Цитокиновый статус больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей

Ведение пациенток с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей (ИМП) представляет большую проблему. Несмотря на различные методы лечения обострений ИМП и их профилактики, цистит продолжает рецидивировать. Основным возбудителем неосложненной ИМП является уропатогенная E. coli (от 75 до 90% случаев); в 5−20% случаев этиологически значимыми возбудителями являются Klebsiella pneumoniaе, Staphylococcus saprophyticus, Proteus spp. [1]. На сегодняшний день стандартизированного подхода к лечению рецидивирующей ИМП не выработано. Для профилактики рецидивирующей ИМП предлагается длительный прием антибактериальных лекарственных средств в низких (субингибирующих) дозах [2, 3], в тоже время длительный прием противомикробных препаратов приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов, развитию аллергических реакций и, более того, после прекращения такого поддерживающего лечения, примерно у 60% женщин в течение 3−4 месяцев отмечается рецидив ИМП. Альтернативным методом ведения этих пациенток служит посткоитальная антимикробная профилактика при наличии четкой взаимосвязи между обострением ИМП и половым актом или лечение обострений ИМП полными курсовыми дозами антимикробных лекарственных средств [2]. Учитывая невысокую эффективность антибактериального лечения рецидивирующей ИМП, большое значение приобретают альтернативные методики, в частности — иммунопрофилактика рецидивов заболевания.

Чувствительность пациента к ИМП определяются генетическими механизмами, которые контролируют врожденный иммунный ответ слизистых оболочек. Ответная воспалительная реакция запускается уропатогенной E. сoli через факторы вирулентности, включая фимбрии Р и фимбрии 1-го типа, которые служат посредниками адгезии к уротелию. Хемокиновые рецепторы на уротелии вовлекаются для распознавания бактериальных факторов вирулентности, а активация тол-подобных рецепторов (TLR) слизистой оболочки мочевого пузыря стимулирует внутриклеточные сигнальные пути. Нейтрофилы для борьбы с возбудителем E. coli привлекаются и активизируются хемокинами и их рецепторами [4−6]. Дисфункция этих рецепторов оказывает большое влияние на индивидуальную чувствительность к ИМП. В ответ на сигналы TLR активизируется провоспалительный ответ, контролирующий местную активацию клеток в месте инфицирования. Клетки воспаления привлекаются к инфицированным тканям также посредством секреции цитокинов, интерферонов и хемокинов. Таким образом, TLRрецепторы контролируют выраженность и активность воспалительной реакции. Дисфункция TLR4 может иметь защитное действие вследствие подавления воспаления и симптомов заболевания [7].

Макрофаги, дендритные и эпителиальные клетки также имеют разные образ-распознающие рецепторы (PRR), например, такие как TLRрецепторы, которые играют ключевую роль в активизации врожденного иммунитета. Эти рецепторы распознают вирулентные компоненты патогенных микроорганизмов, включая компоненты, содержащиеся в препарате Уро-Ваксом, и инициируют иммунный ответ, направленный на их разрушение.

Доказано, что у больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей имеются изменения местного иммунного ответа в виде нарушения отдельных функций нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидная функция), снижения активности IL-2 и уровня IL-8 в моче, способствующих миграции нейтрофилов в просвет мочевого пузыря, а также секреторного IgA, который блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам [8].

Исследования in vitro показали, что Уро-Ваксом стимулирует активность макрофагов и нейтрофилов, активизирует созревание дендритных клеток и увеличивает экспрессию адгезивных молекул нейтрофилами [9, 10, 11]. Кроме того, исследования на мышах показали, что Уро-Ваксом повышает активность лейкоцитов в крови и секрецию фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа) перитонеальными клетками, а также иммуноглобулина G (IgG) в культуре клеток селезенки [12, 13]. Молекулярный механизм, посредством которого Уро-Ваксом стимулирует клетки врожденного иммунитета, вероятно, связан с его способностью активировать PRR, такие как TLR2 и TRL4 [12].

