Атипичные антидепрессанты. 
Атипичные антидепрессанты

Атипичные антидепрессанты не блокируют нейрональный захват серотонина и норадреналина и не влияют на активность МАО. Тимоаналептическое действие средств этой группы обусловлено прямой активацией рецепторов. Кроме того, тианептин и миртазапин повышают выделение серотонина и норадреналина из пресинаптических депо.

Тразодон и его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов 5-НТгрецепторов. Для тразодона характерны тимоаналептический, противотревожный и седативный эффекты. Он купирует как психические (аффективную напряженность, раздражительность, страх, инсомнию), так и соматические (сердцебиение, головную и мышечную боль, учащенное мочеиспускание, потливость) проявления тревоги.

При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых анксиолитиков.

Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации составляет 10−12 ч. Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от бензодиазепинов. абстинентный бензодиазепиновый анксиолитик Побочные эффекты тразодона: головокружение, сонливость, аритмия, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, лейкопения.

Тианептин парадоксально активирует нейрональный захват серотонина, но усиливает выделение этого медиатора из пресинаптических окончаний, тормозит поступление серотонина в глиальные клетки и инактивацию под влиянием МАО нейроглии. В итоге тианептин ускоряет кругооборот серотонина и повышает его концентрацию в области постсинаптических рецепторов, увеличивает их количество и чувствительность. Тианептин стимулирует продукцию нейротрофических факторов в префронтальной коре и лимбической системе, способствует нейрогенезу и новообразованию синапсов, угнетает выделение глутаминовой кислоты и снижает активность ее рецепторов. Этот антидепрессант подавляет образование цитокинов, выделение АКТГ и глюкокортикоидов.

Тианептин оказывает тимоаналептическое и противотревожное действие, повышает жизненный тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает внимание, память, способность к обучению, так как повышает выделение ацетилхолина в гиппокампе и коре больших полушарий, стимулирует синтез нейротрофических факторов.

Тианептин нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии (головокружение, сердцебиение, ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области).

Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%) связывается с белками плазмы, в печени подвергается^{деметилированию} и р-окислению. Период полуэлиминации тианептина составляет 2,5−3,5 ч. Этот антидепрессант наиболее эффективен при депрессии с тревогой или адинамией, депрессии у больных хроническим алкоголизмом и пациентов, предъявляющих соматические жалобы со стороны органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются головокружение, головная боль, сонливость или инсомния, кошмарные сновидения, тремор, анорексия, сухость во рту, запор, тахикардия, экстрасистолия.

Миртазапин обладает мультитаргетным действием. Этот тетрациклический антидепрессант, блокируя пресинаптические, а 2-адренорецепторы, стимулирует выделение норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через 5-НТгрецепторы, так как миртазапин является антагонистом серотониновых рецепторов второго и третьего типа. Активация 5-НТгрецепторов вызывает тимоаналептический и противотревожный эффекты. С отсутствием активации 5-НТ 2- и 5-НТ 3-рецепторов связывают низкую токсичность миртазапина (терапия не сопровождается инсомнией, половой дисфункцией, тошнотой). Миртазапин блокирует Нгрецепторы.

Биодоступность миртазапина — 50%, связь с белками плазмы — 85%. В печени миртазапин подвергается гидроксилированию при участии изоферментов 1А 2 и 2D6, превращается в деметилированный и Nокисленный метаболиты при участии изофермента 3А 4. Антидепрессивные свойства деметилмиртазапина в 10 раз слабее, чем у миртазапина. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Около 85% дозы элиминируется почками, 15% - выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20−40 ч. При заболеваниях печени и почек он удлиняется на 40%.

Миртазапин улучшает настроение уже на 1-й неделе терапии, уменьшает тревогу, нормализует психомоторную активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы. Оказывает седативное действие. Рекомендован для лечения депрессии с нарушениями сна и тревогой. Побочные эффекты миртазапина: повышение аппетита и прибавка массы тела, сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая гипотензия, отеки, нарушается кроветворение.

