Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках

Калийсберегающие диуретики

В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек №+ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия белковтранспортеров. Вход №+ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию апикальной мембраны, открывает АТФ-зависимые каналы для выхода К+ в первичную мочу. Систему обмена №+ /К+активирует минералокортикоид альдостерон.

Во вставочных нефроцитах секретируется ^ с помощью протонной АТФазы апикальной мембраны.

Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na+, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К+ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н+протонной АТФазой вставочных нефроцитов.

Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество №+. Диуретики увеличивают экскретируемую фракцию №+ только до.

3- 5%, умеренно повышают выведение &^-, сохраняют в организме К+, Н+ и Mg²+, мало изменяют почечный кровоток и фильтрацию.

Калийсберегающие диуретики при назначении одновременно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции №+ в дистальных отделах нефрона, а также уменьшают гипокалиемию.

Средства этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона Альдостерон поступает из крови в нефроциты конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек через базолатеральную мембрану. В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс «альдостерон-рецептор» транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и увеличивает экспрессию генов, ответственных за синтез сигнальных альдостерониндуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов.

• • Способствуют новообразованию и повышают проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны.
• • Активируют №+, К±зависимую АТФазу базолатеральной мембраны.
• • Повышают синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию №+ и секрецию К+.

Рецепторы минералокортикоидов локализованы также на плазматической мембране нервных клеток, кардиомиоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудов, мезангиальных клеток почек, фибробластов, моноцитов. Активация мембранных рецепторов сопровождается открытием кальциевых каналов и экспрессией протеинкиназы С. Альдостерон вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, гипертрофию и гиперплазию гладких мышц сосудов, ослабляет продукцию N0 в эндотелии, ухудшает почечный кровоток, повышает образование ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа с опасностью микротромбозов и фиброза почечных канальцев.

Альдостерон как липофильное вещество хорошо проникает через ГЭБ и, кроме того, синтезируется в ЦНС.

Антагонистом альдостерона стероидной структуры (17-спиролактон) является спиронолактон. Этот диуретик по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не стимулирует синтеза АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются количество и проницаемость натриевых каналов, активность №+, К±зависимой АТФазы и энергообеспечение ее функции. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2−3 сут после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ. Спиронолактон также ингибирует альдостеронсинтазу и подавляет синтез альдостерона, блокирует 5аредуктазу, катализирующую образование более активного а-изомера альдостерона.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на развитие гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферацию фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает диастолическое расслабление сердца, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Спиронолактон подавляет продукцию предиктора ремоделирования миокарда мозгового натрийуретического пептида. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце, оказывает эндотелийпротективное действие с увеличением образования N0 и простациклина, препятствует развитию гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий и развитию атеросклероза.

Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками плазмы, выводится с мочой в неизмененном виде (20−35%). Образует активные метаболиты канренон и 7-а-тиометилспиронолактон. Они отличаются от спиронолактона большим аффинитетом к рецепторам минералокортикоидов и в меньшей степени связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона. Период полуэлиминации спиронолактона составляет 1,6 ч, канренона 16,5 ч. При ХСН период полуэлиминации увеличивается.

Показания к применению спиронолактона следующие.

• • Первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна, опухоль или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников с низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензией и преимущественным повышением диастолического АД.
• • Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность Ш-М функционального класса: при ХСН увеличивается секреция альдостерона на фоне гиперактивности РАС и нарушается инактивация альдостерона в печени.
• • Артериальная гипертензия (в дозах, превышающих 100 мг/сут, в комбинации с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками).
• • Гипокалиемия.
• • Гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать ряд побочных эффектов.

• • Гиперкалиемию.
• • Метаболический ацидоз (высокий риск при циррозе печени).
• • Гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (блокирует рецепторы андрогенов и активирует рецепторы прогестерона).
• • Диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненную кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка).
• • Кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и уменьшает поглощение сердечных гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.

Новым диуретиком группы антагонистов альдостерона является 9а, 11а-производное спиронолактона (эпоксимексренон) эплеренон. Эплеренон блокирует рецепторы минералокортикоидов в 20 раз сильнее, чем спиронолактон, намного слабее спиронолактона связывается с рецепторами глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона. В начале курса лечения эплереноном концентрация альдостерона в крови повышается, затем синтез альдостерона угнетается. При артериальной гипертензии эплеренон снижает АД, особенно у пациентов со сниженной концентрацией К+ в крови, вызывает регресс гипертрофии и фиброза миокарда, уменьшает микроальбуминурию. Гипотензивный эффект сохраняется длительно после отмены. При ХСН эплеренон уменьшает проявления дисфункции левого желудочка, препятствует продукции мозгового натрийуретического пептида.

Эплеренон окисляется в печени CYP3А4, не образует активных метаболитов, имеет период полуэлиминации.

4- 6 ч. Связь эплеренона с белками плазмы составляет 50%.

Эплеренон применяют как дополнительное средство терапии артериальной гипертензии (особенно эффективен при низкорениновых формах и повышении систолического АД у пожилых больных) и ХСН. Его назначают для вторичной профилактики больным инфарктом миокарда с клиническими признаками недостаточности кровообращения или фракцией выброса менее 40%. Лечение начинают после стабилизации гемодинамики и проводят длительно.

Эплеренон переносится лучше спиронолактона. Он вызывает гинекомастию и вагинальные кровотечения у 1% больных, гиперкалиемия возникает только при приеме в больших дозах.

Блокаторы натриевых каналов Прямой блокатор натриевых каналов апикальной мембраны и протонной АТФазы конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек триамтерен имеет нестероидную структуру. Это производное птеридина, аналог ксантоптерина (пигмента крыльев бабочек). Как органическое основание триамтерен секретируется в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигает апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек.

Триамтерен вызывает мочегонный эффект независимо от концентрации альдостерона в крови. После его приема внутрь увеличение диуреза наступает спустя 2−4 ч и продолжается 7−9 ч. Триамтерен умеренно (5070%) всасывается в кишечнике. Около 50−80% его молекул связаны с белками плазмы, 90% дозы метаболизируется в печени, в том числе образуется активное производное 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерена выводятся с мочой и желчью. Период полуэлиминации составляет 4,2 ч.

Триамтерен назначают при:

• • гипокалиемии;
• • отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны);
• • синдроме Лиддла, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na⁺ и секреция К+, как при избытке альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная, возникает гипорениновая артериальная гипертензия с увеличением ОЦК).

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлоротиазидом применяют комбинированные средства:

• • триампур композитум*, триамтезид* (содержат 25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлоротиазида);
• • апотриазид* (содержит 50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлоротиазида);

Побочные эффекты триамтерена: гиперкалиемия, задержка экскреции мочевины, тошнота, рвота, интерстициальный нефрит, фотодерматоз, болезненные спазмы икроножных мышц, снижение толерантности к глюкозе. У больных циррозом печени триамтерен повышает риск развития макроцитарной анемии (блокирует дигидрофолатредуктазу). При терапии триамтереном в моче появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), сахарном диабете, беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Спиронолактон противопоказан при эпилепсии. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией. Его не комбинируют с НПВС и ингибиторами АПФ.

Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно лицам, профессия которых связана с высокой психической и двигательной активностью, а также перед хирургическими вмешательствами, включая экстракцию зуба.

Пептиды, подобные гормону вазопрессину, определяются иммунореактивным методом в нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных (вазотоцин) и беспозвоночных (аргининконопрессин, лизин-конопрессин) животных. Гены, кодирующие эти пептиды, возникли в ходе эволюции более 700 млн лет назад. После выхода животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в организме.

Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза. У земноводных мишенью для вазопрессина служат клетки кожи и мочевого пузыря, у других позвоночных животных гормон действует на эпителий собирательных трубочек почек. Повышая проницаемость клеточных мембран в коже, мочевом пузыре и собирательных трубочках, вазопрессин способствует перемещению воды в зону с более высоким осмотическим давлением межклеточной жидкости.

В высоких концентрациях вазопрессин (от лат. vas «сосуд», pressare «давить») вызывает сужение сосудов. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Вазопрессин увеличивает выделение фактора Виллебранда и фактора VIII (антигемо-фильного глобулина) из эндотелия, повышает агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.

Вазопрессин представляет собой циклический пептид, состоящий из 9 аминокислот: цистеин-тирозинфенилаланин-глутамин^Н2)-аспарагин^Н2)-цистеин-пролин-аргинин-глицин^Н2). Остатки цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин. Аргинин-вазопрессин идентичен АДГ.

Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его строение (изолейцин³-лейцин⁸)-аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические рецепторы гладких мышц матки и миоэпителиальных клеток молочных желез, стимулирует сокращение матки и секрецию молока. Агонисты и антагонисты рецепторов вазопрессина в высоких дозах связываются с рецепторами окситоцина.