Нарушение синтеза белка

I. Нарушения синтеза белка приобретенного характера обусловлены преимущественно следующими причинами.

• § Различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Отсутствие в клетках хотя бы одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.
• § Дефицит энергии при гипоксии.
• § Дефицит анаболических гормонов.
• § Избыток катаболических гормонов и факторов (ФНО при лихорадке и опухолях).
• § Опухоли.
• § Дефицит витаминов.
• § Нарушение иннервации вызывает дефицит трофогенов и развитие трофических язв.
• § Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.

Изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка, носят в основном наследственный характер

• § Гемоглобинопатии — аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфаили бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.
• § Глютеновая энтеропатия (целиакия) характеризуется нарушением всасывания вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, пусковым фактором которого является потребление в пищу пшеничного глютена или родственных белков ржи и ячменя у генетически предрасположенных людей. Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин — один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с Т-лимфоцитами. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками.

Ранее считалось, что целиакия — болезнь генетической природы, при которой имеется дефицит ферментов, расщепляющих один из компонентов белка клейковины злаков до аминокислот, из-за чего в организме накапливаются продукты его неполного гидролиза.

• § Фенилкетонурия.
• § Альбинизм.
• § Алкаптонурия.

Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот. Фармакологическая коррекция разных типов фенилкетонурии Таблица 16.1.

Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот.

Рис. 16.8. Патогенез основных видов наследственных энзимопатий, связанных с обменом аминокислот [по А. Ш. Зайчику, Л. П. Чурилову, 2000].

Алкаптонурия — аутосомно-рецессивная болезнь, на примере которой сэр Арчибальд Гаррод (1909) создал концепцию метаболического блока. Причина заболевания — дефект оксидазы промежуточного продукта распада фенилаланина и тирозина — гомогентизиновой кислоты.

В норме фермент n-оксифенилпируватдезоксигеназа в присутствии витамина С, превращает полученный из тирозина n-оксифенилнируват в гомогентизиновую кислоту. Затем, гомогентизиновая кислота должна в почках окислиться в присутствии Fe+2 и глутатиона до 4-малеилацетоуксусной кислоты. Если этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы, составляющие так называемый «охронозный пигмент», выводимый почками. Это обусловливает потемнение мочи больных на воздухе.

Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мочой, откладывается в основном веществе хрящей и других соединительно-тканных образований и делает их хрупкими, что со временем (после 30-ти лет) вызывает кальцификацию и дегенеративный артрит позвоночника, а также крупных суставов конечностей. Первыми проявлениями болезни могут быть пигментация склер и хрящей ушных раковин.

Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить, защищая активность лизилгидроксилазы большими дозами аскорбиновой кислоты.

Фенилаланин — незаменимая аминокислота. Помимо включения в процесс биосинтеза белков, фенилаланин в печени метаболизируется двумя путями. В норме большая часть фенилаланина превращается в тирозин. Реакция катализируется фенилаланингидроксилазой при участии дигидробиоптерина.

Известны две гетерогенные группы наследственных нарушений обмена фенилаланина, сопровождающихся фенилаланинемией:

• 1) обусловленные дефектом фенилаланингидроксилазы,
• 2) являющиеся следствием дефектов ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме тетрагидробиоптерина.

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (классическая ФКУ).

Наиболее частая форма классической ФКУ проявляется характерным симптомокомплексом: умственная отсталость, судорожный синдром, склонность к экземе, нарушение пигментного обмена. От больных исходит специфический «мышиный» запах, обусловленный высоким содержанием фенольных кислот в биологических жидкостях. Эти симптомы появляются в первый год жизни, и больные при отсутствии лечения, как правило, не доживают до 30 лет.

В патогенезе симптомов ФКУ основную роль играют нарушения обмена циклических аминокислот:

• * увеличение концентрации фенилаланина ограничивает транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и тормозит синтез нейромедиаторов;
• * накопление фенилаланина в клетках мозга нарушает реакции синтеза цереброзидсульфатов, участвующих в защите мозга от демиелинизации;
• * фенилаланин и его производные фенольные кислоты оказывают нейротоксическое действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы — ключевых ферментов синтеза нейромедиаторов: дофамина, норадреналина, серотонина.

Для предотвращения токсического действия фенилаланина и фенилпирувата белковая пища просто заменяется набором аминокислот без фенилаланина.

Рис. 16.9. Превращение фенилаланина в тирозин [по Е. С. Северину, 2000]. ВН4 синтезируется в организме из ГТФ, но в недостаточном количестве. Его регенерация при участии дигидробиоптеринредуктазы является необходимым звеном в превращении фенилаланина в тирозин.

Коферментзависимая гиперфенилаланинемия (вариантная ФКУ) является следствием мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина.

Тетрагидробиоптерин необходим в реакциях гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана. Поэтому при дефиците этого кофермента нарушается в равной степени метаболизм всех 3 аминокислот. Заболевание характеризуется тяжелой неврологической симптоматикой и ранней смертностью («злокачественная ФКУ»).

Данное заболевание поддается фармакотерапии тетрагидробиоптерином.

Рис. 16.10. Схема точек приложения тирозиназы [http://www.cnb.uam.es/~montoliu/ albinomouse. html]. Тирозиназа необходима для синтеза меланина в меланоцитах и пигментном эпителии сетчатки.

Альбинизм — врождённый дефицит или отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке и сетчатке глаза или только в радужке глаза за счёт нарушения обмена тирозина при синтезе меланинов (отсутствие или дефицит тирозиназы). Принято различать генерализованные (кожно-глазные), изолированные (глазные) и смешанные типы альбинизма.

Рис. 16.11. Альбиносы на фотографиях IX века [http://members.optusnet.com.au/~msafier/albinism/]. Очаги альбинизма были выявлены в Северной Ирландии, в Южной Панаме. За цвет кожи и ночной образ жизни альбиносов называли «детьми Луны».

Нарушение обмена аминокислот. Патология конечных этапов белкового обмена, роль печени и почек в метаболизме аммиака. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований.