Неонатальный герпес. 
Инфекции новорожденных

Герпетическая инфекция — это группа инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами семейства Herpesviridae. Но «Неонатальный герпес» — это заболевание, вызванное вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2-го типов, которые относятся к подсемейству Alphaherpesviridae, для которых являются характерными короткий репродуктивный цикл, высокая цитопатическая активность и способность существовать в нервных ганглиях в латентной форме.

Формирование патологии плода и новорожденного, Неонатальный герпес, вызывается ВПГ 2-го типа (¾ случаев). Оба типа ВПГ имеют размер 120−300 нм., состоят из трех основных компонентов: нуклеотида, капсида и липид-содержащей оболочки. Это ДНК-вирус, родственный цитомегаловирусу.

Эпидемиология.

Среди взрослых ВПГ-инфекция широко распространена (до 98%). ВПГ-2 в 80% является возбудителем генитального и неонатального герпеса, в 20% - ВПГ-1. Многие исследователи демонстрируют значительное увеличение частоты генитального герпеса с 60-х по 90-е гг. Причинами являются как улучшение качества диагностики, так и возрастание неонатального инфицирования (за последние 25 лет — в 10−20 раз). (22) Заболеваемость растет, опережая темпы прироста населения Земли (с 1972 по 81гг — на 16%).

Частота неонатального герпеса составляет от 1: 2500 до 1: 60 000 живорожденных.

В США специфические антитела к ВПГ-2 выявляются в среднем у 20−30% беременных. Если мать — носитель первичной инфекции, в 50% случаев возможно инфицирование плода. В случае вторичного эпизода инфекции или рецидива этот показатель составляет 8%. 70% детей с неонатальным герпесом рождаются у матерей без выраженной клиники (а первичная инфекция в 65% протекает бессимптомно). При невынашивании герпес-инфекция обнаруживается в 4−8 раз чаще. Наибольшая инфицированность регистрируется у женщин с угрожающим выкидышем (66%) и самопроизвольным абортом (47,3%). Генитальный герпес является причиной самопроизвольных прерываний беременности в связи с инфицированием плода. Герпесвирусы, в т. ч. и ВПГ, по тератогенной значимости занимают второе место после вируса краснухи.

Организм новорожденного иммунодефицитен по обоим звеньям (иммунокомпетентная система сформирована, но высок иммуносупрессивный потенциал). Степень иммунодефицита зависит от срока доношенности. Особенно новорожденные чувствительны к ДНК-содержащим вирусам, вызывающим стойкие рецидивирующие инфекции (ЦМВ, герпес).

Врожденный генитальный герпес наблюдается у 1 ребенка из 30 тыс. живых, однако смертность в этой группе составляет 70%, оставшиеся в живых дети страдают тяжелыми неврологическими последствиями. Здоровыми из выживших остаются 15%. В США каждый год рождается от 400 до 1000 детей с неонатальным герпесом. Атипичное течение генитального герпеса опаснее.

Частота врождённой инфекции, вызванной ВПГ, составляет 54:100 000 живых новорожденных, матери которых являются серонегативными; у женщин, имеющих антитела только к ВПГ-1, этот же показатель снижается до 26, а у серопозитивных в отношении ВПГ-2 — до 22. Отмечено, что наличие у женщины в анамнезе указаний на перенесённую инфекцию, вызванную ВПГ-2, значительно снижает риск передачи ВПГ-2 ребёнку и практически исключает передачу ВПГ-1. Это объясняется действием трансплацентарных антител на оба типа вируса, а также защитным действием ВПГ-2 в отношении развития у беременной генитальной формы ВПГ-1.

Критическим фактором для снижения инфицирования новорожденных является и избранный способ ведения родов. Было отмечено, что родоразрешение путём кесарева сечения снижает риск передачи вируса от инфицированной матери ребёнку с 7,7% до 1,2% (р=0,047). Так, более редкое выявление ВПГ у детей, родившихся у женщин с генитальными проявлениями инфекции, связано с обязательным выполнением в этом случае родоразрешения путём кесарева сечения. (Infectious diseases in children, 2003).

