Физиология вазопрессина. 
Физиология вазопрессина и антиангинальные средства

Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид-вазопрессиннейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы.

Гранулы, содержащие вазопрессин, быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает передней доли гипофиза, где регулирует секрецию АКТГ.

Стимулами для секреции вазопрессина служат рост осмотического давления крови выше 280 мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и гипоксия. Увеличение осмотического давления всего на 2% повышает концентрацию вазопрессина в крови в 2−3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина достигает уровня 5 пмоль. В таких условиях гиперосмотичность можно устранить только приемом дополнительного количества воды, а не ограничением ее выделения. Концентрация вазопрессина в крови выше в ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.

Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры головного мозга. Они получили название «осморецепторный комплекс». Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что служит сигналом для секреции вазопрессина.

Вазопрессин поступает в кровь в ответ на снижение ОЦК и артериальную гипотензию (при кровотечении, низкой концентрации электролитов, приеме мочегонных и антигипертензивных средств, циррозе печени с асцитом, недостаточности надпочечников). Зависимость между секрецией вазопрессина и гемодинамическими показателями носит экспоненциальный характер. Уменьшение ОЦК и АД на 5−10% лишь незначительно стимулирует секрецию вазопрессина. При уменьшении ОЦК и АД на 20−30% секреция гормона возрастает в 20−30 раз. Вызываемое вазопрессином сужение сосудов препятствует развитию кардиоваскулярного коллапса.

На изменение ОЦК реагируют барорецепторы левого предсердия, левого желудочка и легочных вен. При уменьшении АД активируются барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса. Потенциалы действия от барорецепторов передаются по афферентным ветвям языкоглоточного и блуждающего нервов в ядро солитарного тракта продолговатого мозга, затем через систему норадренергических нейронов — в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса.

При ХСН избыточную секрецию вазопрессина вызывают циркулирующие ангиотензин II и альдостерон. Задержка в организме Na+ вследствие увеличения концентрации ангиотензина II и альдостерона, а также при нарушении почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации вызывают гиперосмолярность плазмы, что служит основным стимулом секреции вазопрессина.

Вазопрессин способствует прогрессированию ХСН, так как увеличивает преди постнагрузку в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции.

Секрецию вазопрессина повышают ацетилхолин (через н-холинорецепторы), гистамин (через Н-трецепторы), дофамин (через D1- и D2-рецепторы), глутаминовая кислота, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, простагландины, лекарственные средства (эпинефрин, морфин в больших дозах, трициклические антидепрессанты, винкристин, циклофосфамид). Ингибиторами секреции являются натрийуретические пептиды, ГАМК, динорфин (через опиоидные к-рецепторы), буторфанол, этанол, фенитоин, флуфеназин, галоперидол, глюкокортикоиды. Карбамазепин и хлорпропамид усиливают антидиуретический эффект вазопрессина в собирательных трубочках.

Вазопрессин активирует метаботропные рецепторы первого (среди которых выделяют подтипы V1a и V1b) и второго типа.

• • У1а-рецепторы — наиболее распространены, находятся в гладких мышцах сосудов, кишечника и мочевого пузыря, в миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке, половых железах, ЦНС.
• • У1Ь-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза.
• • У2-рецепторы — расположены на мембране главных клеток собирательных трубочек.

Рецепторы вазопрессина содержат 35−60% гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями. V2-рецепторы обладают намного большей чувствительностью к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V1-рецепторами.

У-трецепторы, ассоциирование с G-белком, активируют ферменты группы фосфолипаз. Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции образуются два вторичных мессенджера — ИФ3 (высвобождает ионы кальция) и ДАГ (активатор протеинкиназы С). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной кислоты — предшественника ДАГ. Фосфолипаза А2, отщепляя от фосфолипидов арахидоновую кислоту, обеспечивает синтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким образом V1-рецепторы вызывают спазм сосудов, агрегацию тромбоцитов, секрецию АКТГ, активируют гликогенолиз, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов стимулируют образование фактора роста гладких мышц сосудов.

Угрецепторы, активируя через Gs-белки аденилатциклазу, увеличивают образование цАМФ. В свою очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу, А и при ее участии — другие белки. Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов-2 (каналы для воды) в апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов-2 в цитоплазму. Аквапорины-2 транспортируют воду в нефроциты. Затем аквапорины-3 и -4 базолатеральной мембраны переносят воду в кровь. V2-рецепторы также стимулируют реабсорбцию мочевины и расширяют сосуды, высвобождая N0 из эндотелия.

В почках находятся рецепторы вазопрессина обоих типов. V2-рецепторы вызывают сокращение мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов, стимулируют синтез простагландина Е2 интерстициальными клетками мозгового слоя. Простагландин Е2 ослабляет антидиуретический эффект V2-рецепторов. Это не имеет физиологического значения, так как вазопрессин активирует V2-рецепторы в концентрациях, значительно меньших, чем требуются для активации V-!- рецепторов. НПВС, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие вазопрессина, блокируя синтез простагландина Е2 в почках. Литий ослабляет активирующее действие V2-рецепторов на синтез цАМФ и вызывает полиурию.

При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная, собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды увеличиваются осмотическое давление крови, концентрация вазопрессина и реабсорбция воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек.