Получение диазепама, феназепама

Схема синтеза по методу С. А. Андронати, А. В. Богатского и.

Вихляева Ю. И., разработанная в Физико-химическом институте АН УССР:

Сначала получают 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон ацилированием п-броманилина хлорангидридом о-хлорбензойной кислоты в присутствии катализатора — хлорида цинка. 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон гидролизуют водной серной кислотой до получения 2-амино-5-бром-2-хлорбензофона. 2-амино-5-бром-2-хлорбензофон ацилируется гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты в хлороформе. Затем образуется 2-(аминометилкаброниламино)-5-бром-2-хлорбензофенона гидрохлорид, который водным аммиаком переводится в основание, а затем термически циклизуется в бромдигидрохлорфенилбензодиазепин^[2].

Критерии чистоты диазепама (сибазона), феназепама

Наличие посторонних примесей (производных 2-аминобензофенона) устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254. Хроматографируют восходящим методом вместе со свидетелем в различных системах растворителей. Содержание примесей оценивают по величине и интенсивности окраски пятен, сравнивая со свидетелями в УФ-свете при длине волны 254 нм. Методом ГЖХ определяют в диазепаме содержание остаточных растворителей (изопропилового спирта — не более 0,2%), используя раствор внутреннего стандарта (бутанола-2). Определяют также прозрачность, цветность раствора, сульфатную золу и тяжелые металлы:

• Ш Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.
• Ш Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном BY7.
• Ш Посторонние примеси. Испытание проводят методом ТСХ. Пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (0,5 мкг) (не более 0,1%).
• Ш Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (0,25 мкг) четко видно пятно.
• Ш Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.
• Ш Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции).