавт. (2003) в Японии было выявлено наличие еще двух мутаций в 4-м экзонегена ПИТ (табл. 2.2). Одна из выявленных новых мутаций — R67C — ранее не встречалась при проведении аналогичных исследований в других странах у больных ХП. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что мутация R67C может быть типична только для японцев [264]. Известно, что в норме ПИТ содержит три внутренних дисульфидных связи: 32С-61С, 39С-58С и 47С-79С. У больных ХП с выявленной мутацией R67C потенциально формируется дисульфидный мост между 67Cys и любым из других остатков цистеина. 67Cys может также формировать межмолекулярные дисульфидные связи типа гомодимера ПИТ или комплекса ПИТ с альбумином. Альтернативно, 67Cys может легко быть окислен, и изменение молекулярной формулы также может приводить к отсутствию ингибирования трипсина.

Вторая мутация, найденная М. Hirota и соавт., локализовалась в 3-й нерасшифрованной области 4-го экзона — 272ОТ. Однако эта мутация была выявлена с высокой частотой даже у здоровых добровольцев и очевидно указывала на нормальный полиморфизм [264].

По результатам одних из последних исследований [115], проведенных в Бразилии A.L.F. Bernardino и соавт. (2003), были найдены четыре варианта замены в SPINKl-гене: —253Т>С и —164ОС (в промотирующей зоне), —7T>G и с75С>Т (во 2-м экзоне). Три из этих замен с подобными частотами были найдены и среди пациентов контрольной группы (табл. 2.3), что, по всей видимости, также указывает на нормальный полиморфизм. Однако мутация —253Т>С достоверно чаще встречалась среди больных ХП, чем в контрольной группе (12,2% против 5,0%; р = 0,004).

хронический панкреатит идиопатический болезнь.

Интересен тот факт, что среди выявленных мутаций не было выявлено ни одного случая N34S-, либо 1167С-мутации, что трактовалось авторами как этническая особенность среди обследованных групп больных в Бразилии. На наш взгляд, полученные результаты исследований достаточно сложно интерпретировать в контексте НП, поскольку среди включенных в обследование больных было подавляющие большинство пациентов с алкогольным панкреатитом без наличия какого-либо отягощенного анамнеза заболевания и лишь 2 больных (2,4%) с наследственным анамнезом; кроме того, отмечались достоверные возрастные и половые различия в основной и контрольных группах.

В последнее время стало укрепляться мнение, что именно интронные мутации (IVS1−37T>C + IVS3−69insTTTT), ассоциированные с мутацией N34S, в большей степени, чем собственно мутация N34S, могут быть связаны с нарушением функции ПИТ [264].

В контексте вышесказанного, нельзя не сказать о результатах недавно проведенных экспериментальных исследований М. Ohmuraya и соавт. (2003) на мышах с мутацией гена ПИТ [376]. Авторы у гетерозиготных мышей с мутацией гена ПИТ не обнаружили никаких макрои микроскопических изменений ПЖ, не отмечено было и признаков ХП. В то же время у гомозиготных мышей с мутацией гена ПИТ ПЖ исчезла. Поскольку у этих мышей авторами были найдены остатки некротизированной ацинарной паренхимы, был сделан вывод о произошедшем аутолизе ПЖ, что также подтверждает значение мутации гена ПИТ.

По результатам исследований V. Keim и соавт. (2003), сравнивших клинические особенности в группах больных ХП с мутациями PRSS1 и SPINK1, частота диабета, дилатация ГПП и кальцификация была значительно выше в группе с наличием мутации N34S [291]. Это удивительно, поскольку N34S расценивался, по крайней мере некоторыми авторами, как слабый генетический фактор риска. Его причинная роль недавно была подвергнута сомнению, и было предположено, что мутация N34S может действовать только как модификатор болезни [393]. Кроме того, приблизительно 1% всей популяции являются гетерозиготными носителями N34S [111]. Эти результаты даже более озадачивающие, поскольку сравнение гетерои гомозиготных носителей N34S не выявило никакого фенотипического различия [291] (табл. 2.4). Результаты исследований V. Keim и соавт. (2003) показывают, что мутация N34S прогностически более неблагоприятна, чем мутации N291 или R122H. Этим данным соответствуют результаты исследований, в которых мутация N34S была найдена у 50% пациентов с тропическим кальцифицирующим ХП, являющимся достаточно тяжелой формой ХП и характеризующимся высокой степенью кальцификации и тяжестью диабета [141, 416]. В то же время, по данным J. Drenth и соавт. (2002), у лиц с гомозиготными мутациями N34S заболевание проявляется позднее, чем у больных с PRSS1 мутациями [189].

Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и напоминают таковые при ХП. Поэтому было предположено, что мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR) могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием ХП. Действительно, высокая частота мутаций в CFTR-гене у больных ХП была выявлена двумя независимыми группами [157, 441] и подтверждена в дальнейших исследованиях [95, 368, 481]. Кроме того, в последнее время все чаще признается, что высокая частота мутаций в CFTR-гене может быть ответственна за развитие, помимо ХП, других заболеваний, включая бронхоэктатическую болезнь, полипоз, мужское бесплодие [187, 273, 394].

Муковисцидоз (кистозный фиброз, синдром Ландштейна-ФанкониАндерсена) — наиболее распространенное врожденное заболевание ПЖ, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Ген CFTR изолирован в 1989 г. и включает 230 кбаз, содержит 27 экзонов и охватывает около 250 000 пар нуклеотидов, расположенных в середине длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). В настоящее время идентифицировано более 1000 мутаций данного гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза [30, 44, 487].

Частота бессимптомного носительства аномального гена CFTR в популяции составляет около 3%. Все мутации определяют аутосомно-рецессивный тип наследования болезни. Согласно законам менделевского распределения, у родителей, гетерозиготных по гену CFTR, риск рождения ребенка, гомозиготного по аномальному гену CFTR и больного муковисцидозом, составляет 25% и не зависит от последующих генераций [503].

Патогенез муковисцидоза расшифрован в последние годы, когда удалось определить, что трансмембранный регулятор кистозного фиброза представляет собой регуляторный белок, расположенный в клеточных мембранах. Он состоит из 1480 аминокислот и обеспечивает регуляцию С1-каналов клетки [30]. CFTR состоит из 2 мембранных субъединиц, каждая из которых включает 6 фиксированных на мембране сегментов, 2 нуклеотидсвязывающих субъединицы и цитоплазменной регуляторной субъединицы с центрами для фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинки.

В результате фосфорилирования и присоединения к нуклеотидсвязывающим субъединицам CFTR двух молекул АТФ белок меняет свою кон-формацию, открывая С1-каналы клетки. CFTR локализуется преимущественно в апикальных мембранах эпителиоцитов интралобулярных протоков экзокринных желез и в результате своей активации обеспечивает цАМФ-зависимый транспорт ионов С1' из клетки в просвет протоков.

Вслед за транспортом ионов С1″ в просвет канальцев осуществляется пассивная диффузия катионов Na⁺ и воды, активный транспорт ионов Na⁺ посредством Na⁺, К⁺-АТФазы, а также обмен анионов С1″ на катионы гидрокарбоната, что приводит к гидратации и защелачиванию первичного секрета экзокринных желез.

Помимо своей основной функции регулятора С1-каналов клетки CFTR играет важную роль в процессах активации Na-каналов, трансмембранного транспорта АТФ, построения цитоплазматической мембраны, эндои экзоцитоза, адгезии бактериальных клеток на клеточных мембранах, регуляции функции гликозилтрансфераз внутриклеточных везикул, а также апоптоза [292, 302].

Расшифровка молекулярной структуры CFTR дала возможность точно генотипировать изменения кодирующих его кодонов. Различают четыре класса мутаций CFTR:

I класс — нарушения трансляции (нонсенс, сплайсинговые мутации, сдвиг рамки считывания);

II класс — нарушения внутриклеточного транспорта CFTR (миссенс, делеция);

III класс — нарушения регуляции CFTR (миссенс);

IV класс — нарушения транспортных функций CFTR (миссенс).