Т-хелперы, играя ключевую роль в воспалительных реакциях, являются индукторами развития адаптивного ответа. Дисбаланс Тхелперов 1-го и 2-го типов может способствовать развитию хронических воспалительных заболеваний, в том числе и заболеваний мочеполовой системы. Кроме того, баланс этих клеток в воспалительный период определяет последующую форму иммунного ответа c поляризацией его преимущественно по клеточному или гу-моральному типу [14]. Изменение спектра различных цитокинов в плазме крови позволяет оценить развитие системной воспалительной реакции и функционирование иммунной системы в целом. В то же время скрининг Th-цитокинов может выявить нарушения ключевых иммунных процессов и помочь подобрать оптимальную терапию, а также определить эффективность применяемых препаратов [15, 16].

Цель работы — изучение влияния препарата Уро-Ваксом на цитокиновый статус пациенток с рецидивирующим бактериальным циститом. цитокиновый инфекция цистит мочевой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование осуществлялось на базе НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина — филиал «ФГБУ НМИРЦ» Минздрава России и ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова с 2011 по 2014 гг. Всего в исследование включено 66 женщин, из них 40 женщин с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте от 18 до 68 лет. Средняя продолжительность заболевания — 3,8 лет. В контрольную группу вошли 26 практически здоровых женщин.

В исследование не включали пациенток с циститом, имеющих сопутствующие хронические заболевания в фазе обострения, инфекции, передаваемые половым путем (хламидии, микоплазмы, гонорея, трихомонады, папилломовирусная инфекция), а также беременных женщин. Все исследования выполнены после получения информированного согласия пациентов и в соответствии с этическими нормами Хельсинской Декларации (2006). Оценка клинических и лабораторных данных, помимо клинических анализов мочи и крови включала бактериологический анализ мочи и показатели врожденного и адаптивного иммунного ответа в сыворотке крови и в слизистых мочевых путей до включения в исследование (исходный), через 1 мес. после начала лечения, через 3 мес. после начала лечения и через 6 мес. после начала лечения (по окончании исследования). Бактериологические исследования проводились в микробиологической лаборатории Национального агентства по клинической фармакологии.

Ранее все пациентки получали антимикробную терапию. В основном, в качестве монотерапии пациентки использовали фосфомицина трометамол, норфлоксацин, фуразидин и ципрофлоксацин. Мы проводили монотерапию препаратом Уро-Ваксом, который представляет собой лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов Escherichia coli. Уро-Ваксом назначали утром натощак по одной капсуле в день (6 мг) в течение 90 дней (3 месяца), в соответствии со стандартной схемой приема, одобренной в Российской Федерации. Забор крови для иммунологических исследований осуществляли натощак в утренние часы. Полученную сыворотку крови хранили при температуре минус 700 С до проведения анализа. Цитокиновой профиль оценивали по содержанию прои противовоспалительных цитокинов: IL1b, IL-2, TNF-б, IFN-g, IL-12p70, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-9, Il-17a, IL-22.

Уровень цитокинов определяли методом проточной цитометрии (Сytomix FC-500, Beckman Coulter, USA) c помощью тест-системы Multiplex-13 (Bender MedSystems, Austria).Анализ результатов проводили с использованием программы Statistica 10 [17]. Статистическая значимость различий уровня цитокинов между группами оценивали непараметрическими методами исследования с помощью критерия Манна-Уитни. Статистически достоверными считали различия при значениях (p?0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика Th1-цитокинов представлена на рисунке 1. Провоспалительный цитокин TNF-б в сыворотке крови больных c рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей до лечения (0 точка, 106,9 пг/мл) был повышен в 2,8 раза по сравнению с контрольной группой (условно здоровые, 51,1 пг/мл). Применение Уро-Ваксома способствовало снижению уровня TNF-a в 1,3−1,7 раз в течение 6 месяцев (62,9−82,5 пг/мл, p<0,05) по сравнению с пациентами до лечения. Однако, несмотря на динамику снижения этого показателя во все сроки наблюдения, уровень TNF-б оставался повышенным (p<0,05) по сравнению со здоровыми лицами.