Пути передачи инфекции:

1. Внутриутробная ВПГ-2-инфекция встречается примерно в 5%. Обычные ее проявления — поражения кожи, хориоретинит и нарушения ЦНС (микроили гидроцефалия). Внутриутробное инфицирование на поздних сроках беременности проявляется ранним (в первые сутки) развитием клинической картины неонатальной инфекции у детей, рожденных даже в результате кесарева сечения. При инфицировании женщины на сроке 32 недель беременности трансплацентарно поражаются 10% плодов, накануне родов — 40−60%.

Имеются предположения, что внутриутробная инфекция, развивающаяся чаще всего на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности (на 5 день заболевания), может сопровождаться самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, задержкой развития плода. Однако точно установить риск развития этих осложнений не представляется возможным на основании литературы.

• 2. Редко наблюдается и восходящий путь инфицирования плода при преждевременном разрыве плодных оболочек.
• 3. В 85% инфицирование новорожденного происходит при его прохождении по родовому каналу. При этом передача инфекции возможна даже при бессимптомном ее течении.
• 4. Возможно и постнатальное инфицирование новорожденного при наличии активных герпетических проявлений у матери и медперсонала в 5−10%.

Передача инфекции и развитие неонатального герпеса зависят от ряда обстоятельств: уровня материнских нейтрализующих антител, перешедших к плоду трансплацентарно, или местных антител, связывающих вирус непосредственно в генитальном тракте, длительности безводного промежутка, применения при родоразрешении различных инструментов, приводящих к повреждению кожи ребенка (наложение электродов на головку и т. д.).

При тяжелой герпетической инфекции повреждения плода могут возникнуть без передачи вируса плоду, а в связи с общими нарушениями в организме беременной (лихорадка, интоксикация).

Источником герпетической инфекции являются люди, инфицированные ВПГ как при манифестной, так и при латентной инфекции (вирусоносители). При манифестной форме вирус обнаруживается в крови и моче (в период вирусемии), в различных биологических жидкостях в зависимости от локализации поражения: содержимом везикул, отделяемом эрозий и язв, носоглоточной слизи, конъюнктивальном секрете, слезе, менструальной крови, околоплодных водах, вагинальном и цервикальном секретах, сперме. При латентной форме ВПГ также может присутствовать в биологических материалах, но в меньшем количестве.

Механизмы передачи герпетической инфекции:

• — перкутанный,
• — вертикальный (от матери к плоду),
• — аэрозольный.

Вертикальный механизм передачи (от матери плоду) ВПГ реализуется различными путями. При генитальном герпесе у женщин инфицирование чаще происходит интранатально во время прохождения плода по родовым путям, также вирус может проникнуть в полость матки восходящим путем через цервикальный канал с поражением последа и плода. При любой острой форме герпетической инфекции (даже лабиальной) или обострении хронической у беременной, если имеется вирусемия, возможно инфицирование плода трансплацентарно. Если у матери во время родов имеются первичные проявления генитального герпеса, риск инфицирования ВПГ ребенка составляет 40−50%; если у матери обострение герпетической инфекции, риск инфицирования ребенка ниже — менее 5%. Число случаев инфекции ВПГ у новорожденных составляет от 1 на 3000 до 1 на 20 000 рожденных живыми.

Патогенез.

Плод и новорожденный ребенок могут приобрести герпетическую инфекцию в анте-, интраи неонатальном периодах. Антенатальное инфицирование является причиной неонатального герпеса не более, чем в 5% случаев. В 75−80% случаев заражение происходит в процессе родов посредством контакта плода с выделениями ВПГ из половых путей матери. Не исключена возможность постнатального инфицирования при наличии герпетических проявлений на коже и слизистых оболочках у ухаживающего персонала.

ВПГ проникает в организм человека через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки.

В первой фазе патогенеза вирус внедряется в клетки эпителия (слизистой полости рта, глотки или половых органов), где происходит его размножение. Пораженные клетки гибнут, в очаг воспаления мигрируют лимфоциты и макрофаги, происходит выброс биологически активных веществ, повреждение капилляров и соединительной ткани. На слизистых и коже появляются характерные для ГИ папулы и везикулы.

