Антиагреганты. 
Противосвертывающие лекарственные вещества

Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний применяют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавшиеся тромбы.

Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов, при этом:

• • локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;
• • адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;
• • активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;
• • механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.

Противосвертывающие средства спасли жизнь миллионам людей, хотя полностью не ликвидировали проблему острого коронарного синдрома, мозгового инсульта и других тромботических состояний. Серьезную проблему при снижении свертывания крови составляет высокий риск кровотечений. К сожалению, чем выше эффективность препарата, тем чаще он вызывает кровотечения. Для решения этой проблемы необходимо создавать противосвертывающие средства, селективно тормозящие образование тромбов на атеросклеротической бляшке внутри артерии (патологический гемостаз), но не нарушающие свертывания при ранении сосуда (адаптивный гемостаз).

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины, выполняющие функции рецепторов. Некоторые из них представлены молекулами адгезии (интегрины), типичными для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани — коллагеном, фибронектином, ламинином, а также с фактором Виллебранда (табл.41−1). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VШ свертывающей системы (антигемофильный глобулин).

Таблица 41−1. Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов.

В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов — гликопротеины ИЬ/Ша. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей — аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин — аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, а-цепи фибриногена, вторая — в Y-цепи фибриногена. Известен наследственный дефект рецепторов ИЬ/Ша — тромбастения Гланцманна.

Эндотелиальный покров повреждается в месте ранения сосудов или формирования атеросклеротической бляшки. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией — прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра: один для связывания с коллагеном и гликозамино-гликанами субэндотелия, другой — для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.

Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с многочисленными выростами (филоподии), синтезируют и выделяют тромбоксан А₂, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, p-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. Секреторные гранулы тромбоцитов перемещаются к клеточной мембране. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов Nb/NIa. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы — коллаген, тромбин, адреналин, так и внутренние — тромбоксан А₂, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, который выделяется в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.

Активаторы взаимодействуют с метаботропными рецепторами на тромбоцитах. Адреналин активирует а₂ — адренорецепторы, серотонин — 5-НТ_2А-рецепторы, АДФ — рецепторы P2Y, тромбин — рецепторы PAR-I. Рецепторы PAR-I реагируют также на факторы свертывания Vila (конвертин), Ха (фактор Стюарта-Прауэра), плазмин, катепсин G, усиливают функцию рецепторов P2Y. Рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую активность фосфолипазы C. Последняя расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат с образованием вторичных мессенджеров — ИФ₃ и ДАГ. ИФ₃ высвобождает Ca²+ из быстрообмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула ЭПР. ДАГ, активируя протеинкиназу C, поддерживает функции рецепторов.

Ионы кальция активируют фосфолипазу А₂, участвуют в выделении из гранул дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.

антикоагулянты тромбообразование ингибитор тромб Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А₂ отщепляют арахидоновую кислоту. Затем арахидоновая кислота превращается циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1) в циклические эндопероксиды (простагландины G₂ и H₂). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтазы трансформируются в тромбоксан А₂ — сильный индуктор агрегации, сосудо — и бронхосуживающий фактор.

Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена (фактор свертывания крови I). Он взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами Nb/NIa соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах гликопротеины lib и Ilia разобщены. АДФ способствует их объединению. Начальную и обратимую фазы называют микроагрегацией (агрегат из примерно ста тромбоцитов), затем происходит макроагрегация за счет слипания микроагрегатов.

Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных молекулами фибриногена и прикрепленных к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки. Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь такой тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.

Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, апоптоза, иммунитета, а также регуляторы функций сердечно-сосудистой системы.

Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов и секрецию ими биологически активных веществ, формирование тромбоцитарного тромба.

Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D₂ и E₂. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь, цАМФ ингибирует фосфолипазы А2 и C, протеинкиназу C, нарушает выделение ионов кальция и увеличивает их депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы C.

