Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с искусственными клапанами сердца коррекцией нарушений функциональной активности тромбоцитов

Актуальность проблемы Число больных приобретенными пороками сердца (ППС) после протезирования механическими искусственными клапанами сердца (ИКС) из года в год возрастает (Шевченко Ю.Л. и др., 2000, 2003; Бокерия Л. А. и др., 2002, 2003; Добротин С. С. и др., 2004; геИпег &а1., 1999; АНтап &а!., 2000; Баоиг е1 а1., 2002). Потребность в клапанозаменяющей операции в мире составляет больше 200 тысяч в год (Бокерия Л.А. и др., 2004; Шумаков В. И. и др., 2004; Вогшап .Ш. е1 а1., 1998). Однако, несмотря на применение современных (двустворчатых) конструкций ИКС, выполненных из высокотромборезистентного материала — пиролитического углерода, частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО), снижающих качество жизни пациентов, остается высокой — от 0,4 до 4,6% пациенто-лет (Цукерман Г. И. и др., 2000; Ребиков А. Г. и др., 2002, 2004; Хубулава Г. Г. и др., 2003; ЗЬарга У. е! а1., 1997, 1999; ИгеИ &а!., 2001).

Причины развития тромбообразования на ИКС многообразны и до конца не исследованы. Известно, что инородное тело, каким является механический ИКС, влияя на гомеостаз, активирует в первую очередь сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Подробного исследования динамики изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у одной и той же группы больных как до, так и в ранние, ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения в доступной литературе нам встретить не удалось. Оценка функции эндотелия и функциональной активности тромбоцитов (ФАТ) у данной категории больных представляется чрезвычайно важной, поскольку может раскрыть один из главных механизмов активации гемостаза с развитием синдрома хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и специфических (ТЭО и тромбоз ИКС) осложнений (Бокарев И.Н., 2000; Дземешкевич С. Л. и др., 2001; Вавилова Т. В. и др., 2002, 2003, 2004; Орловский П. И., 2002, 2004; ВЪагаг V., 1999; Веппе! 1.8. &а1., 2001; Эа1епЗ.Е. ег а1″ 2001).

Вместе с тем, до настоящего времени не разработаны стандарты диагностики изменений и контроля за сосудисто-тромбоцитарным звеном гемостаза в динамике послеоперационного наблюдения. Не используются четкие схемы фармакологической коррекции нарушений ФАТ с целью профилактики и лечения специфических осложнений у больных ППС в различные сроки после протезирования клапанов механическими ИКС.

Цель работы Улучшить результаты протезирования клапанов сердца у больных приобретенными пороками сердца в динамике послеоперационного наблюдения путем своевременного выявления, лечения и профилактики нарушения функциональной активности тромбоцитов и повышения внутрисосудистого свертывания крови.

Задачи исследования:

1. Произвести оценку состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных приобретенными пороками сердца, требующих оперативного лечения.

2. Изучить показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных приобретенными пороками сердца в ранние (40,1±4,7 сут.), ближайшие (1,28±0,05 лет) и отдаленные (4,92±0,38 лет) сроки наблюдения после протезирования митрального или аортального клапанов двустворчатыми искусственными клапанами сердца.

3. Исследовать динамику изменения функциональной активности тромбоцитов у больных в различные сроки послеоперационного наблюдения в зависимости от степени коррекции коагуляционного гемостаза.

4. Оценить влияние изменений функциональной активности тромбоцитов на развитие хронического ДВС-синдрома, спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных приобретенными пороками сердца после хирургического лечения.

5. Провести коррекцию нарушений системы гемостаза у больных приобретенными пороками сердца до и в различные сроки после операции и изучить влияние антитромботической терапии на функциональную активность тромбоцитов.

6. Усовершенствовать схему диагностики, лечения и профилактики нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и мониторинга антиагрегантной терапии у больных приобретенными пороками сердца до и на различных сроках после протезирования клапанов сердца.