Во второй фазе патогенеза ВПГ проникает в чувствительные нервные окончания и по центростремительным нервным волокнам в паравертебральные ганглии. В ядрах нейронов происходит репликация вируса, цикл репродукции продолжается около 10 часов с образованием в клетке от 50 до 200 тыс. вирионов. По эфферентным нервным волокнам вирус вновь достигает кожи и слизистых оболочек, где распространяется с появлением новых высыпаний. Может произойти лимфогенная и гематогенная диссеминация возбудителя. ВПГ обнаруживается на эритроцитах, тромбоцитах, лимфоцитах, изменяет хромосомный аппарат и функциональную активность последних. При проникновении вируса в ткани и органы возможно их повреждение. ВПГ обладает цитопатическим действием — он разрушают клетки, в которых размножается. Зараженные клетки также приобретают новые атигенные свойства и могут стать объектом атаки Т-киллеров.

В третьей фазе патогенеза (2−4 недели после заражения) при нормальном иммунном ответе происходит разрешение первичного заболевания и элиминация ВПГ из тканей и органов. Однако в паравертебральных ганглиях возбудитель в латентном состоянии сохраняется в течение всей жизни человека. Механизмы нахождения вируса в латентном состоянии и его реактивации до конца не изучены.

В четвертой фазе патогенеза происходит реактивация размножения ВПГ и его перемещение по нервным волокнам к месту первичного вхождения (воротам инфекции) с рецидивом специфического инфекционно-воспалительного процесса и возможной диссеминацией инфекции.

У новорожденных иммунный ответ на ВПГ может быть замедлен или нарушен. Обнаружение антител к герпесвирусу у новорожденных в большинстве случаев являются отражением наличия инфекции у матери.

Клиника неонатального герпеса.

Среди живых родившихся детей число инфицированных вирусом простого герпеса составляет от 1:3000 до 1:20 000. Трансплацентарное поражение плода ВПГ может привести к прерыванию беременности, врожденные пороки встречаются редко. Инфицированные дети часто рождаются недоношенными, с малым весом. Бессимптомная инфекция ВПГ, часто встречающаяся у более старших детей, редко наблюдается у новорожденных. При интраи постнатальном инфицировании инкубационный период в большинстве случаев продолжается 4−21 день.

Неонатальный герпес проявляются в трех клинических формах (табл.13):

• 1. Локальная, с повреждением кожи и слизистых — наиболее легкая форма герпеса, составляет 20−45% от всех случаев. Поражение глаз включает конъюнктивит, кератит и хореоретинит. При отсутствии специфической противовирусной терапии в 70% переходит в генерализованную форму или в патологический процесс вовлекается ЦНС.
• 2. Локальная форма с поражением ЦНС — герпетические энцефалиты, менингоэнцефалиты. Составляет около 30% всех случаев. Чаще при герпетических энцефалитах поражается височная и лобная доли с быстрым развитием кист и некрозов. У новорожденных детей при энцефалитах преимущественно наблюдается диффузное поражение мозга. Клинические симптомы появляются на 2−3 неделе жизни. Ликвор вначале может быть нормальным, а в дальнейшем отмечается увеличение белка и цитоза с превалированием лимфоцитов.
• 3. Диссеминированная форма герпетической инфекции с поражением ЦНС, печени, легких, надпочечников, ДВС-синдромом.

Таблица 13 — Клинические формы неонатального герпеса.

Наиболее неблагоприятен прогноз диссеминированной инфекции. У недоношенных детей летальность достигает 90−95%. Симптомы заболевания появляются на 4−5 день после рождения. В патологический процесс вовлекается несколько органов: печень, легкие, кожа, надпочечники (TORCH-синдром). Летальность без лечения — 90%, при лечении — 57%. Несмотря на проводимое лечение, риск отдаленных неврологических нарушений остается высоким (50%). Частота выявления — 25%.

Поражение печени проявляется желтухой, гепатоспленомегалией, иногда кровотечениями.

У 75% новорожденных имеется герпетический энцефалит, отмечается при этом повышение внутричерепного давления, повышенная возбудимость, двигательная гиперактивность, судороги. Пневмония проявляется диспноэ, полипноэ, цианозом. В процесс также могут вовлекаться гортань, трахея, пищевод, желудок, кишечник, селезенка, почки, сердце.

На коже могут быть кровоизлияния и характерные для герпетической инфекции везикулярные высыпания, однако в большинстве случаев при диссеминированной форме они отсутствуют.

При инфицированности плода в ранние сроки беременности могут формироваться пороки развития. При выздоровлении возможны остаточные явления в виде микроцефалии, микрофтальмии и хориоретинита.

