Неблагоприятные виды действия лекарств на развитие беременности

Воздействие лекарств на развитие плода во многом определяется сроком беременности, на котором произошло лекарственное воздействие. Если лекарственный препарат оказывает влияние при закладке какого-то органа, происходит сбой, приводящий к отсутствию или грубому нарушению (уродству) данного органа. Подобное действие лекарств называют тератогенным. Оно наиболее вероятно от начала 4_й до конца 8_й недели беременности, когда закладывается и интенсивно формируется большинство внутренних органов.

Тератогенное действие — развитие уродств, врожденных пороков развития различных органов вследствие приема беременной лекарственных препаратов.

Наиболее показательным примером тератогенного действия является факт использования талидомида для подготовки к родам в 70_х годах XX века. Перед началом клинического применения талидомид широко изучался в эксперименте на животных. При этом у него не было выявлено нежелательных эффектов. Однако, у женщин, проходивших курс лечения талидомидом, в ряде случаев рождались дети с уродствами. Наиболее часто отмечались фокомелии, т. е. отсутствие конечностей или их частей.

Существуют критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внутренней и внешней среды. Очень часто зародыш погибает на 1_й неделе после оплодотворения (еще до установления факта беременности) от самых разных, даже относительно слабых воздействий. Следующим критическим периодом является стадия эмбриогенеза (заканчивается к 12_й неделе, наибольшая чувствительность проявляется в срок 3₈ недель).

Эмбриотоксическое действие — неблагоприятное действие лекарств на эмбрион (до 12_й недели беременности).

Как правило эмбриотоксическое действие на ранних стадиях проявляется гибелью эмбриона, а на стадии органогенеза — тератогенным эффектом. Такое действие характерно для барбитуратов, сульфаниламидов, антибиотиков, цитостатиков, глюкокортикоидов и др.

Фетотоксическое действие — неблагоприятное действие лекарств на плод (после 12_й недели беременности).

Наиболее чувствительным в эту стадию является период, непосредственно предшествующий родам, а наиболее типичные проявления зависят от принимаемого препарата. Например, прием беременной женщиной наркотических анальгетиков приводит к развитию внутриутробной зависимости у плода, аминогликозидные антибиотики действуют ототоксически и т. д.

Явления, возникающие при повторном введении лекарств

Когда говорят о повторном применении лекарств, имеют в виду не второй прием, а неоднократное, т. е. длительное их употребление. В этом случае наряду со специфическими для отдельных групп лекарственных препаратов эффектов могут развиться следующие явления, имеющие общефармакологическое значение:

Привыкание (толерантность), в т. ч. тахифилаксия и противодействие Пристрастие (лекарственная зависимость) Кумуляция Сенсибилизация.

Привыкание

Привыкание — снижение эффекта ранее вводимой дозы при повторном введении препарата.

Привыкание — это общебиологическая закономерность. Механизмы привыкания к лекарствам могут быть как фармакодинамическими, так и фармакокинетическими:

Фармакокинетические Снижение всасывания.

Ускорение биотрансформации препарата, в т. ч. связанное с субстратной стимуляцией (индукцией) ферментов.

Ускорение элиминации.

Фармакодинамические Уменьшение чувствительности и числа рецепторов. Последнее явление часто развивается при введении агонистов, например, при лечении бронхиальной астмы ?_адреномиметиками. Вообще, к миметикам привыкание развивается гораздо чаще и быстрее, чем к блокаторам.

Изменение пострецепторных механизмов.

В ряде случаев может наблюдаться перекрестное привыкание, характеризующееся снижением эффективности целой группы лекарств при длительном применении любого препарата из этой группы. Примером может служить перекрестное привыкание к нитратам. При индукции микросомальных оксидаз печени (такой эффект характерен для фенобарбитала, дифенина и др.) ускоряется разрушение очень многих лекарств и эндогенных метаболитов. Этот эффект даже можно использовать при лечении хронических отравлений или гипербилирубинемии. Однако в большинстве случаев привыкание является нежелательным явлением и приводит к необходимости постепенного увеличения дозы препарата для достижения прежнего эффекта.

