Лекарственные гепатиты. 
Метаболизм лекарств, клиническая картина, диагностика

Важное место в развитии токсических поражений печени занимают лекарственные гепатиты. Большой процент заболеваний печени составляют ее лекарственные поражения. метаболизм печень токсический синусоид Метаболизм лекарств осуществляется в две стадии:

· I — стадия печеночной биотрансформации. Метаболиты лекарств более гепатотоксичны, чем сами фармакопрепараты. Биотрансформация осуществляется, в частности, благодаря окислительным процессам, связанным с микросомальной фракцией, цитохромом Р₄₅₀ и ферментами митохондрий.

При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и, таким образом, нарушена способность гепатоцита метаболизировать фармакопрепараты.

· II — стадия печеночной биотрансформации, которая заключается в связывании метаболитов лекарств первой фазы с различными субстратами (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), которые их обезвреживают. Образовавшиеся соединения выводятся с желчью и мочой. Этанол (алкоголь) вызывает снижение активности оксидазной системы микросом, метаболизирующей лекарства. Активность цитохрома Р₄₅₀ в значительной степени генетически зависима, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у определенной группы пациентов. Целый ряд гормонов (тестостерон, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, гидрокортизон) угнетают лекарственную метаболическую активность гепатоцита, поскольку их разложение и утилизация происходит только ферментами цитохрома Р₄₅₀. Ферментативная активность обезвреживающих систем гепатоцита зависит от предшествующей нагрузки фармакопрепаратами, их взаимодействия и уже имеющихся хронических диффузных заболеваний печени.

Повреждения паренхимы печени при алкогольной болезни, хроническом активном гепатите вирусной этиологии, циррозе печени, особенно сопровождающихся снижением белковосинтетической функции, в значительной степени влияют на метаболизм фармакопрепаратов, менее нарушается утилизация лекарств при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе, однако при внутрипеченочном холестазе замедляется выделение лекарств и их вредных метаболитов с желчью.

Выделяют лекарства с высокой печеночной экстракцией, захватывающие лекарства в большом количестве (препараты этой группы обладают высоким риском передозировки), обычные дозы лекарств могут вызывать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, правожелудочковой сердечной недостаточности. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены вдвое и больше соответственно снижению печеночного кровотока.

Вторая группа веществ — лекарства с низкой печеночной экстракцией. Лишь при снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов этой группы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы может вызвать их кумуляцию.

Третью группу веществ составляют лекарства, которые выделяются почками, поэтому риск передозировки препаратов у больных с заболеваниями печени при отсутствии печеночной недостаточности невелик.

Факторами риска при проведении лекарственной терапии у больных с заболеваниями печени являются: гипоальбуминемия, удлинение протромбинового времени, нарушение функции почек, асцит и хроническая шунтовая и паренхиматозная печеночная энцефалопатия. Многие лекарственные вещества и сами по себе могут вызывать острые и хронические токсические поражения печени, гепатоваскулярные поражения и опухоли печени. Лекарства, вызывающие токсические поражения печени, делят на истинные (облигатные) и факультативные, зависящие от идиосинкразии.

Существует несколько путей гепатотоксических реакций лекарств. Лекарства могут выступать как гепатотоксины опосредованного действия. Среди гепатотоксинов выделяют цитотоксические, холестатические и канцерогенные.

К цитотоксическим веществам относят пуромизин, тетрациклин и др.; к холестатическим — анаболические стероиды, литохолевую кислоту. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.

Во второй факультативной группе гепатотоксинов выделяют вещества, которые вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности (с развитием гранулематозного поражения печени с наличием очагов эозинофилии, лихорадки, сыпи, повышения количества эозинофилов крови), а также гепатотоксины, вызывающие медикаментозное поражение печени за счет токсических метаболитов лекарств при снижении активности глутатионовой системы гепатоцита, активности цитохрома Р₄₅₀, оксидазной активности микросомальной фракции гепатоцитов. При этом нарушается детоксическая, белковосинтетическая функция печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности на фоне истощения антиоксидантной системы, прежде всего ее глютатионзависимого звена.