При клинической диагностике герпетической инфекции у новорожденных учитывается, что примерно у 1/3 больных поражения кожи, глаз и слизистой полости рта являются первыми признаками инфекции; у 1/3 — признаки системного заболевания или развитие энцефалита регистрируется до появления указанных симптомов; и еще у 1/3 новорожденных с системной инфекцией или локализованным энцефалитом поражения кожи, глаз, слизистой полости рта не наблюдается.

Условия, способствующие генерализации инфекции:

• 1. Гормональная иммуносупрессия. ГКС при гиперандрогении, невынашивании, миастении.
• 2. ФПН. Часть антител IgG, защищающих плод, не проходят через поврежденную плаценту.
• 3. Атипичное или бессимптомное течение (70% риск инфицирования — могут быть недоказанные рецидивы) инфекции.
• 4. Незрелость, гипотрофия плода.

Любой, фактор, вызывающие крактовременное состояние ИД у беременной, приводит к снижению трансплантационного перехода противовирусных антител к плоду и генерализации инфекции.

Ведение беременности: (единые общемировые рекомендации).

• 1. Тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса у всех беременных женщин и их партнеров.
• 2. Вирусологическое подтверждение герпесоподобных генитальных поражений во время хотя бы одного обострения ВПГ-инфекции у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнеров (предпочтителен культуральный метод).
• 3. Тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы перед началом родов для выявления возможных герпетических очагов повреждения, о которых не знает пациентка.
• 4. Госпитализация женщин из группы риска во второе акушерское отделение за 2 недели до родов, исследование содержимого цервикального канала.
• 5. Изоляция новорожденного от инфицированнной матери.

Необходимо иметь в виду, что невозможно исключить передачу ВПГ-инфекции от матери новорожденному. Большинство случаев неонатальной передачи герпесвирусной инфекции (70%) происходит от матерей с бессимптомным течением генитального герпеса.

Безопасность системной терапии беременных ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром полностью не доказана. Назначение ацикловира беременным во время I триместра не повышает риск возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного использования.

Ацикловир может с осторожностью применяться беременными внутрь в обычных дозах как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.

Применение беременным с рецидивирующим генитальным герпесом супрессивной терапии ацикловиром (0,4 г каждые 12 ч) за 4 нед до предполагаемого срока родов может предотвратить обострение и, таким образом, позволить родоразрешение через естественные родовые пути.

Тактика:

Первый приступ герпеса в I триместре — прерывание беременности. Очередное обострение в I триместре — риск уродств плода остается до 8% .

Ситуация 1. Встречается редко. Беременная впервые отмечает проявления генитального герпеса незадолго до родов (за 1 месяц). Риск развития неонатального герпеса — 70%. Родоразрешение путем кесарева сечения по возможности до разрыва плодных оболочек. Примерно в 10% это не удается, тогда вероятна внутриутробная восходящая инфекция. При герпетическом поражении шейки матки оперативное родоразрешение не предупреждает заражение новорожденного. При этом применяется внутривенное введение ацикловира новорожденным. Ацикловир применяется и при невозможности КС, а также при длительности безводного периода более 4−6 часов (для кесарева сечения уже поздно). Применение ацикловира обязательно и является единственным способом терапии при диссеминированных формах генитального герпеса с развитием гепатита или энцефалита.

Ситуация 2. Встречается более часто. За неделю до родов возникает рецидив генитального герпеса. Риск неонатальной инфекции 2−5%, т.к. имеется небольшое количество очагов поражения, короче период выделения вируса и и уже существует иммунная реакция организма на инфекцию. Кесарево сечение. В ситуации, когда роды прошли через естественные родовые пути, обычно достаточно клинического и вирусологического наблюдения за новорожденным, особенно если родовые пути предварительно были дезинфицированы. При наличии факторов риска (преждевременные роды, длительный безводный период, множественные цервикально-вагинальные очаги поражения) применяется ацикловир, как в ситуации 1.