Тахифилаксия

Одной из разновидностей привыкания является тахифилаксия.

Тахифилаксия — быстро развивающееся (уже после первого приема) и относительно быстро прекращающееся привыкание.

Тахифилаксия развивается в случае, если основной эффект препарата связан с истощением каких-либо ресурсов организма (медиатора, фермента и др.), на восстановление которых требуется время, или до повторного введения препарата еще не все рецепторы освободились от его предыдущей дозы.

Например, тахифилаксия характерна для эфедрина, эффектом которого является выброс запасов норадреналина из пресинаптических волокон симпатической нервной системы.

Противодействие

Как одну из форм привыкания можно рассматривать и эффект противодействия.

Противодействие — недостаточность вещества в организме при его чрезмерном введении.

Противодействие встречается довольно редко. Такая реакция описана для аскорбиновой кислоты, т. е. прием больших доз витамина C может приводить к недостаточности этого витамина. Механизмы развития противодействия совпадают с механизмами возникновения других видов привыкания. В случае с аскорбиновой кислотой основными механизмами будет являться ускорение выведения препарата и субстратная стимуляция ее разрушения в тканях.

Пристрастие

Пристрастие (лекарственная зависимость) — болезненное стремление к приему химических веществ.

Развитие пристрастия связано с психотропными эффектами препаратов. Лекарственная зависимость характерна для химических веществ, вызывающих эйфорию (этиловый спирт, наркотические анальгетики и т. д.) или галлюцинации, т. е. нарушение воспроизведения реального мира (ЛСД₂₅, марихуана).

Эйфория — благодушное состояние довольства, удовлетворенности, хорошего настроения, вызванное возбуждением специфических хеморецепторов в ЦНС.

Различают психическую (она может быть эйфорической или галлюцинаторной) и физическую лекарственную зависимость.

При психической зависимости отмена препарата приводит только к психическому дискомфорту. При физической зависимости вещество настолько сильно вмешивается в нейромедиаторные процессы, что лишение приводит к нарушениям, проявляющимся физическими страданиями больного. Соматические нарушения при физической зависимости в ряде случаев могут привести к смерти пациента, лишенного препарата, вызвавшего зависимость. Пристрастие лежит в основе наркоманий и токсикоманий.

Токсикомания — заболевание или патологическое состояние, вызванное приемом или воздержанием от приема химического вещества при наличии зависимости от данного вещества.

Наркомания — токсикомания, связанная с приемом препарата, официально отнесенного к группе наркотических.

К наркотическим препаратам относятся, в частности, наркотические анальгетики, барбитураты, многие психостимуляторы.

Кумуляция

Кумуляция — накопление в организме вещества или его эффекта.

В зависимости от того, накапливается ли само вещество, или его эффект, кумуляцию делят на материальную и функциональную. Материальная кумуляция объясняется тем, что скорость поступления вещества в организм при его длительном приеме оказывается больше, чем скорость его элиминации. В организме возникает депо препарата. Функциональная кумуляция характерна для психотропных веществ и часто связана с развитием наркоманий.

Материальная кумуляция характерна, в частности, для дигитоксина. В сочетании с небольшой широтой терапевтического действия кумуляция резко повышает опасность передозировки при длительном приеме препарата.

Классическим примером функциональной кумуляции является кумуляция спирта этилового. Спирт довольно быстро и полно разрушается. В то же время, его длительный прием вызывает развитие алкоголизма. Возникновение и прогрессирование симптоматики алкоголизма зависит от стажа, т. е. эффекты накапливаются без накопления самого вещества. Так, алкогольный психоз (белая горячка) проявляется на третьи сутки после последнего приема алкоголя, когда в организме его уже практически нет.

Сенсибилизация — влияние веществ на иммунную систему, приводящее к развитию аллергических реакций при повторном введении препаратов.

Лекарства могут вступать в иммунную реакцию в качестве либо аллергена, либо гаптена. Наиболее часто аллергические реакции возникают при применении витаминов B₁, B₁₂ (особенно совместно), пенициллинов, новокаина и т. д. Нет ни одного лекарства, которое не могло бы вызывать аллергических реакций.