Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название — миорелаксанты периферического действия, так как известны миорелаксанты центрального действия (например, бензодиазепины).

Миорелаксанты применяют в основном в хирургической практике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирующее действие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного наркоза сначала вызывают анальгезию, затем выключение сознания и только в более высоких концентрациях расслабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для наркоза комбинируют с миорелаксантами.

Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд кураре. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охотничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает паралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных пригодно в пищу, так как кураре практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте).

В 1942 г. канадский анестезиолог H. R. Griffith и его помощник G. E. Johnson применили очищенный препарат кураре для расслабления скелетных мышц при хирургической операции.

В дальнейшем из растений, используемых для изготовления кураре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата.

После внутривенного введения тубокурарина расслабление скелетных мышц начинается через 1−2 мин; полное расслабление мышц достигается через 3−5 мин. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зависимости от дозы 40−60 мин. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке.

Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэти-ческой дозы называют широтой миопаралитического действия. У тубокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких.

Блокируя N_M-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим аце-тилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидепо-ляризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолин-эстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соединения с N_M — холинорецепторами. При этом нервно-мышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. В связи с вышеизложенным, тубокурарин и другие вещества такого же типа называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия. Эти вещества называют также курареподобными средствами.

В настоящее время тубокурарин используют относительно редко в связи с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганг-лиоблокирующее и гистаминогенное действие, поэтому при его применении снижается артериальное давление. В связи с гистаминоген-ным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.

Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анестезиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипе-куроний, атракурий, мивакурий.

Панкуроний (павулон) активнее тубокурарина, практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М₂-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикардию. После внутривенного введения препарата миорелаксация развивается через 4−6 мин и продолжается около 60 мин.

Пипекуроний (ардуан) отличается длительностью действия — около 2 ч.

Векуроний (норкурон). Побочные эффекты относительно мало выражены; длительность действия — около 30 мин.

Мивакурий действует 10−20 мин, так как гидролизуется холин-эстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэс-тераза, псевдохолинэстераза).

Атракурий действует 15−30 мин, так как подвергается неэнзимати-ческому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично — действию бутирилхолинэстеразы. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у больных с печеночной или почечной недостаточностью.

В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия используют антихолинэстеразные средства, в частности, неостигмин. Для устранения эффектов неостигмина, связанных с активацией парасимпатической иннервации, за 5−10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию).

Кроме миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия, существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из которых в клинической практике применяют суксаметоний (сукцинил-холин, дитилин, листенон).

По химическому строению суксаметоний представляет соединение двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на N_M-xoлинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин — вызывает деполяризацию клеточной мембраны и кратковременные сокращения мышечных волокон — мышечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие сукса-метония отличается от действия ацетилхолина. В противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вызывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мышечных синапсах нарушается; после фасцикуляции наступает расслабление скелетных мышц.

Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза). Длительность действия препарата 3−5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2−6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания свежей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).

В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполяризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества 1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови,.

2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стойкой деполяризации).

Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов приведена в табл.2 на примере тубоку-рарина и суксаметония.

Побочные эффекты суксаметония:

мышечные боли после окончания хирургической операции (связаны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препарата); возможен рабдомиолиз;

гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К⁺ в связи со стойкой деполяризацией);

Таблица 2. Сравнительная характеристика тубокурарина и суксаметония.

брадикардия (суксаметоний может стимулировать М₂-холинорецепторы сердца);

тахикардия и артериальная гипертензия (может быть при повторных введениях в связи со стимуляцией суксаметонием симпатических ганглиев);

сердечные аритмии;

повышение внутриглазного давления (суксаметоний вызывает тоническое сокращение экстраокулярных мышц; при этом затрудняется отток внутриглазной жидкости);

повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое действие);

" двойной блок" ; при многократных (6−8 раз) повторных введениях суксаметония деполяризационный блок нервно-мышечной передачи сменяется антидеполяризационным; это связывают с десенсити-зацией N_M — холинорецепторов в связи с длительным деполяризующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные средства могут ослабить миорелаксирующее действие суксаметония;

гистаминогенное действие и связанные с этим реакции гиперчувствительности (крапивница, бронхоспазм);

злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном применении с галотаном, изофлураном); проявляется тоническим сокращением скелетных мышц и быстрым повышением температуры тела до 41−43°С; злокачественная гипертермия связана с повышенным высвобождением Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума; для ее устранения внутривенно вводят дантролен, который уменьшает высвобождение Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума.

Миорелаксанты периферического действия применяют в основном при хирургических операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц.

При операциях на сердце и легких используют способность этих препаратов выключать естественное дыхание (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких).

Под действием миорелаксантов удается значительно легче вправлять вывихи, производить репозицию костных отломков при переломах.

Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе).

Миорелаксанты применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т. е. в случаях, когда наблюдаются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.