Ситуация 3. Наиболее частая акушерская ситуация. У беременной или ее партнера в анамнезе были указания на рецидивы генитального герпеса. Вирусологическое подтверждение инфекции. При отсутствии видимых очагов повреждения и продромальных симптомов к моменту родов риск неонатального герпеса составляет 0,1%. Культуральное исследование генитального отделяемого и дезинфекция родовых путей йодонатом. У новорожденных берутся мазки с конъюнктивы и из носоглотки через 24−36 часов после родов. Возможно применение иммуноглобулина — 3 курса за беременность и ацикловира за 2 недели до родов по 250 мг 4 раза в день 2 недели, тогда интранатальное заражение будет исключено. Специфичечкий противогерпетический иммуноглобулин при беременности нельзя. Хорошо ПЦР за 2 недели до родов.

Ситуация 4. 2/3 случаев неонатального герпеса. Ни у женщины, ни у партнеров в анамнезе не было проявлений генитального герпеса. Риск неонатального герпеса 0,01%. Неизвестно, является ли это следствием бессимптомной первичной или вторичной инфекцией. (Известно, что около 2/3 случаев первичной генитальной инфекции протекает бессимптомно.) Обычные меры предосторожности против заболеваний, передающихся половым путем (использование презервативов, по крайней мере, в течение последних 2 месяцев беременности).

Лабораторная диагностика.

• 1. В настоящее время «золотым стандартом» в диагностике герпетической инфекции является выделение вируса и его типирование. Чувствительность — 80−100%, специфичность — 100%. Результаты можно получить через 2−5 дней.
• 2. Полимеразная цепная реакция — метод быстрой диагностики, он высокочувствителен (95%) и специфичен (90−100%). Необходимое время — 1−2 дня.
• 3. Обнаружение антигенов производится быстро (1−2 часа), но имеет 70−75% чувствительности и 90% специфичности.
• 4. Серологические методы диагностики. Большинство доступных коммерческих серологических тесты не точно различают антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 (из-за большого количества перекрестных реакций). Таким образом, подобная серологическая диагностика представляет интерес только при неонатальном герпесе, где необходимо зарегистрировать возрастание IgG в двух последовательных исследованиях при наличии IgM, и при выявлении первичной герпетической инфекции у матери (для которой характерно отсутствие антител в острую фазу заболевания).

В некоторых лаборатория сейчас уже доступны раздельные анализы на антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2. Единственный типоспецифический белок на поверхности ВПГ-2 — гликопротеин G-2 — используется в ИФА для обнаружения ВПГ-2 — специфических IgG и IgM. Очень высокая чувствительность (95−99%) и специфичность (100%) были достигнуты с помощью этих типоспецифических серологических тестов. Необходимое время — 4−6 часов.

Рекомендуется проведение повторного исследования (2−4 раза в течение 5−7 дней) материала из различных очагов инфекции (на 18−20 дни менструального цикла) для повышения выявляемости ВПГ.

Для точной диагностики необходимо исследовать как АГ + АТ, так и иммунный статус. Наличие интерферона в сыворотке крови более 2 ЕД говорит об острой инфекции.

Лечение врожденного герпеса.

Изоляция новорожденного с любой формой герпетической инфекции или с подозрением на герпес.

При наличии признаков герпеса у новорожденных незамедлительно проводится лечение новорожденных ацикловиром внутривенно 30−60 мг/кг/сут в 3 введения в течение 21 дня при генерализованной форме и менингоэнцефалите, в течение 10−14 дней при локальной форме.

При офтальмогерпесе одновременно с парентеральным введением целесообразно использовать глазную мазь, содержащую ацикловир.

Повышению эффективности лечения неонатального герпеса ацикловиром может способствовать использование иммуноглобулинов: Цитотект, пентаглобин и препаратов генно-инженерного интерферона. Из препаратов генно-инженерного интерферона могут быть использованы: реаферон (б-2-интерферон) в свечах — 100−150 тыс. МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 часов в течение 5 дней интраректально или виферон (содержит б-2-интерферон и антиоксиданты — витамин С и Е) в свечах в дозе 250 тыс. МЕ/кг 2 раза в сутки в течение 5 дней интраректально.

С целью подавления активизирующейся флоры назначаются антибиотики: нетромицин, роцефин.

Иммуноглобулины с высоким титром противогерпетических антител (1:320 000 и более). Ежедневно внутривенно, внутримышечно в течение первых 5 дней заболевания (на фоне терапии ацикловиром).

Грудное вскармливание продолжается, так как даже при первичной инфекции у матери проникновения ВПГ в молоко маловероятно. Исключением является наличие герпетических высыпаний на груди у матери.