IL-1b у больных до лечения составил 70,5 пг/мл (выше нормы в 2,5 раза). После применения препарата уровень его начал активно снижаться до нормы, достигнув своего минимума на 2-м месяце лечения — 35,1 пг/мл (ниже в 1,6 раза по сравнению с 0 точкой). Но по истечении этого периода происходило постепенное его увеличение до 53,5 пкг/мл на 6-м месяце (повышение в 1,8 раз по сравнению с нормой и снижение в 1,3 раза по сравнению с 0 точкой, p<0,05).

Изначально концентрация IL-2, обеспечивающего пролиферацию и дифференцировку 1-клеток, была снижена в 1,3 раза (317,7 пг/мл против 414 пкг/мл — у здоровых). Использование препарата Уро-Ваксом приводило к резкому повышению этого показателя у пациентов уже через месяц лечения (до 428 пг/мл) и содержание IL-2 в сыворотке на нормальном уровне сохранялось на протяжении всего периода наблюдения.

В начальные сроки наблюдения (1 мес.) уровень IFN-г резко повышался под воздействием препарата Уро-Ваксома (с 26,4 до 75,6 пг/мл), превышая нормативные (55 пг/мл) показатели в 1,4 раза (p<0,05). После чего происходило его постепенное снижение в течение последующих двух месяцев до нормальных значений (56,9−55,2 пг/мл). Начиная с 4-го месяца наблюдения уровень IFN-г еще сильнее снижался, хотя статистически значимо был выше его уровня в острый период заболевания до начала лечения.

Концентрации IL-12 у больных в остром периоде заболевания находились ниже (p<0,05) уровня нормы в 1,4 раза (64,3 против 82,7 пкг/мл). Лечение Уро-Ваксомом повышало этот показатель до нормы на протяжении всего периода наблюдения (6 мес.).

Таким образом, среди Th1 цитокинов уровень TNF-б и IL-1 В у больных в острый период был резко повышен. Под влиянием препарата отмечалась тенденция к их снижению, но изменения показателей до нормальных значений не отмечалось (за исключением IL-1 через 1 мес. после применения препарата Уро-Ваксом). Противоположная картина отмечалась в отношении других Th1 цитокинов: IL-2, IFN-г, IL-12p70. Изначально их уровни были существенно ниже нормальных значений. Под действием препарата происходила нормализация уровней IL-2, IFN-г и IL-12 на протяжении всего периода, за исключением IFN-г, показатели которого снова начинали снижаться ниже контрольных значений через 4 месяца после начала лечения.

Рис. 1 Динамика Th1 цитокинов в сыворотках больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей под воздействием препарата Уро-Ваксом®

Данные представленны как среднее значение ± стандартное отклонение. * - достоверность различий по сравнению с контролем; # - между группами до и после лечения, p<0,05. Тест МаннаУитни для независимых выборок Динамика Th2 цитокинов в процессе лечения Уро-Ваксомом представлена на рисунке 2. Уровни IL-4, IL-5 и IL-13 у больных до лечения значимо (соответственно в 4,4 3,1 и 1,6 раз) повышены по сравнению со здоровыми (соответственно 345 пг/мл, 133,8 пг/мл и 406 пг/мл против 78 пг/мл, 41,5 пг/мл и 252 пг/мл. Лечение с помощью препарата Уро-Ваксом приводит к кратковременному снижению уровня IL-4 в 1,5−1,12 раза (соответственно через 1 и 3 мес.) по сравнению с пациентами в фазе обострения заболевания. Аналогичная картина наблюдается и по отношению к IL-5, когда его уровень снижается приблизительно в 3,5 раз и сохраняет стабильность в течение 6 мес. Однако нормализации значений как IL-4, так и IL-5 не наблюдается. IL-13 через 1 мес. после применения Уро-Ваксом®а снижается в 1,6 раза (до 289,6 пг/мл) и сохраняется на уровне нормальных значений в течение 5 мес.

