Патогенез. 
Характеристика желчнокаменной болезни

За всю историю изучения желчнокаменной болезни существовало несколько теорий патогенеза заболевания: основными были инфекционная теории застоя желчи и нарушения липидного обмена веществ. Однако повседневный анализ показал, что нельзя рассматривать эти теории в отрыве друг от друга.

Желчь является сложной по своему составу жидкостью, включающей липиды (холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды), конъюгированный билирубин, протеин и неорганические ионы. При физиологических условиях все эти компоненты полностью растворимы в желчи, при патологических изменениях в органах гепатобилиарной системы некоторые из них переходят в нерастворимое состояние и преципитируют. Если процесс преципитации прогрессирует, то образуются камни. Однако и сегодня до конца не раскрыты механизмы, приводящие к камнеобразованию.

Процесс формирования желчных камней включает в себя три стадии: насыщение, кристаллизацию и рост. Это означает, что каждая стадия существует независимо одна от другой, и наоборот, все три могут сосуществовать одномоментно. Наиболее важной является стадия насыщения желчи липидами (холестерином) и инициации желчного камня.

В обычном состоянии холестерин нерастворим в воде. Механизм его растворения в желчи (солюбилизация) сложен и во многом определяется соотношением других липидов желчи. Среди всех прочих условий сохранения гомогенности желчи — зависимость солюбилизации холестерина от соотношения концентраций холестерина, желчных кислот и лецитина, которая может быть представлена графически в триангулярной системе.

Желчные кислоты образуют в желчи простые мицеллы, которые имеют небольшую способность растворять холестерин, но они могут солюбилизировать и объединять лецитины (2:1), образуя сложную мицеллу. Лецитиновая фракция сложной мицеллы солюбилизирует холестерин в эквимолярном соотношении. В отсутствие лецитина требуется приблизительно 97 молекул желчных кислот для растворения трех молекул холестерина. При увеличении количества лецитина пропорционально возрастает и количество «растворенного» холестерина, но до определенного предела. Значительная солюбилизация холестерина в желчи возможна лишь при наличии как лецитина, так и желчных кислот. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином. Значительная часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах.

При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холестерина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот.

Возможно, что фосфолипидные пузырьки являются разновидностью экзоцитозной секреции липидов гепатоцитами. Наличие фосфолипидных пузырьков может объяснить феномен относительно длительной стабильности холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его растворе. Вместе с тем было показано, что в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки содержат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы отличаются меньшей стабильностью и большей наклонностью к нуклеации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфолипидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабильность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при наличии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нуклеотизации холестерина.

Таким образом, нарушение коллоидного равновесия желчи возможно как при увеличении содержания холестерина по сравнению с количеством желчных кислот и фосфолипидов, так и при снижении концентрации желчных кислот.

Важным аспектом механизма камнеобразования является ответ на вопрос, почему холестерин, в норме растворенный в желчи, у больных холелитиазом выпадает из раствора. В связи с этим возникла теория камнеобразования, так называемая «теория перенасыщенных растворов», в частности степени насыщения желчи холестерином. Перенасыщенные растворы — это такое состояние растворимости, когда количество растворенного вещества в данной биологической жидкости превосходит его теоретическую возможность. Исследования по насыщению желчи липидами показали, что в триангулярной системе, помимо верхней границы (граница Адмиранта-Смола), существует нижняя граница (граница Гольцбаха). Если верхняя граница указывает на максимальную солюбилизацию холестерина и дальнейший переход в состояние перенасыщение, то нижняя отображает низкое насыщение раствора холестерина. В зоне между верхней и нижней границами триангулярной системы холестерин находится в состоянии неустойчивого равновесия и существует в трех фазах: мицеллярной, в виде жидких кристаллов и твердых микрокристаллов. Наиболее неустойчивой является фаза жидких кристаллов, когда возможен переход как в мицеллярную фазу, так и в фазу истинных микрокристаллов. Чем ближе к верхней границе, тем больше вероятность преципитации и образования микрокристаллов.

Повышение насыщения желчи холестерином может быть обусловлено:

• 1. увеличением синтеза холестерина;
• 2. изменением метаболизма его превращения в желчные кислоты;
• 3. уменьшением синтеза желчных кислот, хотя перенасыщение желчи возможно и при их нормальной концентрации;
• 4. снижением секреции липидов.