Научная новизна Впервые проведена комплексная оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в динамике у больных ППС до операции и в различные сроки после имплантации двустворчатых ИКС на протяжении длительного времени наблюдения, а также в зависимости от адекватности терапии непрямыми антикоагулянтами (HAK).

Определена диагностическая значимость полученных клинико-лабораторных показателейустановлена информативная роль сочетанных изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза для ранней диагностики хронического ДВС. Оценен вклад нарушений ФАТ в развитие спонтанного эхоконтрастирования (СЭхоК) левого предсердия и микроТЭО у пациентов в послеоперационном периоде.

Комплексный подход к исследованию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с применением современных стандартизированных технологий позволил не только выявить активацию эндотелиоцитов, различные изменения формы тромбоцитов, а также их повышенную активность, склонность к взаимодействию между собой и сосудистой стенкой. Проведена оценка изменений показателей ФАТ в зависимости от уровня антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, а также уточнен патогенез хронического ДВС у больных приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов двустворчатыми ИКС.

Практическая значимость У больных ППС в ранние сроки (40,1 ±4,7 сут.) после операции отмечается резкое повышение всех показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и особенно агрегационной активности тромбоцитов (ААТ) по сравнению с дооперационными данными (р<0,001). В ближайшие сроки наблюдения (1,28±0,05 лет), после эндотелизации раневой поверхности и манжеты ИКС, стабилизации внутрисердечной гемодинамики и систематического проведения адекватной терапии НАК выявляется достоверное понижение активности сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: снижение ААТ (р<0,05), сокращение числа тромбоцитов вовлеченных в агрегаты (р<0,05). В дальнейшем через 4,92±0,38 .лет после операции в связи с прогрессированием основного заболевания, постоянной травмой эндотелия и форменных элементов крови (субклинический гемолиз) ИКС и, нередко, с отсутствием должного индивидуального и врачебного контроля — отмечается активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: уменьшение общего количества тромбоцитов при увеличении числа их активных форм (р<0,001), сопровождающееся в целом некоторым ростом их агрегационной активности (р<0,001). Достоверно значимые нарушения ФАТ (р<0,05) отмечены у больных с показателем Международного нормализованного отношения (MHO) менее 2,0.

Независимо от состояния коагуляционного гемостаза и сроков наблюдения большинству больных требуется проведение антиагрегантной терапии с использованием в мониторинге внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) и их индуцированной агрегации. Неадекватная анти-тромботическая терапия может привести к хроническому ДВС-синдрому у пациентов в любые сроки послеоперационного наблюдения, при этом развитие ТЭО и тромбоза ИКС наиболее опасно в раннем периоде.

СЭхоК левого предсердия свидетельствует о нарушении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и может являться вспомогательным тестом при мониторировании антитромботической терапии.

Совершенствование методических подходов к диагностике, лечению и профилактике нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволила добиться отсутствия тромбоза ИКС и клинически значимых ТЭО у наблюдаемых больных в течение 7 лет наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных приобретенными пороками сердца активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, выявляемая до операции, достигает максимальных значений в ранние сроки (40,1±4,7сут.) после протезирования митрального или аортального клапана двустворчатыми ИКС.

2. В ближайшие и отдаленные сроки наблюдения через (1,28±0,05) и (4,92±0,38) лет активность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза изменяется волнообразно: уменьшается, но не приходит к значениям контрольных групп в ближайший период, а затем увеличивается в отдаленные сроки. Изменения функциональной активности тромбоцитов у больных приобретенными пороками сердца зависят от сроков послеоперационного наблюдения и адекватности проводимой антикоагулянтной терапии.

3. Более существенные нарушения активации и агрегации тромбоцитов выявляются у больных с МНСК2,0 и при развитии хронического ДВС-синдрома. Однако и адекватная антикоагулянтная терапия по MHO (2.0.

