Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В конце 1980;х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15−25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого тканевого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты: сериновые протеазы, тканевый активатор плазминогена, химостатинчувствительный ангиотензинобразующий фермент, катепсин G, тонин и эластаза. В сердце функции сериновой протеазы выполняет химаза, в головном мозге функционируют катепсин G и тонин. Катепсин G, тонин и эластаза могут образовывать ангиотензин II из ангиотензиногена, минуя стадию ангиотензина I.

Ингибиторы АПФ, не влияя на альтернативные, дублирующие пути продукции ангиотензина II, обладают недостаточной терапевтической эффективностью у части больных артериальной гипертензией и ХСН. Более того, при применении иАПФ возможна активация этих альтернативных путей.

Большинство блокаторов рецепторов ангиотензина II являются неконкурентными необратимыми антагонистами АТ_грецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Эпросартан блокирует АТ-трецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Он сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует АТ_грецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта эпросартан снижает выделение норадреналина.

Блокада АТ_грецепторов сопровождается активацией АТ₂-рецепторов, которые при сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие: расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют пролиферацию. Кроме того, блокаторы АТ_грецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂, что сопровождается торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Олигогидроамниоз — состояние, когла амнион содержит необычно мало околоплодной жидкости.

Экзэнцефалия — полное или частичное отсутствие костей крыши черепа при правильно сформированном головном мозге.

Блокаторы АТ₁-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии иАПФ; увеличивается количество ангиотензинов I и II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность проренина и ренина, количество брадикинина, простагландина Е₂, простациклина, N0 и ионов калия (табл.39−3). Дополнительно блокаторы рецепторов ангиотензина II, уменьшая продукцию ядерного фактора-кВ, тормозят образование фактора некроза опухоли — а, интерлейкина-6, молекул клеточной адгезии ЮАМ-1 и VCAM-1. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, проникающие через ГЭБ, снижают активность сосудодвигательного центра.

Таблица 39−3. Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Примечания: + - наличие эффекта; отсутствие эффекта; Т — повышение; 4 — снижение.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50−70% на протяжении 24 ч (на следующие сутки после приема препаратов степень снижения АД составляет 60−75% максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 2−4 нед курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают ЧСС и давление в легочной артерии, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие. Блокаторы рецепторов ангиотензина II улучшают мозговое кровообращение в результате профилактики ремоделирования мозговых сосудов и косвенной активации АТ ₂ — рецепторов, снижают риск мозгового инсульта у больных артериальной гипертензией.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II активируют ядерные рецепторы PPARY (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Это сопровождается уменьшением в крови содержания триглицеридов, общего холестерина, ЛНП, ростом количества ЛВП. Важным эффектом считают также снижение в крови концентрации мочевой кислоты в результате блокады в нефроцитах транспортных систем, участвующих в реабсорбции уратов. Лучшим гипоурикемическим влиянием обладает лозартан, слабее действуют валсартан, ирбесартан и кандесартан. Препараты предупреждают развитие гиперурикемии, возникающей при приеме мочегонных средств.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II снижают частоту эректильной дисфункции и даже повышают сексуальную активность, что выгодно отличает их от других антигипертензивных средств.

Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл.39−4.

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, в новых препаратах она улучшена и стабильна. Олмесартана медоксомил является пролекарством и в кишечнике гидролизуется с высбождением олмесартана. Все препараты значительно связываются с альбуминами, липопротеинами, а_ггликопротеином и Y-глобулином крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9−24 ч). Липофильные блокаторы рецепторов ангиотензина II телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Метаболизму в печени подвергается менее 20% дозы, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде, метаболит олмесартана медоксомила олмесартан и валсартан полностью элиминируются в неизмененном виде. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первый и наиболее известный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II — производное имидазола лозартан. Его биодоступность при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени лозартан при участии изоферментов 2С9 и 3А4 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХР-3174. Селективное действие метаболита на АТ_грецепторы в 30 000 раз превышает влияние на АТ₂-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем эффект лозартана.

Лозартан больше других препаратов этой группы блокирует на тромбоцитах гликопротеиновые рецепторы МЬ/Ша и рецепторы тромбоксана А₂, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты. Лозартан считают средством первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом и подагрой. Выпускают комбинированный препарат лозартан+гидрохлоротиазид (гизаарВ скобках указан период полуэлиминации активного метаболита.).

Ирбесартан (производное лозартана) связывается с АТ_грецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана и обладает аффинитетом к ним в 40 000 раз большим, чем к АТ₂-рецепторам. Препарат окисляется CYP2С9 в неактивный метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры валсартан в 24 000 раз сильнее связывается с АТ_грецепторами, чем с АТ₂-рецепторами.

Таблица 39−4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Общепринятые показания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II:

• • эссенциальная артериальная гипертензия;
• • реноваскулярная гипертензия и артериальная гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;
• • ХСН, обусловленная систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда;
• • диабетическая нефропатия (лечение и профилактика);
• • микроальбуминурия и протеинурия недиабетической этиологии. При ХСН с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше иАПФ вызывают артериальную гипотензию. У больных артериальной гипертензией уменьшают риск развития сахарного диабета 2-го типа. Блокаторы рецепторов ангиотензина II:
• • повышают утилизацию глюкозы скелетными мышцами за счет расширения их сосудов;
• • оказывают самостоятельное гипогликемическое действие — активируют транспортер глюкозы GLUT 4 и гексокиназу;
• • способствуют дифференцировке преадипоцитов в адипоциты со снижением в крови содержания свободных жирных кислот;
• • ликвидируют гипокалиемию и устраняют ее тормозящее влияние на секрецию инсулина.