Синтез холестерина происходит главным образом в печени из активированной уксусной кислоты (ацетил-КоА, который синтезируется из двух молекул глюкозы) с участием микросомального фермента HMg-KoA-редуктазы (З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент-А-редуктаза). Небольшое количество холестерина синтезируется из дезоксихолевой, литохолевой кислот и женских половых гормонов. 2/3 холестерина синтезируется в организме, '/з поступает экзогенно с пищей. Печеночный холестерин частично переходит в плазму в составе липопротеидов (8−12 ммоль/день), превращается в желчные кислоты (1 ммоль/день) и выделяется с желчью (2,5 ммоль/день).

Синтез желчных кислот из холестерина происходит в гепатоцитах и регулируется 7альфа-гидроксилазой, участвующей в процессе гидроксилирования холестерина. Увеличение продукции холестерина может быть связано как с изменением активности HMg-KoA-редуктазы, так и 7альфа-гидроксилазы. О нарушении синтеза холестерина свидетельствуют также увеличение в сыворотке крови больных холелитиазом сквалена-метаболита холестерина.

Работы последних лет свидетельствуют о том, что, несмотря на увеличение холестерина в желчи при желчнокаменной болезни, активность микросомального фермента остается такой же, так и у здоровых. Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных оснований считать, что при желчнокаменной болезни имеются первоначальные изменения в синтезе холестерина.

Роль экзогенного холестерина в перенасыщении желчи не совсем понятна, так как холестерин секретируется в желчь только в составе мицелл или фосфолипидных пузырьков. Поэтому количество поступающего с желчью холестерина зависит от количества желчных кислот. Кроме того, доказано, что участие микросом печени в секреции желчи обеспечивает относительную независимость его концентрации от уровня холестерина в плазме крови и" количества, вводимого извне.

Принято считать, что с возрастом происходит увеличение синтеза холестерина печенью, а метаболизм желчных кислот не нарушается. Эстрогены способствуют не только увеличению содержания холестерина в желчи, но и пула хенодезоксихолевых кислот. У женщин по сравнению с мужчинами в печеночной желчи содержится значительно больше не только свободного холестерина (37%), но и эстерифицированного. Увеличение синтеза холестерина во время беременности объясняется некоторыми авторами. нарушением метаболизма первичных желчных кислот — холиевой и хенодезоксихолиевой, что связано как с изменением энтерогепатической циркуляции, так и с влиянием половых гормонов.

Для формирования желчи, перенасыщенной холестерином, имеет значение снижение пула желчных кислот, которое может быть обусловлено:

• 1. нарушением синтеза кислот в печени;
• 2. ускорением энтерогепатической циркуляции;
• 3. усилением выведения кислот из организма.

Снижение синтеза и секреции желчных кислот обусловлено нарушением регуляции синтетической функции печени. Большинство исследователей считают, что у больных желчнокаменной болезнью снижается пул желчных кислот в основном за счет холевых. Гистохимические исследования позволяют предположить, — что уменьшение пула связано со снижением синтеза желчных кислот, которое обусловлено изменением активности микросомального фермента 7а-гидроксилазы. Однако не исключено, что в основе снижения синтеза желчных кислот лежат изменения в метаболизме холестерина.

Уменьшение пула желчных кислот может быть обусловлено нарушением абсорбции в тонкой кишке, следствием чего является усиленное выведение желчных кислот из организма с недостаточным их воспроизводством, что чаше наблюдается при различных заболеваниях кишечника.

Снижение пула желчных кислот приводит и к недостаточному их возврату в печень по системе воротной вены. Организм стремится восстановить первоначальный пул, что происходит путем увеличения синтеза желчных кислот (механизм обратной связи) или учащения циклов энтерогепатической циркуляции.

Исследования показали, что значительное снижение пула желчных кислот приводит к дальнейшему уменьшению их секреции, вследствие чего увеличивается насыщение желчи холестерином.

Ускорение энтерогепатической циркуляции также является компенсаторным механизмом поддержания нормального пула до определенного предела. Предполагают, что у больных желчнокаменной болезнью секреция желчных кислот остается в норме даже при сниженном пуле желчных кислот за счет ускорения энтерогепатической циркуляции.

Основной причиной, ведущей к увеличению рециркуляции желчных кислот и вторично к уменьшению их пула, может быть нарушение функции желчного пузыря. Он считает, что эта причина более обоснована, чем первичные изменения в синтезе желчных кислот.

