Схема процесса свертывания крови в здоровом организме

В системе свертывания белков, фактор свертывания VIII (F VIII) представляет крупное соединение, которое сопутствует стимуляции фактора IX (F IX) и фактора Х (FX) во внутреннем метаболическом процессе. Фактор VIII циркулирует в крови, соединяясь с более крупным белком фактора фон Виллебранда (vWF), который защищает первый от ферментативного расщепления. Количественные и качественные нарушения в этих белках ведут к возникновению трех наиболее распространенных заболеваний свертывания крови. Нарушения, связанные с факторами F VIII и F IX, ведут к возникновению гемофилии, А и В, соответственно, а нарушения, связанные с фактором vWF вызывают болезнь фон Виллебранда. Гемофилия, А встречается в пять раз чаще, чем гемофилия В, однако клинически не выявляется. Ранее в литературе гемофилия В называлась Рождественской болезнью, что связано с первой семьей, в которой это заболевание было диагностировано.

Гемофилия — наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертываемости крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака происходит по Х-хромосоме. Женщины являются носительницами патологического гена, тогда как болеют в основном мужчины. У страдающей гемофилией женщины оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери — носительницами. У женщины-носительницы и здорового отца шанс рождения как больного сына, так и дочери-носительницы составляет 50%.

Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Частота встречаемости спорадических «новых» случаев гемофилии может достигать 1/3 всех случаев заболевания.

Ген, ответственный за заболевание гемофилией типа, А или В, расположен в Х-хромосоме. Ген фактора VIII велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК. Дефекты данного гена могут иметь разный характер: дупликации, делецию, сдвиг рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX имеет величину порядка 34 тыс. пар оснований. Заболеваемость гемофилией типа В ниже в 3−5 раз, чем типа А.

Выделяется также гемофилия типа С, связанная с дефицитом фактора XI (РТА-фактор) свертывания крови. Оно имеет аутосомный характер наследования и проявляется легкой или умеренной склонностью к кровотечениям, однако чаще протекает асимптомно [2]. Нельзя не отметить и еще один момент. Согласно теории Лиона на стадии морулы в клетках эмбриона происходит, случайным образом, инактивация одной из Х-хромосом и трансформация ее в плотное тельце Барра. Во всех дочерних клетках функционирует оставшаяся Х-хромосома. В том случае, если у носительницы гена гемофилии в части клеток находится дефектная Х-хромосома, количество фактора VIII становится сниженным, хотя и находится на достаточном для субклинического течения заболевания уровне. Проявляется патология гемостаза у носительницы дефектного гена только в критических ситуациях.

Патогенез и лабораторная диагностика. Существует два вида гемостаза — сосудисто-тромбоцитарный (первичный) и коагуляционный. Ферментный каскад коагуляционного гемостаза имеет внутренний (контактный) и внешний пути активации. Оба пути замыкаются на образовании протромбиназного комплекса, состоящего из Х (Стюарта-Прауэра) и V (проакцелерина) факторов, ионов кальция и фосфолипидных матриц. Запуск внешнего пути инициируется тканевым тромбопластином (фактор II), поступающим в кровь. В лабораторной диагностике данный путь оценивается с помощью протромбинового (тромбопластинового) теста.

Факторы VIII и IX участвуют только во внутренней активации гемостаза. Факторы VIII (антигемофильный глобулин) и IX (Кристмаса) в комплексе с ионами кальция и фосфолипидами создают условия для активации X фактора и формирования протромбиназного комплекса. Данный факт обусловливает такую особенность коагулограммы при гемофилии, как нормальные протромбиновый показатель и тромбиновое время при удлиненном времени свертывания цельной крови, кальцифицированной цитратной плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Количество фактора VIII крови, как и некоторых других факторов свертываемости, измеряется в процентах. За основу берется среднее количество фактора в популяции, выраженное в «единицах (ед.) на 1 мл» или «100 ед. на децилитр (100 U/dl)». Таким образом, 100% - не максимальное значение, а среднее. Уровень фактора VIII в норме составляет 50−180%. В соответствии с данным показателем течение гемофилии типа, А подразделяют на тяжелое (менее 1%), средней тяжести (1−5%) и легкое (более 5%).