Все эти изменения реализуются на клеточном уровне недостаточной гидратацией и защелачиванием первичного секрета экзокринных желез, который меняет свои физико-химические свойства. Он становится вязким и густым, в секрете увеличивается концентрация гликопротеинов, затрудняется движение его по протокам, которые обтурируются белковыми пробками и дилатируются [156, 157, 370, 441]. В ПЖ это приводит к тому, что, как правило, еще до рождения ребенка ее протоки оказываются заблокированными, панкреатические ферменты не достигают двенадцатиперстной кишки, происходит их аутоактивация в ткани ПЖ с аутолизом последней.

Таким образом, для муковисцидоза патогномоничным является панкреатит с выраженной экзокринной недостаточностью, которая развивается у 75% больных муковисцидозом. Следует отметить, что у 10—15% больных функция ПЖ снижается несущественно, и заболевание проявляется рецидивирующими атаками ОП [13]. Согласно одному из последних исследований, проведенному в Канаде, среди 1075 пациентов с муковисцидозом 87% больных имели внешнесекреторную недостаточность ПЖ, у 3% больных с сохранной внешнесекреторной функцией со временем все же развивалась недостаточность ПЖ, и 10% больных в течение длительного времени характеризовались сохранной внешнесекреторной функцией ПЖ. Среди обследованных больных с мутациями CFTR-гена и внешнесекреторной недостаточностью ПЖ 17,3% пациентов характеризовались одним или большим количеством обострений ХП в анамнезе [193]. Однако нельзя игнорировать данные других эпидемиологических исследований, показывающих, что частота рецидивирующего ОП у таких больных не превышает 2% [192, 487]. Возможно, данный факт объясняется географической и этнической гетерогенностью мутаций и подлежит дальнейшему анализу в будущем.

В целом весьма логичным выглядит предположение, что мутации CFTR гена могут с высокой частотой встречаться у больных ХП, являясь одной из этиопатогенетических причин развития идиопатических форм панкреатита. Так, в 1998 г. N. Sharer и J.A. Cohn в 13,4—37,0% случаев ХП описали мутации CFTR-гена у больных ХП: комбинации двух легких и одной тяжелой мутации (3849 + ЮКЬС -> Т, CFTR dele 2,3 (21Kb), R334W) [157, 441]. Согласно исследованиям J.A. Cohn и соавт., проведенным в Университете Дарема (США), по данным генетического анализа 27 пациентов с идиопатическим ХП, было выявлено, что 37% из них характеризовались наличием мутации в CFTR-гене [157]. В одновременно проводимом исследовании N. Sharer и соавт. в Манчестерской Королевской больнице (Англия) было обследовано 134 больных хроническим панкреатитом, в том числе и алкогольным панкреатитом. Было обнаружено, что 13,4% больных хроническим панкреатитом имели генетическую мутацию в CFTR-гене с частотой почти в 2,5 раза большей, чем она ожидалась [441]. Дальнейшие исследования в этой области подтвердили полученные N. Sharer и J.А. Cohn результаты [137, 150].

В исследованиях, проведенных в Японии, у 56% больных ХП были выявлены изменения «потовой пробы» (увеличение концентрации NaCl в секрете потовых желез более 60 ммоль/л), типичные для больных муковисцидозом. Однако при исследовании генома (авторы ориентировались на 20 наиболее часто встречаемых мутаций — Е60Х, R117H, R334W, R347P, А455Е, DI507, DF508, G542X, G551D, R553X, 621 + 1G>T, 1078delT, R1162X, S1251N, W1282X, N1303K, 1717−1ОА, 2183AA>G, 3659delC, 3849 + lOkbOT) ни одной из этих мутаций выявлено не было, что, по всей видимости, свидетельствует только лишь о наличии более редких мутаций CFTR гена в Японии, не исключая этиологическую роль мутаций CFTR-гена при ХП [359].