Гепатотоксины идиосинкразии хлорпромазин и др. помимо реакций гиперчувствительности, образуют также гепатотоксические метаболиты.

Токсические метаболиты лекарств могут выступать в роли гаптенов и полугаптенов, связывающихся со специфическими молекулами мембран клеток в результате чего образуются антигены, тропные к гепатоцитам. Последние разрушаются с образованием аутоантигенов, на которые по законам иммунологии образуются антитела к собственным гепатоцитам, разрушающие их. Таким образом, процесс может приобрести аутоиммунный характер.

Салицилаты в дозе 2 г/сут. могут вызывать фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а большие дозы тетрациклина вызывают поражение печени, подобное острой жировой дистрофии печени с центральными и промежуточными некрозами и жировыми депозитами в гепатоцитах.

Такие препараты, как 6-меркаптопурин, метотрексат, приводят к повышению активности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз сыворотки крови иногда к гипербилирубинемии. Парацетамол и метилдофа могут вызывать некроз печени, острый или хронический гепатит. Фенобарбитал вызывает гепатомегалию, а кортизон и его производные — жировую дистрофию печени.

В данном разделе как вариант прямого гепатотоксического действия следует упомянуть не только лекарства, но и различные токсические вещества (четыреххлористый углерод, ДДТ, желтый фосфор, бледная поганка, различные пестициды и др.). По механизму развития острых и хронических поражений печени они совершенно идентичны с лекарственными повреждениями.

Гепатотоксические вещества разделяют на две группы в соответствии с условиями их действия: профессиональные и бытовые.

Действие гепатотоксических веществ 1-й группы может иметь место в химической (производство резины и др.), военной, лекарственной промышленности, в производстве пластмасс, красильных, косметических средств, а также в сельском хозяйстве. Велико количество гепатотоксических средств 2-й группы — некоторые яды (карботетрахлорид, желтый фосфор), митотоксин (например, зараженные афлотоксинами продукты питания), другие токсины растительного происхождения (ядовитые грибы, растения, содержащие пиррол изидин-алкалоиды), продукты питания, содержащие токсические консервирующие средства и попавшие по небрежности химические вещества, инсектициды, пестициды, фунгициды.

По клинико-морфологическим особенностям различают цитолитические (с некрозом и стеатозом печени), холестатические, смешанные (холестатически-цитолитические) острые лекарственные гепатиты и значительно более редкие хронические поражения печени.

Только 10% всех побочных лекарственных реакций протекает с поражением печени, но число тяжелых реакций среди них настолько велико, что лекарства и химические яды являются главной причиной острой печеночной недостаточности. Цитолитические гепатиты составляют 2/3 всех токсических (лекарственных, химических, органических ядов) гепатитов со смертностью 60%, при холестатических гепатитах смертность достигает 3%. Холестатические поражения вызывают более 100 препаратов.

Холестатически-цитолитическое поражение печени описано на фоне применения аминазина, рифампицина, тубазида, мисклерона, сульфаниламидов, папаверина, циметидина, никотиновой кислоты, лейкерана, амитриптилина, элениума, седуксена, оксациллина, пенициллина, мерказолила и многих других.

Субклинически протекают неспецифические реактивные гепатиты, вызываемые допегитом, гидралазином, бутадионом, пенициллином, которые вызывают гранулематозный гепатит и иногда в сочетании с холестазом. Острый токсический (лекарственный, химический) гепатит протекает чаще в безжелтушной форме, может возникать как в период введения лекарственного вещества (или воздействия химического агента), так и спустя 3−4 нед.