В качестве антидепрессантов изучают агонисты рецепторов нейрогормона эпифиза мелатонина. Мелатонин выполняет функцию синхронизатора биологических ритмов, регулирует температуру тела, половое развитие, оказывает антистрессорное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Секреция мелатонина тесно связана с сезонностью и циклом «свет-темнота». При депрессии нарушаются циркадные ритмы, секреция мелатонина изменяется неоднозначно, но у большинства больных она снижается, пик секреции приходится на утренние часы, от рассвета до полудня вместо 2 ч ночи в норме. Синтетический аналог гормона эпифиза мелатонина агомелатин активирует Мг и М 2-рецепторы мелатонина, блокирует 5-НТ 2с-рецепторы. Агомелатин синхронизирует циркадные ритмы, улучшает сон, оказывает даже при тяжелой депрессии тимоаналептическое действие на 2-й неделе применения, ослабляет тревогу. Окисляется изоферментом 1А 2. Хорошо переносится (изредка вызывает головокружение, сексуальные расстройства, в крови повышает активность аминотрансфераз).

РАСТИТЕЛЬНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Для поддерживающей терапии у больных легкой и среднетяжелой депрессией возможно применение препаратов зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Это растение распространено на всех континентах, его эффективность при психических расстройствах описали Гиппократ, Гален, Парацельс.

Тимоаналептический эффект зверобоя обусловлен действием гиперфорина и гиперицина. Гиперфорин нарушает обратный захват серотонина, дофамина и норадреналина, блокирует 5-НТ 3- и 5-НТ 4-рецепторы. Гиперицин снижает активность МАО типов, А и В. Действие гиперицина развивается только при применении в больших дозах, поэтому механизм действия препаратов зверобоя связан преимущественно с ингибированием обратного захвата моноаминов под влиянием гиперфорина. Препараты зверобоя также угнетают нейрональный захват ГАМК и глицина, блокируют p-адренорецепторы.

Препараты зверобоя хорошо переносятся при длительном применении, в том числе при назначении детям и пожилым. В редких случаях (у 2−3% пациентов) они вызывают головную боль, усталость, беспокойство, желудочно-кишечные расстройства, фотодерматоз. Гиперфорин является индуктором цитохрома Р-450, ускоряет биотрансформацию лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Соли лития для лечения маниакальных состояний стали применять с 1949 г. Только к 1970 г. были получены убедительные доказательства их высокой эффективности и разработаны методы профилактики многочисленных побочных эффектов. Альтернативой солям лития при биполярно-аффективном расстройстве могут служить противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат, габапентин), атипичные антипсихотические средства (оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

В XIX в. соли лития назначали больным подагрой, так как лития урат хорошо растворяется в воде и выводится почками. В начале XX в. лития бромид получил распространение как седативное и противосудорожное средство. Среди показаний к его применению были и маниакальные состояния. В 1940;х гг. кардиологи предложили заменять в пищевом рационе больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью часть поваренной соли лития хлоридом. У многих пациентов это вызвало тяжелую интоксикацию вплоть до летального исхода.

В 1949 г. австралийский ученый Джон Кейд, выделив из мочи психических больных токсичные нитрозосоединения, изучал их действие в эксперименте на морских свинках. Одновременно животные получали соли лития для повышения растворимости уратов. Лития карбонат вызывал у морских свинок летаргию.

Литий — самый легкий щелочной металл (группа 1а). Его химические свойства такие же, как у натрия и калия. В биологических жидкостях концентрацию лития определяют пламенной фотометрией или атомноабсорбционной спектрофотометрией, в мозге — магнитно-резонансной спектроскопией. Следы лития обнаружены в тканях млекопитающих, хотя его физиологическая роль не установлена.

Ионизированный литий в терапевтической концентрации не оказывает психотропного действия у здоровых людей — не вызывает эйфории, седативного эффекта или депрессии. При биполярно-аффективном расстройстве литий проявляет антиманиакальные и нормотимические свойства — нормализует настроение при мании и депрессии.