Вопрос о комбинированном применении иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II решают неоднозначно. Считают нецелесообразным добавлять иАПФ к лечению блокаторами, так как последние вызывают полное и селективное снижение активности РАС. Кроме того, при комбинированной терапии максимально возрастает секреция ренина, иАПФ подавляют вызываемое блокаторами рецепторов ангиотензина II реактивное повышение синтеза ангиотензина II и вследствие этого ослабляют косвенную стимуляцию сосудорасширяющих АТ₂-рецепторов. С другой стороны, при комбинированном применении препаратов максимально уменьшается активность РАС, иАПФ способствуют накоплению важного гипотензивного фактора — брадикинина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо.

Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, слабость, анемия. На сухой кашель жалуются только у 3% больных. После прекращения лечения не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина II. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов.

Подобно иАПФ, блокаторы АТ_грецепторов оказывают фетотоксическое и тератогенное действие: вызывают олигогидроамниоз, гипоплазию почек, тубулярную нефропатию, недоразвитие легких, гипоплазию затылочной кости.

Противопоказания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II: индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей (большинство препаратов выводится с желчью), нефрогенная анемия, беременность, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

рецептор блокатор ангиотензин ингибитор

Ингибиторы ренина

Повышенная активность проренина и ренина в крови угрожает развитием инфаркта миокарда при артериальной гипертензии, повторного инфаркта миокарда и ХСН после перенесенного инфаркта, служит фактором риска поражения органов-мишеней и возникновения потенциально фатальных сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Нередко рост активности ренина в крови имеет ятрогенную этиологию и обусловлен компенсаторной реакцией на прием иАПФ, мочегонных средств группы тиазидов и сильнодействующих диуретиков.

Ингибиторы ренина тормозят образование ангиотензина I из ангиотензиногена, снижают активацию рецепторов ренина и вызываемое ими ремоделирование сердца, сосудов и почек, устраняют ятрогенный рост секреции ренина. Они препятствуют избыточной активации РАС при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН, сохраняя базальный физиологический тонус РАС.

В эксперименте были исследованы антитела к ренину и его субстрату — Ы-аминокислотной последовательности ангиотензиногена, а также ингибитор аспартиловых протеаз пепстатин, синтетические вещества занкирен, ремикирен, эналкирен. Все эти вещества характеризуются низкой антирениновой активностью и короткой продолжительностью действия, слабо снижают АД. В клинической практике начато применение нового непептидного селективного ингибитора ренина — алискирена.

Алискирен накапливается в гранулах эпителиоидных клеток юкстагломерулярного аппарата почек, прямо инактивирует активный центр ренина. Он уменьшает активность ренина в крови, препятствует активации его рецепторов, тормозит продукцию ангиотензинов I и II. Имеет период полуэлиминации 40 ч (экскретируется с желчью), поэтому снижает Ад и защищает органы-мишени в течение суток. Гипотензивное действие алискирена сохраняется в течение 2 нед после отмены. Алискирен оказывает выраженное органопротективное действие, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка. При ХСН уменьшает концентрацию в крови маркеров неблагоприятного течения заболевания — мозгового натрийуретического пептида и альдостерона, препятствует альбуминурии и гломерулосклерозу, ослабляя стимулирующее влияние рецепторов ренина на экскрецию альбуминов в почках.

Алискирен принимают внутрь:

• • при артериальной гипертензии высокого и очень высокого риска (целесообразно одновременное применение с иАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, мочегонными средствами);
• • ХСН;
• • высоком АД на фоне ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, почечной недостаточности.

Алискирен хорошо переносится, лишь у немногих больных вызывает диарею, в комбинации с иАПФ повышает уровень ионов калия в крови. Противопоказан при индивидуальной непереносимости, беременности и грудном вскармливании, детям в возрасте до 18 лет. Осложнения атеросклероза — инфаркт миокарда, мозговой инсульт и заболевания периферических сосудов — в 50% случаев становятся причиной смерти больных в разных странах мира. У миллионов людей атеросклероз нарушает качество жизни, вызывая стенокардию, ХСН, перемежающуюся хромоту, эпизоды нарушения мозгового кровообращения. Средний возраст человека мог бы достигать 100 лет, если бы человек не заболевал атеросклерозом так рано и в такой быстро протекающей форме.

Еще в 1913;1915 гг. молодые врачи Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Н. Н. Аничков и С. С. Халатов сформулировали инфильтративную теорию атеросклероза, согласно которой «без холестерина не может быть атеросклероза» .

В организме синтезируется около 1,5 г холестерина, с пищей поступает 700 мг. Основное количество холестерина образуется в печени и клетках дистального отдела тонкой кишки. Млекопитающие, в том числе человек, вполне могли бы обойтись без холестерина пищи. Холестерин присутствует в организме в четырех пулах (резервуарах). В крови, печени и кишечнике содержится 20−25 мг холестерина с быстрым обменом, в коже и жировой ткани находится 10−12 г холестерина с промежуточной скоростью обмена, в скелетных мышцах и сосудистой стенке — 40 г холестерина с медленным обменом. Четвертый пул составляет нервная ткань, в которой холестерин присутствует постоянно. Безопасным в отношении развития ИБС считают уровень общего холестерина в крови меньше 5 ммоль/л, холестерина ЛНП — меньше 3 ммоль/л, холестерина лВп — больше 1 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, триглицеридов — меньше 1,77 ммоль/л.

В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях доказано, что при высоком уровне холестерина в крови увеличиваются риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и количество вызванных ими фатальных случаев. Неблагоприятное прогностическое значение имеет, прежде всего, высокое содержание холестерина в ЛНП, участвующих в образовании, дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбогенезе. В развитии атеросклероза доказано также участие гипертриглицеридемии и дефицита ЛВП.