Рис. 2 Динамика Th2 цитокинов в сыворотках больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей под воздействием препарата Уро-Ваксом®. К (контроль) — показатели в норме

Данные представленны как среднее значение ± стандартное отклонение. * - достоверность различий по сравнению с контролем; # - между группами до и после лечения, p<0,05. Тест Манна-Уитни для независимых выборок.

У здоровых лиц уровни IL-6 находятся в пределах 116,4 пг/мл, что в 6,4 раза ниже показателей у пациентов в фазе обострения заболевания (742пг/мл, p<0,05).

Существенного влияния на данный показатель при терапии женщин препаратом Уро-Ваксом не выявлено, так как значения IL-6 стабильно оставались высокими (730,6−997 пкг/мл).

Исходно у больных отмечался высокий уровень IL-10 (66,5 пг/мл), что превышало нормальные показатели в 2,2 раза (29,9 пг/мл). В процессе терапии отмечался волнообразный характер синтеза этого цитокина в крови: через 1 мес. он снижался до 46,3 пг/мл (в 1,4 раза), затем были отмечены периоды его повторного повышения с последующим снижением.

Несмотря на то, что уменьшение уровней IL-10 на 1, 3 и 5 месяце наблюдения значимо отличались от исходных показателей в период обострения, они также превышали показатели контрольной группы (p<0,05).

Таким образом, в отношении Th2 цитокинов IL-4, IL-6 и IL-10 достоверного снижения их уровней по сравнению с начальными показателями не происходило, при этом концентрации IL-5 статистически значимо снижались, но не достигали уровня контрольных значений здоровых лиц. Значимое уменьшение концентраций наблюдалось только в отношении IL-13. То есть, в случае Th2 цитокинов наблюдалась относительная корреляция иммунного ответа.

У больных до начала лечения уровни IL-9 и IL-22 превышали нормальные значения соответственно в 1,25 и 4,3 раз, после проведения терапии данные показатели практически не менялись в течение второго (IL-9) и третьего (IL-22) месяцев, после чего происходило резкое снижение показателей до нормальных значений, которое стабильно держалось в последующие сроки наблюдения (рис. 3).

Рис. 3. Динамика Th9/Th17/Th22 цитокинов в сыворотках больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей под воздействием препарата Уро-Ваксом®

Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. * - достоверность различий по сравнению с контролем; # - между группами до и после лечения, p<0,05. Тест МаннаУитни для независимых выборок.

Был отмечен повышенный уровень IL-17 у больных в остром периоде (в 1,26 раз, 78,7 пг/мл против 62,2 пг/мл в контроле), который кратковременно (через 1 мес., 96,3 пг/мл) повышался после проведения терапии Уро-Ваксомом, затем происходило постепенное его снижение до уровня нормальных значений к четвертому месяцу наблюдения.

По полученным данным были рассчитаны коэффициенты баланса Коэффициенты рассчитывались как отношения концентраций Th1 и Th2, Th1 и Th9, Th1 и Th17, Th1 и Th22, а также Th2 и Th9, Th2 и Th17, Th2 и Th22 цитокинов, являющихся агонистами: IL-1b/IL-4,IL-1b/IL-5,IL-1b/IL-6, IL-1b/IL-10, IL-1b/IL-13, IL-1b/IL-17a, IL-1b/IL-22, IL-1b/L-9, IL-4/IL-17a, IL4/IL-22, IL-4/IL-9, IL-5/IL-17a, IL-5/IL22, IL-5/IL-9, IL-6/IL-17a, IL-6/IL-22, IL-6/IL-9, IL-10/IL-17a, IL-10/IL-22, IL10/IL-9, IL-13/IL-17a, IL-13/IL-22, IL13/IL-9 (табл. 1, 2).

Таблица 1 Коэффициенты баланса Th1/Th2, Th1/Th9, Th1/Th17 и Th1/Th22 у больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей.