Ионы лития, проникая в нейроны через быстрые натриевые каналы, могут вызывать одиночный потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток №+, К±зависимой АТФазой, поэтому градиент концентрации Li+ между внеклеточной средой и цитоплазмой клеток постепенно сглаживается. Задержка ионов лития в клетках влияет на трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. В результате нарушаются электрические процессы в мембране.

В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция выделение дофамина и норадреналина, ускоряет нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы. В гиппокампе под действием лития увеличивается выделение серотонина, активируется синтез ацетилхолина. Возможно, литий подавляет каталитическую активность инозитолмонофосфатазы, что уменьшает образование ИФ 3. Литий также инактивирует G-белки, регулирующие активность аденилатциклазы и гуанилатциклазы. Ингибирование ферментов сопровождается уменьшением продукции вторичных мессенджеров — цАМФ и цГМФ.

Литий уменьшает активность протеинкиназы С нейронов и ослабляет ее действие на специфический белок, связанный с миристиловой кислотой и богатый аланином. Этот белок регулирует рост нейронов и образование синапсов. Литий также повышает синтез регуляторного белка р-катенина.

Ионы лития быстро и почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, создавая пик концентрации в крови спустя 2−4 ч. Не связываются с белками плазмы. Медленно проникают через ГЭБ. Концентрация Li+ в головном мозге составляет 40−50% уровня в крови. Ионы лития накапливаются в стриатуме, гипоталамусе и гипофизе.

Примерно 95% однократно принятой дозы элиминируется с мочой (70% — за 6−12 ч, остальное количество — в течение 10−14 сут); 80% реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах. Период полуэлиминации составляет 20−24 ч. При повторном приеме экскреция ионов лития ускоряется в первые 5−6 сут, затем наступает состояние равновесия, когда поступление в организм равно элиминации. У пожилых людей выведение ионов лития замедлено. Около 1% ионов лития выводится кишечником, 4−5% - с потом. При повышенной потливости выведение ионов лития преобладает над удалением ионов натрия. Концентрация Li+ в слюне вдвое больше, чем в плазме, в слезах — такая же, как в плазме. Литий поступает в грудное молоко.

Объем распределения и клиренс Li+ изменяются при гипонатриемии (возникает при сопутствующих заболеваниях, уменьшении количества воды и электролитов в организме). Задержку Li+ вызывают фенилбутазон, индометацин и мочегонные средства группы тиазидов. Почечную экскрецию Li+ ускоряют аминофиллин, ацетазоламид, осмотические диуретики, триамтерен.

Показания к назначению препаратов лития: купирование острой мании и предупреждение рецидива биполярно-аффективного психоза. Терапию проводят только при достаточной концентрации №+ в плазме и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании препараты лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные побуждения. Лечебный эффект наступает медленно, через 8−10 сут. Профилактическое действие направлено на удлинение интервалов между фазами биполярно-аффективного расстройства, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии препаратами лития чувствительны только 60−80% больных.

Препараты лития имеют малую широту терапевтического действия, поэтому необходимо контролировать концентрацию Li+ в плазме (анализ проводят через 8−10 ч после приема). Для эффективной и безопасной терапии острой мании необходимо поддерживать концентрацию Li+ 0,9−1,1 мэкв/л, для профилактики рецидива биполярно-аффективного психоза — 0,6−0,75 мэкв/л. Интоксикация может возникать при превышении терапевтической концентрации в 2−3 раза.

Первый раз концентрацию Li+ определяют на 5-е сутки после начала лечения, так как в этот период она становится стабильной. При повышении дозы исследование концентрации повторяют также спустя 5 сут. После установления оптимальной терапевтической дозы анализы проводят реже.

Прекращение поддерживающей терапии препаратами лития может сопровождаться рецидивом мании. Препараты лития используют также при повторных обострениях депрессии, шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.

Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. Наибольшую популярность имеет лития карбонат. Эта соль отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим действием на кишечник.