3.5) не защищает больного с ИКС от развития тромбоэмболий, связанных с активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, поэтому исследование тромбоцитарной активности необходимо проводить всем больным до и после протезирования клапанов, независимо от состояния коагуляционного звена гемостаза, а также в динамике лечения антиагрегантами.

4. В связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений, особенно в ранние сроки после операции, больным приобретенными пороками сердца при наличии нарушений тромбоцитарной активности и/или факторов высокого риска тромбообразования антикоагулянтная терапия должна проводится в комплексе с антиагрегантами. Таким образом, длительной антиагрегантной терапии требуют большинство пациентов с ИКС.

5. Выявление спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия у пациентов с ИКС свидетельствует об активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и повышенном риске тромбообразования. Монотерапия непрямыми антикоагулянтами уменьшает риск развития тромбоза протеза, но не риск развития тромбоэмболий. Поэтому, при диагностике спонтанного эхоконтрастирования необходимо проведение интенсивной антитромботической терапии в стационаре с обязательным динамическим контролем показателей гемостаза и эхокардиографии.

Апробация работы Основные положения диссертации представлены на научных конференциях: посвященных 100-летию кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии СПбГМУ, С.-Петербург (1998) — 100-летию кафедры общей хирургии СПбГМУ, С.-Петербург (1999) — VI и VII межвузовских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ВМедА (1999 и 2000) — дипломном проекте (грант №М99−4.0Д-38) «Оценка свертывающей системыу больных с механическими ИКС в отдаленные сроки после операции», С.-Петербург (1999) — научных конференциях, посвященных 95-летию со дня* рождения акад. РАМН Ф. Г. Углова, С.-Петербург (1999) — 100-летию кафедры госпитальной хирургии СПбГМУ, С.-Петербург (2001) — кандидатском проекте (грант М01−4.0К-50) «Функциональная активность тромбоцитов у больных с ИКС в динамике», С.-Петербург (2001). конкурсной работе «Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостазау хирургических больных», Kyoto, Japan (2001) — докладах на VII Всероссийском Съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва (2001) — V и VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А. Н БакулеваРАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, Москва (2001, 2003) — заседании секции сердечно-сосудистой хирургиии ангиологии Хирургического' Общества Пирогова, С.-Петербург (2002) — Первой Всероссийской^ научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва (2003) — Всероссийской юбилейной’конференции, посвященной 110-летию со дня рождения акад. П. А. Куприянова ВМедА, С.-Петербург (2003) — Congress IFCC «Evromedlab-2003», Barcelona, Spain (2003) — научно-практической конференции «Протезы клапанов сердца- „МедИнж“ в хирургии клапанных пороков сердца»,. Пенза (2004) — Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения акад. РАМН Ф. Г. Углова, С. Петербург (2004).

Внедрение результатов работы Научные положения, выводы, рекомендации, содержащиеся в данной работе, внедрены в лечебную, научно-исследовательскую работу, учебный процесс и используются в лекциях и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами кафедр госпитальной хирургии № 2, патофизиологии, биохимии, клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Росздрава (г.СПб, ул. Л. Толстого 6/8) и НИИ Кардиологии МЗ РФ (г.СПб, пр. Пархоменко, 15).

Публикации и изобретательская деятельность По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, 1 методические рекомендации.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации, а так же литературный указатель, включающий 186 источников, из которых 66 отечественных и 120 зарубежных. Работа содержит 35 таблиц и иллюстрирована 27 рисунком.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с приобретенной патологией^ митрального или аортального клапана, требующей хирургической коррекции, имеет место повышение уровня, внутрисосудистого свертывания из-за нарушений коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза. /. 2. В ранние сроки (40¹±4,7 сут.) после изолированного протезирования клапанов сердца двустворчатыми ИКС, на фоне перестройки гемодинамики и отсутствия эндотелизации раневой поверхности: и манжеты протеза, у больных возникает значительный дисбаланс системы гемостаза. На фоне неадекватной антикоагулянтной терапии у 60% больных, в 40% случаев определяется хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена «гемостаза, а у 100% больных нарушения тромбоцитарной активности,» свидетельствующие о высоком риске тромбообразования.