Более чем 90% фосфолипидов желчи составляет лецитин. Его синтез происходит в микросомах печени путем трансформации холина в диглицериды, причем метилирование этаноламина фосфоглицеридов является важным моментом в этом процессе. Имеются доказательства того, что источником фосфолипидов в желчи является мембрана канальцев.

Секреция лецитина в значительной степени зависит от секреции желчных кислот. Существуют два пути регуляции: желчные кислоты могут стимулировать синтез лецитина, и тогда увеличение его секреции является вторичным; возможна и непосредственная стимуляция секреции лецитина.

В механизме камнеобразования определенное значение имеет уменьшение синтеза и секреции лецитина. Нарушение энтерогепатической циркуляции, снижение синтеза желчных кислот приводит к снижению секреции лецитина в большей степени, чем холестерина, несмотря на то, что желчные кислоты регулируют также синтез холестерина как в желчи, так и в кишке.

Многое остается спорным и неясным в механизме синтеза основных ли-пидов желчи и их регуляции при холелитиазе.

Также нет единого мнения и в вопросе о перенасыщении желчи холестерином и его роли в формировании камней при желчнокаменной болезни.

Большинство работ свидетельствует о том, что желчь при холелитиазе является литогенной. Термин этот появился в англо-американской литературе в 60-х гг. (lithos — камень, genos — происхождение) и предполагает нарушение коллоидного равновесия желчи, ведущее к камнеобразованию в основном за счет перенасыщения холестерином. Увеличение содержания холестерина в желчи обусловлено также снижением концентрации суммарных желчных кислот либо нарушением соотношения их конъюгатов.

Однако исследования последних лет показали, что изменения соотношения конъюгированных желчных кислот (таурохолаты, тауродиоксихолаты, хенодиоксихолаты, дигидрооксихолаты и т. д.) не имеют какого-либо принципиального значения в солюбилизации холестерина, так как изменения концентрации этих кислот носят индивидуальный характер и коррелируют с секрецией фосфолипидов.

У больных желчнокаменной болезнью в ранних стадиях (при длительности болезни до 1−3 лет) отмечается повышение суммарных желчных кислот на 63%, холестерина — на 131% в пузырной желчи, в печеночной — на 10 и 59% соответственно снижение холато-холестеринового коэффициента; в более поздних стадиях — снижение суммарных желчных кислот на 22% (в пузырной желчи) и 15% (в печеночной желчи), повышение содержания холестерина на 25%, снижение холато-холестеринового коэффициента. Снижается уровень таурохолатов (содержание гликохолатов уменьшается в 2 раза, а таурохолатов в 5−6 раз), триоксихолатов и повышается диоксихолато-триоксихолатовый коэффициент. У большинства больных обнаруживается повышенное содержание литохолевой кислоты. Отмечается постепенное увеличение концентрации дезоксихолевой кислоты в желчи от физико-химической до хирургической стадии желчнокаменной болезни. У больных желчнокаменной болезнью установлено также увеличение содержания триглицеридов, билирубина; снижение уровня фосфолипидов в пузырной желчи; снижение концентрации триглицеридов, билирубина, фосфолипидов в печеночной желчи; в тканях желчного пузыря — повышение общих липидов в серозно-мышечной оболочке и изменение соотношения холестерина и фосфолипидов в слизистой оболочке в результате увеличения первого и уменьшения второго компонента; в крови — увеличение уровня триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и липопротеидов высокой плотности.

Анализируя приведенные изменения, следует иметь в виду, что желчнокаменная болезнь зачастую сопутствует хронический холецистит, и не всегда с полной уверенностью можно исключить или подтвердить наличие хронического холецистита у больного желчнокаменной болезнью. Биохимические изменения в желчи при хронических заболеваниях желчного пузыря можно объяснить вторичными изменениями в печени; изменениями концентрационной способности желчного пузыря; нарушением энтерогепатическои циркуляции желчных кислот.

У больных с гипомоторной формой дискинезии желчного пузыря наблюдается начало формирования холестатического поражения печени, нарушается ее функциональная активность. Отмечается умеренное снижение печеночного кровотока и расширение абдоминальных вен, свидетельствующее о развитии портальной гипертензии на фоне диффузного поражения печени.