Примечание. ^ - повышение коэффициента баланса Th1/Th2/Th9/Th/17/Th22 цитокинов по сравнению с контролем Таблица 2 Коэффициенты баланса Th2/Th9, Th2/Th17 и Th2/Th22 у больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей.

Примечание. ^ - повышение коэффициента баланса Th2/Th9, Th2/Th17 и Th2/Th22 цитокинов по сравнению с контролем Как видно из таблиц 1 и 2, был выявлен дисбаланс соотношения пяти типов Т-хелперных клеток. Из таблицы 1 видно, что значения коэффициентов баланса 1 и 2 типов цитокинов при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин снижаются (за исключением IL-1b/IL-13) в сравнении с контрольной группой, а соотношение Th1/Th9/ Th17/Th22 цитокинов меняются разнонаправленно. При этом соотношение Th2/Th9/Th17/Th22 преимущественно повышается. Этот факт может свидетельствовать о смещении баланса цитокиновой системы в сторону Th2 хелперных клеток. Применение препарата Уро-Ваксом® в некоторой степени корригирует данный показатель, снижая уровень коэффициентов, но перевешивание баланса Th2 типа все же сохраняется.

Полученные результаты свидетельствуют о смещении цитокинового баланса в сторону противовоспалительных цитокинов. Поддержание эффективного иммунного ответа в такой ситуации становится невозможным. Увеличение концентраций провоспалительных цитокинов в крови пациенток служит основой для развития воспалительной реакции при рецидивирующих инфекциях мочевых путей. Это может привести к расширению очага воспаления и повреждению тканей, усилению перекисного окисления липидов и белков, накоплению свободных радикалов, стимуляции апоптоза. Преобладание 2 цитокинов приводит к поляризации иммунного ответа преимущественно по гуморальному типу.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

CD4 T хелперы — важные медиаторы клеточного иммунного ответа. Предполагается, что эти популяции существуют как дихотомические линии так называемых Th1 и Th2 хелперных клеток. Тип-1 цитокинов включает IL-2, IFN-г, IL-12 и TNF, в то время как тип 2 — IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13. В настоящее время обнаружены и охарактеризованы также и другие субпопуляции эффекторных Тклеток-хелперов:Th17,Th9 иTh22 [18].

Как показывают наши исследования, у больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей наблюдается дисбаланс Th1, Th2, Th9 и Th17 и Th22 цитокиновой системы. До начала терапии в спектре Th1 цитокинов отмечались повышенные концентрации TNF-б и IL-1 В, которые являются ключевыми провоспалительными составляющими иммунного ответа. TNF-б, синтезируемый преимущественно клетками миеломоноцитарного ряда и играющий важную роль при метаболическом синдроме, оказывает влияние на функционирование эндотелия, продукцию IL-1, IL-6, IL-8, IFN-? и активацию лимфоцитов. IL-1 В, обеспечивая резистентность к патогенам, также может усугублять повреждения тканей при хронических заболеваниях и острой травме [19].

Однако, уровни других провоспалительных цитокинов IL-2, IFN-г, IL-12p70 у женщин, страдающих рецидивирующим бактериальным циститом, находились ниже нормальных значений, что может свидетельствовать о нарушении механизмов функционирования в системе Th1 медиаторов воспаления.

IL-2, оказывая непосредственное воздействие на лимфоциты, приводит к дифференциации некоторых незрелых Т-клеток в регуляторные Тклетки, которые подавляют аутореактивные клоны. Также под воздействием IL-2 Т-клетки дифференцируются в эффекторные и клетки памяти, тем самым обеспечивая быстрое реагирование иммунной системы на повторное вторжение патогенов [20]. При этом IFN-г, являясь активатором макрофагов, может вызывать как защитные, так и патологические эффекты. Этот интерферон индуцирует дифференцировку миелоидных клеток костного мозга, в результате которой они приобретают высокоаффинные Fcg-рецепторы для связывания мономерной формы IgG. IFN-г активирует и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) осуществляемую зрелыми гранулоцитами [21].