Измерение количества (активности) фактора VIII (VIII:C) является довольно специфичным признаком гемофилии типа А, однако не исчерпывающим. Больные этим заболеванием имеют уровень ниже 25%. При более высокой активности фактора VIII продолжающееся кровотечение даже в случае травмы нехарактерно. Уровень 25−50% имеет 1/3 носителей аномального гена. Уровень 50−180% является средним для популяции, тогда как более высокий встречается у беременных [6]. Носительство аномальных генов может проявляться в большей склонности к кровотечениям, в частности после экстракции зуба, и меноррагиям.

Другими тестами гемостаза, которые необходимо провести у лиц с подозрением на гемофилию и подобные ей расстройства, являются протромбиновое время, АЧТВ, время кровотечения, количество тромбоцитов. При гемофилии повышенным будет только АЧТВ. Следует помнить, что особенно при легком течении болезни все лабораторные показатели могут быть нормальными [7]. В первую очередь это характерно для стрессовых ситуаций (операции, травмы), так как еще в 1772 г. было отмечено, что кровь, взятая после стресса, свертывается быстрее.

Наиболее достоверным в диагностике как заболевания, так и носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика выявления полиморфизма ДНК (RFLP — полиморфизм длины ограниченного фрагмента, VNTR — непостоянное число тандемных дупликаций) позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью >99%. Ее можно использовать в пренатальной диагностике, исследуя ДНК, экстрагированную из клеток ворсин хориона на 10-й неделе беременности или позднее. Еще более достоверна методика полимеразной цепной реакции, позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т. п.

Клинико-анатомическая картина. Главным и практически единственным признаком гемофилии является склонность к кровотечениям. У лиц с тяжелой формой заболевания часты спонтанные кровотечения, а тесты свертываемости крови всегда выявляют патологию. При среднетяжелой форме возможны спонтанные кровотечения после незначительных травм, АЧТВ всегда увеличено. Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает, тесты свертываемости крови могут быть в пределах нормы. При легкой форме заболевания диагноз часто ставится впервые в уже зрелом возрасте.

Наиболее часто спонтанные и травматические кровоизлияния проявляются гемартрозами (70−80% случаев), часто образуются подкожные гематомы (10−20%). У маленьких детей наличие обширных «синяков» может вызвать подозрение о жестоком обращении. Гемартрозы — самая распространенная проблема больных гемофилией с раннего детства, которая приводит к развитию хронических синовитов, артропатий и контрактур. В 1868 г. Фолькман сформулировал, что при гемофилии «кровоизлияние в сустав происходит спонтанно или в результате минимальной травмы», однако только с 1960;х годов, с появлением заместительной терапии, факторами свертывания стали возможны ортопедические вмешательства При тяжелом и среднетяжелом течении гемофилии, когда гемартрозы становятся частыми и обильными, синовиальная оболочка не в состоянии реабсорбировать всю кровь из полости сустава и гипертрофируется. Нарушается функция сустава, снижается его подвижность и развивается хронический синовит. Выделяют острую и подострую формы гемартрозов.

Любая травматизация у больного гемофилией может вызвать хотя и неинтенсивное, но непрекращающееся кровотечение. Так, запрещаются любые внутримышечные инъекции. Иммунизацию и введение лекарственных средств предпочтительно производить подкожно, тонкой иглой, обеспечив 5-минутное давление на место инъекции. Возможны частые носовые кровотечения, кровотечения из ротовой полости (например, при прикусывании языка, травме десен). Наиболее опасны внутренние кровотечения и кровоизлияния в полость черепа. Возможна упорная гематурия и наличие крови в кале. Выделение крови даже очень низкой интенсивности, но продолжительное и стойкое, приводит к анемизации больных. Кровоизлияния же в забрюшинную клетчатку и полость черепа опасны для жизни.

Картина гемофилии в остальном связана с частой рецидивирующей кровопотери и обусловлена анемизацией больных. Как и для популяции в целом, главными причинами смерти пациентов с гемофилией являются онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. Однако у больных гемофилией очень часто причинами смерти становятся травматические кровоизлияния в полость черепа, а также ВИЧ-инфекция и поражение печени вирусом гепатита С, связанные с необходимостью частых гемотрансфузий.

Среди осложнений гемофилии следует назвать различные проявления суставного геморрагического синдрома (контрактуры, переломы, артропатию), кровоизлияния в мягкие ткани (опухолевидные образования, инфицирование), заражение трансмиссивными агентами (вирусы гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовирус В19, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и др.), а также формирование ингибиторов (антител) к факторам свертывания с резким снижением эффективности лечения.