Параллельно проводимые исследования в Италии показали наличие 6 мутаций в CFTR-гене (W1282X, N187K, R75Q, 621 + 2T>G, delF5O8, R1162X) у больных идиопатическим ХП, что составило 12,2% от общего количества больных идиопатическим ХП [423].

По результатам генетического анализа, проведенного A.L.F. Bernardino и соавт. (2003), у больных различными формами ХП без каких-либо данных за муковисцидоз было найдено 13 мутаций в CFTR-гене (delF508/ R851L, delF508/R170C, delF508/L206W, 2N/del F508, N/P205S, N/R31C и N/V920M) (табл. 2.5). Молекулярный анализ показал, что 9,8% больных ХП имели мутации в CFTR-гене: З мутации были гетерозиготными (delF508/R851L, delF508/R170C и delF508/L206W) и 5 больных характеризовались наличием мутации только на одном аллелегена (2 N/delF508, N/ P205S, N/R31C и N/V920M). Среди 16 пациентов с идиопатическим ХП 5 (31,3%) имели мутации в CFTR-гене (delF508/R851L, delF508/L206W, N/ delF508, N/P205S и N/V920M). Трое из 64 больных алкогольным ХП (4,7%) также имели CFTR-мутации [115]. Действительно, высокую частоту CFTR-мутаций у больных алкогольным ХП отмечали и ранее, предполагая, что мутации в CFTR-гене могли быть фактором риска для развития алкогольного ХП [479].

Вопрос, являющийся целью проведенных исследований: «Почему люди с CFTR мутациями восприимчивы к развитию ХП?», остается до сих пор открытым. Как мы уже отмечали выше, признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10—15-процентный рубеж среди больных с диагностированными формами муковисцидоза. Не секретом является тот факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клинической картины экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рождения, прогрессируя в юности и взрослом возрасте. Возможно, у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью попросту невозможно развитие эпизодов ОП ввиду того, что функциональная ацинарная ткань утеряна внутриутробно, либо вскоре после рождения [192].

У больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью сохранность функциональных ацинусов является предпосылкой для развития ХП; потеря функции CFTR, либо его дисфункция может быть фоном для развития ОП в результате воздействия алкоголя, на фоне употребления жирной пищи или некоторых лекарственных средств [156]. Существуют данные, что пациенты с муковисцидозом, имеющие внешнесекреторную достаточность ПЖ, при наличии хотя бы одного мутированного аллельного гена имеют существенный риск развития ХП, причем признаки ХП даже могут предшествовать диагнозу муковисцидоза [193].

Таким образом, весьма обоснованным выглядит мнение, что ассоциация между CFTR-мутациями, фенотипом и клиническими проявлениями болезни зависит от восприимчивости ПЖ к CFTR-мутациям, воздействию других генетических факторов и влиянию окружающей среды на проявление болезни [318].

Помимо уже описанных выше мутаций гена катионического трипсиногена (R117H, N211), наследуемых по аутосомно-доминантному типу, в публикациях стали появляться данные о значении более редких мутаций гена катионического трипсиногена, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, — A16V, D22G, K23R в развитии ХП. Кроме того, появились публикации, свидетельствующие о наличие N911- и КПбС-мутаций гена катионического трипсиногена в развитии ХП, однако их значение и тип наследования еще не совсем ясны [199, 210, 278, 291, 317, 466, 467, 508].

Так, необычная мутация A16V была первоначально идентифицирована Н. Witt и соавт. (1999) у трех пациентов с идиопатическим ХП и у одного больного НП [508], а в отношении мутации N911 было определено, что у больных ХП с данной мутацией имеется высокий риск возможного оперативного лечения [199]. Впоследствии, на основании результатов исследований, показавших отсутствие мутаций в гене PRSS1 у некоторых больных НП, было предположено, что, возможно, существует другой ген, либо гены, определяющие этиопатогенез НП [115, 210].