Очень важным цитокином врожденного иммунного ответа является IL-12p70, который участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в Тh1-клетки и стимулирует рост и функцию Т-клеток. IL-12p70 индуцирует синтез IFN-г и TNF-б Ти NK-клетками, а также снижает IL-4 опосредованную супрессию IFN-г [22, 23].

Применение Уро-Ваксома приводило к незначительному снижению изначально повышенных концентраций TNF-б и IL-1 В и повышению уровней других Th1 цитокинов: IL-2, IFN-г и IL-12, что может свидетельствовать о частичной коррекции воспалительного ответа у больных в исследуемые сроки наблюдения.

У больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей изначально уровни противовоспалительных цитокинов были повышены относительно нормальных значений, что, может оказывать супрессирующее влияние на эффекторы иммунитета не только на системном, но и локальном уровнях.

Важными медиаторами иммунного ответа являются цитокины Th2-типа, включающие IL-4, IL-5 и IL-13, которые ассоциируются с индукцией IgE и эозинофильных ответов при атопии, а также IL-10, который характеризуется большей способностью индуцировать противовоспалительный ответ [24]. IL-10, продуцируемый моноцитами/ макрофагами, активированными В-клетками и Th1 и Th2 клетками, подавляет синтез Th1 цитокинов, включая IFN-г, IL-2, и TNF-б с Th1 клетками и IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и GM-CSF моноцитами/макрофагами. В избытке, Th2-ответ противодействует Th1-опосредованному бактерицидному действию [25]. Поэтому, для поддержания адекватного иммунного ответа важен баланс ответа Т хелперов Th1/Th2/Th9/Th17/Th22. Как видно из наших исследований, уровень Th2 цитокинов оставался достаточно высоким по сравнению с группой здоровых лиц, хотя имел тенденцию к снижению при использовании препарата Уро-Ваксом®. При этом на проводимую терапию лучше отвечал IL-13, так как он давал лучшие результаты снижения сывороточных концентраций у больных циститами.

В целом, в наших исследованиях в группе больных происходило корригирование изначально повышенных уровней Th9/Th17/Th22 цитокинов. Известно, что IL-17A продуцируется уникальной субпопуляцией Т-хелперных клеток независимо от Th1/Th2 клеточного развития. Th17-клетки играют роль в защите организма от внеклеточных патогенов посредством рекрутирования нейтрофилов и макрофагов в инфицированные ткани. Кроме того, становится очевидным, что аберрантная регуляция Th17клеток может играть значительную роль в патогенезе многочисленных воспалительных и аутоиммунный нарушений [13].

Th17-клетки продуцируют IL-17, IL-17 °F и IL-22, тем самым вызывая массовую реакцию тканей вследствие широкого распространения IL-17 и IL-22 рецепторов. Через секрецию IL-21 17 клетки могут взаимодействовать с клетками иммунной системы. Недавно были идентифицированы дифференцировочные факторы (TGF-в плюс IL-6 или IL-21), факторыроста и стабилизации (IL-23), а также транскрипционные факторы (STAT3, RORгt и RORб), участвующие в развитии 17 клеток. Участие TGF-в в дифференциации Th17 клеток проводит тесную параллель между Th17 и CD4+/CD25+/Foxp3+ регуляторными Т-клетками (T-reg) [26].

В наших исследованиях повышенный уровень IL-17 у больных в остром периоде после применения Уро-Ваксом®а еще больше стимулировал синтез данного цитокина через 1 мес. Вероятно, это связано с распознаванием патоген-ассоциированных молекулярных структур, входящих в состав вакцины, которые могут запускать каскад внутриклеточных сигналов, активирующих ядерный транскрипционный фактор NF-kB.

Недавно открыта субпопуляция Т хелперных клеток — Th9, TGF-в, который является критически важным в дифференцировке Th17-клеток, индуцирует реорганизацию Th2 клеток в Th9, которые характеризуются секрецией IL-9. Th9-клетки могут также быть дериватами наивных CD4+ Тклеток, продуцирующих TGF-в и IL4. IL-9 является членом общего цитокинового рецептора г цепь-зависимого семейства цитокинов, которые также включают IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 и IL-21. Благодаря плейотропным эффектам в отношении Th2-лимфоцитов, В-лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов, а также эпителиальных клеток кишечника и респираторного тракта Th9 вовлекаются в патогенез астмы и других аллергических заболеваний [27].