Побочные эффекты препаратов лития: тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки, угреподобная сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит). В редких случаях развивается доброкачественная диффузная гиперплазия щитовидной железы без значительного нарушения гормональной функции. Увеличиваются секреция тиреотропного гормона, поглощение йода щитовидной железой, умеренно уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови. Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызывать симптомы гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижается чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).

Длительная терапия препаратами лития создает опасность развития хронического интерстициального нефрита (почечная недостаточность, как правило, не возникает), нейтрофильного лейкоцитоза, половой дисфункции у мужчин. В редких случаях появляется инсулиноподобный эффект, уплощается зубец Т на ЭКГ.

Легкая степень интоксикации литием, возникающая на пике терапевтической концентрации в крови, проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей. Для тяжелого отравления характерны спутанность сознания, гиперрефлексия, грубый тремор, дизартрия, атаксия, судороги, очаговые неврологические знаки, аритмия, артериальная гипотензия, альбуминурия, неукротимая рвота, профузная диарея. Возможно развитие комы с летальным исходом. Наиболее эффективный способ лечения интоксикации литием — гемодиализ.

Прием препаратов лития во время беременности опасен для матери и плода, особенно при комбинированном приеме с мочегонными средствами и соблюдении бессолевой диеты. У новорожденных диагностируют обратимые функциональные нарушения: угнетение ЦНС, мышечную гипотонию, сердечные шумы. Лечение препаратами лития женщин на ранних сроках беременности сопровождается развитием у детей кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформации трехстворчатого клапана, дефекта межпредсердной перегородки). Заболеваемость этой аномалией в популяции составляет 1 случай на 20 000 живых доношенных новорожденных, при терапии препаратами лития — 1 случай на 5000. Диагноз может быть поставлен перинатально с помощью ультрасонографии. Аномалия Эбштейна поддается хирургической коррекции. Кроме того, альтернативные средства (карбамазепин и вальпроевая кислота) обладают большим, чем препараты лития, фетотоксическим действием.

Препараты лития противопоказаны при заболеваниях сердечнососудистой системы, почек, печени, язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание. Психостимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, восстанавливают функциональную активность при утомлении, апатии, психомоторной заторможенности, ипохондрии. Биологически активные вещества, способы и методы, применяемые спортсменами для искусственного повышения работоспособности, получили название «допинг» (от англ. to dope — «давать наркотики»)1.

Различают психомоторные стимуляторы и психостимуляторы-адаптогены.

Кустарники, в листьях которых содержатся психостимулирующие вещества (чай, кофе, мате), упоминаются в легендах разных народов. Согласно одной из них, Бодидарма, сын индийского раджи и проповедник буддизма, путешествовал по Китаю. Он подвергал себя лишениям, не спал долгое время, чтобы после смерти достигнуть нирваны. Однако через три года испытаний усталость поборола Бодидарму, и он неожиданно уснул. После пробуждения царевич в отчаянии отрезал себе веки. На месте, куда упали капли крови несчастного юноши, зазеленел чайный куст, листья которого придают бодрость.

Открывателем психостимулирующих свойств кофе, согласно одной из распространенных легенд, был настоятель монастыря в Аравии. Он узнал от местных пастухов, что козы, поедая плоды кофе, становятся очень возбужденными и убегают в пустыню. Настоятель приготовил из этих плодов напиток и стал давать его монахам для придания бодрости во время ночных богослужений. В 1819 г. немецкий химик Фридлиб Фердинанд Рунге выделил кофеин, вскоре были получены теофиллин и теобромин.

Вещества группы фенилалкиламина содержатся в листьях катха. Родина этого кустарника — Эфиопия, Сомали, Аравия. Из катха бедуины готовят напиток (арабский чай), придающий бодрость и вызывающий прилив сил.

В 1887 г. немецкий химик Лазарь Эделеано синтезировал аналог алкалоида катина — амфетамин. Первоначально амфетамин нашел применение как сосудосуживающее средство при рините и артериальной гипотензии, затем было замечено его психостимулирующее действие. В годы Второй мировой войны амфетамин (фенамин*) принимали разведчики для повышения работоспособности в экстремальных ситуациях.