Недавно было сообщено о семье с НП, имеющей новую мутацию PRSS1 — R122C (Arg-122 -> Cys), которая, естественно не может быть диагностирована при помощи традиционного скрининга, направленного на выявление более часто встречаемой мутации R122H [444]. Как было показано авторами, мутант R122C, так же как и R122H, более устойчив к аутолизу, чем интактный тип, и быстрее самоактивируется при рН = 8. Однако механизм наследования на данный период времени пока не определен.

Как мы упоминали ранее, существует возможность развития первичного ХП на фоне врожденного дефицита оцантитрипсина [344], однако вначале мы изложим несколько общих понятий о физиологии этого белка.

Оц-Антитрипсин — это выделенный Н.Е. Schultze в 1955 г. сывороточный сс_гглобулин с молекулярной массой 50 000—55 000, состоящий из 394 аминокислот с периодом полураспада 4—5 дней. Основная часть а,-антитрипсина синтезируется в печени, в незначительных количествах — в моноцитах, альвеолярных макрофагах, почках и тонкой кишке, а-Антитрипсин ингибирует лизосомальную нейтрофильную эластазу, трипсин, химотрипсин, коллагеназу, тканевый калликреин, фактор Хагемана и плазмино-ген.

а,-Антитрипсин кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы. Тип наследования аутосомно-кодоминантный. Номенклатура фенотипов сц-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, основывается на электрофоретической подвижности белка. Нормальный белок обозначается буквой М, быстро перемещающийся — F, медленно перемещающийся — Р и S, самый медленный — Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируются по географическим зонам, где они выделены. Существует более 75 различных аллелей гена, кодирующего сс_гантитрипсин. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности а,-антитрипсина — Pi-вариантов.

Аллель М дает 50% активности а,-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Ри S-аллели — 12,5 и 30,0% соответственно. Нормальный фенотип обозначается PiMM, тогда и наблюдается наибольшая активность агантитрипсина. Наименьшая активность сц-антитрипсина наблюдается при ZZи Z-фенотипах — 15 и 10% активности соответственно. Весьма редким является так называемый нулевой фенотип, связанный с развитием эмфиземы легких (табл. 2.6). Дефицит а,-антитрипсина ассоциируется с симптомами панкреатита и эмфиземы легких у взрослых и неонатальным гепатитом и циррозом печени у детей.

Распространенность наследственного дефицита а,-антитрипсина в России составляет 3,5% (MZ — 2,2% и MS — 1,3%).

В.Н. Novis и соавт. при исследовании 110 больных ХП в Южной Африке установили, что низкий уровень а,-антитрипсина соответствовал фенотипу MZ, к тому же предрасполагавшего к развитию воспалительного процесса в ПЖ при приемах алкоголя. Сходные данные были получены и другими исследователями, склонными считать генетически детерминированную недостаточность агантитрипсина фоном, предрасполагающим к развитию ХП по описанному выше механизму в условиях действия ряда разрешающих факторов, важнейшим из которых является злоупотребление алкоголем [44].

Таким образом, несмотря на тот факт, что связь недостаточности а,-антитрипсина и ХП описана еще в 70-х годах прошлого века, некоторые авторы считают, что малое количество наблюдений не позволяет с уверенностью говорить об этиологической роли дефицита а,-антитрипсина в развитии ХП [344].

Подводя итог вышеизложенного материала относительно наследственной этиологии панкреатитов, можно заключить, что в ряде исследований, проведенных в группах больных с алкогольным и идиопатическим панкреатитом, были выявлены различные мутации SPINK1, PRSS1 и CFTR, являющиеся непосредственной причиной заболевания при идиопатическом ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В отношении последней группы до сих пор не определено, какой из компонентов является ведущим механизмом — наследственный или токсический (этанол). Одно, по крайней мере, известно: ХП тяжелее протекает у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем одновременно. Детальных крупномасштабных исследований, посвященных тонким аспектам анализа в данных категориях больных, к настоящему моменту не проведено, но, видимо, их следует ожидать уже в ближайшем будущем.