IL-22 — член IL-10 цитокинового семейства, которые преимущественно секретируются Th17-клетками. IL-23 и IL-6 могут непосредственно стимулировать наивные Т-клетки к продукции IL-22. Также IL-22 способен защитить от бактериальной инфекции в легких и кишечнике. Недавно была открыта собственная Т-клеточная популяция, называемая Th22. Эти клетки инфильтрируют эпидермис у индивидов с воспалительными нарушениями кожи и характеризуются секрецией IL-22 и TNF-б, но не IFN-г, IL-4 или IL-17 [28].

На тканевом уровне Th-цитокины отвечают за развитие воспаления и за регенерацию тканей. При развитии системной воспалительной реакции цитокины влияют практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза. Попадание цитокинов в кровяное русло, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном и требуется включение системной воспалительной реакции для предотвращения распространения патогена и противодействия развитию сепсиса. Регуляция защитных реакций организма цитокинами происходит не только в рамках иммунной системы, но и на уровне целостного организма, где цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• 1. У женщин с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей отмечаются низкие уровни сывороточных провоспалительных цитокинов IL-2, IFN-г, IL-12p70 и повышенные концентрации TNF-б и IL-1 В, что может свидетельствовать о нарушении механизмов функционирования в системе 1 медиаторов воспаления.
• 2. Повышенные концентрации противовоспалительных цитокинов в крови больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей свидетельствуют об активации механизмов иммуносупрессирующего действия Th2 цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 IL-13) в отношении эффекторов иммунитета на системном уровне.
• 3. У больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей наблюдается дисбаланс Th1, Th2, Th9, Th17 и Th22 цитокиновой системы с поляризацией иммунного ответа преимущественно по гуморальному (Th2) типу
• 4. Использование препарата Уро-Ваксом оказывает слабое иммунокорригирующее влияние на Th1/Th2 тип цитокинов и существенно корригирует баланс в системе Th9, Th17 и Th22 типов цитокинов у больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей.