3. В ближайшие сроки (1,28±0,05 лет) после операции происходит, отчетливая положительная динамика в состоянии гемостаза: хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена выявляется у 23% и с — повышением функциональной: активности тромбоцитов не более чему 80% оперированных больных, чему в значительной степени способствует более тщательный контроль за проведением эффективной антикоагулянтной терапии на этом этапе реабилитации. [ 4. В отдаленные сроки (4,92±0,38 лет) отмечается активация коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, который «стабилизируется» между значениями в раннеми ближайшем периоде наблюдения: хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена менее чем у 40%, а с нарушением функциональной активности тромбоцитов у 90% пациентов.

5. У всех больных приобретенными пороками сердца, независимо от сроков наблюдения после операции, имеются достоверные нарушения показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что является абсолютным показанием к проведению им длительной антиагрегантной терапии. При этом наибольшие изменения отмечены у больных с неадекватно проводимой им антикоагулянтной терапией (МНО<2,0).

6. У больных приобретенными пороками сердца после хирургического лечения отмечена прямая и достоверная связь между активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и развитием спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и/или микротромбоэмболий, которые могут возникать даже на фоне адекватно проводимой антикоагулянтной терапии. Выявление спонтанного эхоконтрастирования и/или микротромбоэмболий требует проведения антитромботической терапии, включая интенсивную антиагрегантной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных приобретенными пороками сердца до и после хирургического лечения необходимо проводить исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза независимо от течения заболевания, вида порока сердца, наличия факторов риска тромбообразования, развития специфических осложнений и адекватности проводимой антикоагулянтной терапии. Особое внимание надо обращать на ближайшие сроки наблюдения (до 1 года), когда нарушения гемостаза наиболее выражены и самая высокая частота развития тромбоза ИКС и тромбоэмболий.

2. Всем пациентам в различные сроки после протезирования клапанов сердца двустворчатыми ИКС показано назначение длительной антиагрегантной терапии. Препарат выбора — аспирин в дозе 50−150мг/сут.

3. При выявлении хронического ДВС-синдрома, спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и/или тромбоэмболий у больных в различные сроки после операции, показано назначение им индивидуальной антитромботической терапии, включающей различные сочетания препаратов. Первые 7−10 дней: низкомолекулярный гепарин (клексан 40 мг/сут или фраксипарин 0,3/сут), непрямой антикоагулянт с MHO 2,0−2,5 и антиагрегант (аспирин 100мг/сут), затем в течение 30−60 дней непрямой антикоагулянт с MHO 2,5−3,5 и антиагреганты (плавике 75 мг/сут и аспирин 100 мг/сут). После нормализации показателей гемостаза — непрямой антикоагулянт с MHO 2,5−3,5 и аспирин (50−150 мг/сут).

4. Исследованием выбора оценки функциональной активности тромбоцитов и мониторинга антиагрегантной терапии следует считать внутрисосудистую активацию тромбоцитов по методу A.C. Шитиковой и др. Наиболее чувствительным к оценке тромбоцитарной активности является метод малоуглового светорассеяния по Э. Ф. Деркачеву.

5. Необходим строгий лабораторный контроль за антиагрегантной терапией, который должен осуществляться в специализированных амбулаторных центрах поликлиник или стационаров: при подборе препарата 1 раз в 7−10 дней, а затем не реже 1раза в 4−6 недель или по индивидуальной программе. При выявлении полной или частичной резистентности к аспирину, требуется увеличение его дозы (до 325 мг/сут), комбинацию или смену препарата (плавике 75 мг/сут., дипиридамол 75 мг/сут.).