В клинической картине преобладают диспепсические нарушения: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, диарея, астенический, аллергический синдром (в продромальном периоде), часто — гепатомегалия, при пальпации — резкая болезненность печени, увеличение аминотрансферазной активности и уровня билирубина находится в прямой зависимости от цитолиза и распространения некроза печени.

При аминазиновой желтухе острый гепатит сопровождается лихорадкой, эозинофилией, кожным зудом, болью в животе, тошнотой, рвотой. Клиническая картина может напоминать механическую желтуху. Аминазиновый острый гепатит может переходить в цирроз по типу первичного билиарного.

Острый лекарственный и химический (токсический) гепатит с субмассивными некрозами может закончиться формированием цирроза печени. В 90% случаев вышеописанных токсических гепатитов с массивным некрозом наступает смерть от острой печеночной недостаточности. Развитие таких гепатитов описано при отравлении ядом бледной поганки, ядохимикатами (пестицидами, при употреблении обработанных ними ягод и фруктов), галотаном (наркотическое вещество), аллопуринолом (антагонист мочевой кислоты, применяется для лечения подагры и мочекислого диатеза), комбинации туберкулостатических препаратов.

Хронический токсический (лекарственный и химический) гепатит и цирроз печени встречается в 9% случаев.

Хронический токсический (лекарственный и химический) гепатит может развиваться при применении допегита, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов, туберкулостатиков, антидепрессантов, антибиотиков, ДДТ, пестицидов и гербицидов, как следствие воздействия ионизирующей радиации (например, у ликвидаторов аварии на Чернобыльской атомной электростанции — ЧАЭС). При прекращении приема препаратов изменения в ткани печени могут претерпевать обратное развитие.

Хронический токсический гепатит с умеренной и высокой активностью может быть самостоятельным либо исходом острого гепатита вследствие длительного поступления в организм больного токсических веществ, особенно их комбинаций.

Хронические токсические активные гепатиты и циррозы печени описаны при применении парацетамола, сульфаниламидов, транквилизаторов, антибиотиков, ацетилсалициловой кислоты, ДДТ, пестицидов, гербицидов (особенно у агрономов при постоянной обработке семян), как следствие воздействия радиации (у ликвидаторов ЧАЭС), работавших в непосредственной близости к аварийному реактору). Клиническая картина и биохимические показатели в основном соответствуют хроническому активному гепатиту и циррозу печени другой этиологии (алкогольной, вирусной).

Первичные билиарные гепатиты и циррозы иногда развиваются на фоне хинидина, альдомета, высоких доз витамина А, хлороформа, пропилтиоурацила, метотрексата, длительно применяемого больными для лечения гемобластазов или псориаза, вызывая последовательно жировую дистрофию печени, фиброз, гепатит, цирроз.

Считают, что лекарственные поражения печени не имеют прямых морфологических маркеров, однако, описаны характерные изменения в печени, возникающие при воздействии разнообразных медикаментов.

К этим изменениям относят:

• · жировую дистрофию гепатоцитов;
• · очаги колликвационного некроза вокруг центральных вен;
• · воспалительный инфильтрат со значительным числом эозинофильных лейкоцитов;
• · гранулемы, не имеющие специфического строения;
• · поражение желчных ходов с развитием дистрофических изменений их эпителия;
• · холестаз в перипортальных отделах долек;
• · перестройку структуры печени с образованием ложных долек преимущественно монолобулярного типа, разделенных фиброзными септами.

Воздействие медикаментов, в частности гормональных препаратов, считают главной причиной развития пелиоза печени токсического расширения синусоидов.

Для медикаментов — индукторов микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин, диазепам) характерна выраженная пролиферация и вакуолизация гладкой цитоплазматической сети гепатоцитов. Лекарственные вещества, вызывающие нарушение синтеза белка в гепатоцитах (тетрациклин, олеандомицин, кортизон, метотрексат), ведут к набуханию митохондрий, разрушению ядер, быстрому развитию жировой дистрофии и гибели гепатоцитов.