• 1. Перепанова Т. С., Козлов Р. С., Дехнич А. В. Выбор антимикробных препаратов при инфекции мочевых путей. // Урология, 2012. № 2. С. 4−8.
• 2. Российские национальные рекомендации «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» / под ред. Н. А. Лопаткина, О. И. Аполихина, Д. Ю. Пушкаря, А. А. Камалова, Т. С. Перепановой. М., 2014. С. 33.
• 3. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen TE, Cek M, Koves B, Naber KG, Pickard RS, Tenke P, Wagenlehner F, Wullt B. Guidelines on Urological Infections. // European Association of Urology, 2015. P.19−20.
• 4. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunoglobulin responses at the mucosa interface. // Ann. Rev. Immunol. 2011. Vol. 29. P. 273−293.
• 5. Nielubowicz GR, Mobley HL. Host-pathogen interactions in urinary tract infection. // Nat. Rev. Urol. 2010. Vol. 7. № 8. P. 430−441.
• 6. Song J, Abraham SN. TLR-mediated immune responses in the urinary tract. // Curr. Opin. Microbiol. 2008. Vol. 11. № 1. P. 66−73.
• 7. Перепанова Т. С., Хазан П. Л., Волкова Е. М., Эгамбердиев Д. К. Возможности вакцинации при рецидивирующей инфекции мочевых путей.// Журнал Эффективнаяфармакотерапия.Урология. 2012. № 4.С. 24−31.
• 8. Симбарская М. Л. Особенности местного иммунитета слизистой оболочки влагалища при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и бактериальном вагинозе у женщин репродуктивного возраста. Дис., Санкт-Петербург, 2015. С. 23−31.
• 9. Bessler WG, vor dem Esche U, Zgaga-Griesz A, Ataullakhanov R. Immunostimulatory properties of the bacterial extract OM-89 in vitro and in vivo. // Arzneimittelforschung. 2010. Vol. 60. № 6. P. 324−329.
• 10. Schmidhammer S, Ramoner R, Holtl L. An Escherichia coli-based oral vaccine against urinary tract infections potently activates human dendritic cells. // Urology. 2002. Vol. 60. № 3. P. 521−526.
• 11. Marchant A, Duchow J, Goldman M. Adhesion molecules in antibacterial defenses: effects of bacterial extracts. // Respiration. 1992. Vol. 59. Suppl. 3. P. 24−27.
• 12. Bessler WG, Puce K, vor dem Esche U. Immunomodulating effectsof OM-89, a bacterial extract from Escherichia coli, in murine and human leukocytes // Arzneimittelforschung. 2009. Vol. 59. № 11. P. 571−577.
• 13. Hasan M, Neumann B, Haupeltshofer S, Stahlke S. Activation of TGF-в-induced non-Smad signaling pathways during Th17 differentiation. // Immunol Cell Biol. 2015. N. 3. P. 216−223.
• 14. Kidd PМ. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. // Alternative medicine review. 2003. Vol. 8, N 3. P. 223−246.
• 15. Национальное руководство «Аллергология и иммунология» под ред. Хаитова Р. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2009. С. 47−48.
• 16. Черешнев В. А., Черешнева М. В. Иммунологические механизмы локального воспаленя. Медицинская иммунология 2011. Т. 13, № 6. С. 557−568 © 2011, СПб РО РААКИ.
• 17. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера. 2002. С. 312.
• 18. Steinman L. A brief history of T (H)17, the first major revision in the T (H)1/T (H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. // Nat. Med. 2007. Vol. 13, N 2. P. 139−145.
• 19. Lopez-Castejon G, Brough D. Understanding the mechanism of IL-1 В secretion. // Cytokine Growth Factor Rev. 2011. Vol. 22, N 4. P. 189−195.
• 20. Balkhi MY, Ma Q, Ahmad S, Junghans RP. T cell exhaustion and Interleukin 2 downregulation. // Cytokine. 2015. Vol. 71, N 2. P. 339−47.
• 21. Hoeksema MA, Scicluna BP, Boshuizen MC. IFN-г Priming of Macrophages Represses a Part of the Inflammatory Program and Attenuates Neutrophil Recruitment. // J Immunol. 2015. Vol. 3, N. 2. P. 329−335.
• 22. Hsieh CS, Macatonia SE, Tripp CS, Pillars article: development of TH1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages. // J Immunol. 2008. Vol. 181, N 7. P. 4437−4439.
• 23. Espinosa V, Rivera A. Cytokines and the regulation of fungus-specific CD4 T cell differentiation. // Cytokine. 2012. Vol. 58, N. 1. P. 100−106.
• 24. Redpath SA, Heieis G, Perona-Wright G. Spatialregulation of IL-4 signalling in vivo. // Cytokine. 2015. Vol. 4, N 1. P. 112−116.
• 25. Muraille E, Leo O, Moser M. TH1/TH2 paradigm extended: macrophage polarization as an unappreciated pathogen-driven escape mechanism? // Front Immunol. 2014. N. 5. P. 603.
• 26. Rodrнguez-Reyna TS, Furuzawa-Carballeda J, Cabiedes J. Th17 peripheral cells are increased in diffuse cutaneous systemic sclerosis compared with limited illness: a cross-sectional study. // Rheumatol Int. 2012. Vol. 32, N 9. P. 2653−2660.
• 27. Hoppenot D, Malakauskas K, Lavinskienл S, Bajoriыnienл I. Peripheral blood Th9 cells and eosinophil apoptosis in asthma patients. // Medicina. 2015. Vol. 51, N. 1. P. 10−17. 28. Jia L, Wu C. The biology and functions of Th22 cells. // Adv Exp Med Biol. 2014. Vol. 841. P. 209−230.