Изменения печеночной гемодинамики более выражены у больных с гипокинетической формой дискинезии. У больных хроническим холециститом неспецифический реактивный гепатит выявляется в 37−68% в двух формах — очаговой и диффузной, проявляющейся гепатоспленомегалией, неконъюгированной гипербилирубинемией за счет повышения активности Я-глюкуронидазы, повышением АлАТ и особенно АсАТ, снижением уровня альбуминов, повышением содержания глобулинов и тимоловой пробы, снижением альбумино-глобулинового коэффициента, уменьшением внутрипеченочного кровотока и обратным развитием вышеперечисленных явлений в течение 2−3 нед.

При наличии синдрома кишечного дисбактериоза с повышенным ростом протеолитической флоры, особенно клостридий, повышается синтез бактериальной 7а-дегидроксилазы и ее активность за счет слабощелочных значений рН в полости толстой кишки, что сопровождается образованием вторичной литогенной дезоксихолевой кислоты, которая, всасываясь в кровь, увеличивает синтез холестерина в печени. Все это может обусловить развитие физико-химической и хирургической стадии желчнокаменной болезни.

У больных желчнокаменной болезнью без сопутствующего холецистита реактивный гепатит выявляется в 16−54%, реактивный гепатит в сочетании со стеатозом печени — в 6−17%, изолированный стеатоз печени — в 19−32%.

В настоящее время в качестве одного из наиболее достоверных показателей литогенности для холестериновых камней предлагается время нуклеации. Последняя обеспечивается муцином, но замедлением или ускорением этого процесса управляют другие вещества. Факторы, ускоряющие нуклеацию, обнаружены в пузырной желчи у больных с холестериновыми камнями, а замедляющие факторы — в желчи здоровых. Предполагается, что оба фактора являются проявлением общей закономерности, обеспечивающей гомеостаз. Выявлено, что данные факторы имеют белковую природу. При этом в желчи, поступающей из печени, содержание протеинов как у здоровых, так и у больных желчнокаменной болезнью одинаковое, но у здоровых одновременно с всасыванием воды происходит всасывание белков (возможно, избирательно именно тех белков, которые ускоряют нуклеацию), а у больных эта способность нарушена. Белком-ингибитором нуклеации является аполипопротеид A-I, А-II. Антиагрегантное действие аполипопротеида A-I аналогично действию гликофорина-гликопротеида оболочки эритроцита, препятствующего их агрегации.

Известно, что не весь холестерин транспортируется в составе мицелл, а определенная часть его находится в желчи в виде лецитин-холестериновых микровезикул. Существует динамическое равновесие между количеством мицелл с холестерином и везикул, транспортирующих холестерин. Коллоидстабилизирующее влияние желчных кислот необходимо рассматривать не только по действию желчных кислот на мицеллы, но и на лецитин-холестериновые микровезикулы. Увеличение концентрации желчных кислот способствует уменьшению количества лецитин-холестериновых везикул, а разведение желчи уменьшает количество холестерина в везикулах. При помощи контрастной микроскопии с видеоувеличением установлено образование однослойных лецитин-холестериновых везикул, их агрегацию, а при достижении определенной величины — образование кристаллов холестерина.

В процессах кристаллизации холестерина установлена исключительная роль белка как мощного преципитирующего фактора, потенцирующегося в присутствии солей кальция. Последнее признают не все авторы и даже указывают на коллоидстабилизирующий эффект белка за счет буферных свойств и ингибирующей активности в отношении кристаллизации солей кальция.

Зародыш холестериновых камней формирует муцин. Вследствие изменения слизистой оболочки желчного пузыря происходит избыточное выделение слизи, богатой гликопротеидами. Выпадающие из желчи кристаллы холестерина связываются с муцином, который также связывает и билирубин. Белковую матрицу составляют гликопротеиды, которые в большинстве случаев являются продуктами иммунной системы. Существует такая форма местного иммунитета, как инкапсулирование антигена гликопротеидами. В центре камня часто находят микроорганизмы, гельминты, инородные предметы. Это дает возможность предположить, что процесс камнеобразования является защитной реакцией организма на антиген.

Выделяют следующие этапы инициации желчных камней. Обязательным условием образования холестериновых желчных камней является перенасыщение желчи холестерином. Второе условие — выделение слизистой оболочкой желчного пузыря в результате воздействия того или иного инициирующего фактора (пищевой дисбаланс, аллергические, аутоиммунные процессы, микрофлора) слизи, содержащей гликопротеиды. Ускорять или замедлять этот процесс, по-видимому, могут содержащиеся в желчи вещества, оказывающие влияние на процессы кристаллизации холестерина. Отложение холестерина на комочках слизи и последующее слияние их приводят к образованию холестериновых желчных камней, а возникающие в дальнейшем процессы перекристаллизации сопровождаются образованием микро-, а затем и макротрещин, через которые внутрь камня попадают пигменты, образуя его центр или ядро.

Установили, что внутренние слои камня увеличиваются в среднем на 0,2 см³, а наружные — на 0,9 см³ в год, коэффициент роста составляет 2,6 мм в год.

D.M. Small в 1974 г. описал 5 стадий развития холестериновой желчнокаменной болезни:

• · I стадия включает генетические, биохимические или метаболические дефекты, которые могут приводить к продукции перенасыщенной холестерином желчи;
• · II стадия — химическая, в которой происходит продукция перенасыщенной желчи; исследуя состав желчи, полученной хирургическим путем или при дуоденальном зондировании, и накладывая результаты исследования на треугольные координаты Адмиранда-Смола, можно определить «литогенность желчи», или индекс литогенности;
• · III стадия — физическая, включающая изменение состояния желчи от простой водянистой фазы, перенасыщенной холестерином, до образования кристаллов холестерина; ключевые процессы в этой стадии — нуклеация, флоккуляция и преципитация холестерина из перенасыщенной желчи;
• · IV стадия включает рост маленьких кристаллов в макроскопические камни;
• · V стадия — появление клинических симптомов холелитиаза.

Таким образом, диагноз желчнокаменная болезнь может быть установлен уже на II стадии, поскольку собранную при дуоденальном зондировании желчь можно исследовать микроскопически и биохимически. Если желчь перенасыщена холестерином, но не содержит кристаллов, заболевание можно отнести ко II стадии; III стадия также определяется при исследовании дуоденального содержимого, когда при пероральной холецистографии камни еще не выявляются; IV стадия регистрируется при обнаружении камней на ультрасонограммах или холецистограммах; V стадия устанавливается при наличии клинической симптоматики.

I стадия пока не может быть диагностирована, однако генетические дефекты или ферментные нарушения, которые могут указывать на потенциальных больных желчнокаменной болезнью, будут найдены в будущем.

Существует несколько гипотез о механизмах образования пигментных желчных камней. Наиболее обоснованными можно считать три механизма:

• 1. при поражении клеток печени секретируется желчь, содержащая пигменты ненормального строения, быстро выпадающие в осадок;
• 2. возможно выделение желчных пигментов обычного строения, но в чрезмерном количестве, не способных раствориться в данном объеме желчи;
• 3. патологическое превращение экскретируемых пигментов в нерастворимые соединения под влиянием патологических процессов в желчных путях.

Установлено, что свободный билирубин транспортируется в крови альбумином, захватывается гепатоцитами, конъюгируется с глюкуроновой кислотой и экскретируется в желчь главным образом в виде диглюкуроната. В настоящее время тонкие механизмы учащения образования пигментных желчных камней при поражениях печени неизвестны.

Установлено, что пигментный холелитиаз развивается при состояниях, связанных с повышенным выделением билирубина в желчь. Если количество экскретируемого билирубина, например, при гемолитической анемии превышает возможность его растворения в данном объеме желчи, то часть его выпадает в осадок. Дальнейшие исследования показали, что образованию пигментных желчных камней у больных гемолитическими анемиями способствует не только увеличение содержания билирубина в желчи, но и часто встречающийся у них дефект ферментных систем, в частности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, обеспечивающих конъюгацию билирубина.

Одна из теорий пигментного холелитиаза сводится к следующему. Микроорганизмы, особенно кишечная палочка, выделяют в окружающую среду Я-глюкуронидазу, которая может превратить растворимый конъюгированный билирубин в свободный — нерастворимый. В нормальной желчи этого фермента нет, в ней даже содержится ингибитор последней — глюкаровая кислота. Свободный билирубин вступает в реакцию с ионами кальция, образуя билирубинат кальция (наиболее часто входит в состав пигментных желчных камней). Обычно молекулы билирубината кальция, соединяясь друг с другом, образуют различные полимеры, плохо растворимые как в воде, так и в различных органических растворителях.

Кроме инфицирования желчевыводящих путей, имеют значение такие особенности питания населения стран Азии, в частности японцев, у которых наиболее часто обнаруживаются пигментные желчные камни. Отсутствие Достаточного количества белков в пище приводит к снижению содержания в желчи Я-глюкуролактона, являющегося естественным ингибитором Я-глюкуронидазы.