Группы антиагрегантов:

• • блокаторы рецепторов на тромбоцитах;
• • ингибиторы синтеза тромбоксана А₂;

средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах. В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:

• • АДФ — тиклопидин, клопидогрел, празугрел, кангрелор;
• • ФАТ — кетотифен (также тормозит выделение гистамина и блокирует Н_грецепторы), гинкго двулопастного листьев экстракт (танакан);
• • гликопротеиновых рецепторов Nb/Шa — абциксимаб, эптифибатид.

Тиклопидин — производное тиенопиридина, применяется в клинической практике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновых рецепторов Р2Y₁2) на мембране тромбоцитов и снижает вызываемую АДФ экспрессию гликопротеиновых рецепторов Mb/IMa. В результате нарушается связывание фибриногена с рецепторами ИЬ/ Ша. Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии коллагена, тромбина, серотонина, эпинефрина и ФАТ в малых концентрациях. Увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы.

Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24−48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3−5 сут. Он сохраняется в течение 3 сут после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4−8 сут. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образуемые в кишечнике. Они изменяют функции тромбоцитов только в крови воротной вены. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.

Биодоступность тиклопидина составляет 80−90%, связь с белками плазмы — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4−5 сут. Тиклопидин образует под влиянием изофермента 3А4 четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Две трети дозы тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть — с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Препарат применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50−60% больных. Он вызывает диспепсию, желудочнокишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3−4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2 нед), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменить за 10−14 сут до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечения. При экстренной операции удлиненное время кровотечения, вызванное приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.

Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям в возрасте до 18 лет.

Клопидогрел — другое производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует рецепторы P2Y₁2 (образует дисульфидные связи с цистеином). Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов МЬ/Ша, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит выделение из тромбоцитов стимулятора агрегации с лейкоцитами Р-селектина и провоспалительного лиганда рецепторов CD40, уменьшает в крови содержание маркера воспаления — С-реактивного белка. При снижении экспрессии рецептора CD40 нарушаются кооперация Т — и В — лимфоцитов, продукция молекул адгезии, цитокинов, хемоаттрактантов и факторов роста в клетках атеросклеротической бляшки, отложение в ней липидов, пролиферация гладких мышц и фибробластов. Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4−7 сут курсового лечения в дозе 50−100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7−10 сут).

Биодоступность клопидогрела составляет 50%, так как он удаляется из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с белками плазмы — 94−98%. В печени клопидогрел при участии изоферментов 1А2, 2В6, 2С19, 3А4 и 3А5 преобразуется в активный метаболит 2-оксаклопидогрел. Основное значение имеет окисление при участии CYP2C19, полиморфизм его гена в наибольшей степени определяет индивидуальную реакцию на клопидогрел. Препарат нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов группы дигидропиридина, которые окисляются CYP3A4, а также с ингибиторами протонного насоса, снижающими активность CYP2C19 (исключение составляет пантопразол). Период полуэлиминации клопидогрела — 8 ч. Он выводится с мочой и желчью.

Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, сахарным диабетом, при наличии более одного ишемического события в анамнезе, поражении нескольких сосудистых бассейнов. Клопидогрел предупреждает тромбозы после чрескожных коронарных вмешательств, хотя его применение ограничено из-за риска кровотечений.

Резистентность к антиагрегантному действию клопидогрела регистрируют у 10−15% больных. Ее механизм обусловлен полиморфизмом генов, кодирующих синтез рецепторов P2Y₁₂, а также изменениями активности изофермента 2С19.

Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. У больных с хорошей ответной реакцией на прием клопидогрела ниже риск тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, но возрастает риск кровотечений. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.

Тиенопиридин празугрел тормозит агрегацию тромбоцитов быстрее клопидогрела. Быстрее клопидогрела преобразуется в активный метаболит (появляется в крови через 15 мин). Антиагрегантное действие празугрела мало зависит от полиморфизма генов и развивается у большинства больных. Продолжительность эффекта — 72 ч. Применяют при чрескожных коронарных вмешательствах. Риск кровотечений при приеме празугрела такой же, как при лечении клопидогрелом.

Аналог АТФ кангрелор блокирует рецепторы P2Y₁₂ тромбоцитов, не требует метаболической активации, отличается коротким периодом полуэлиминации (3−5 мин), оказывает быстрый антитромбоцитарный эффект в течение 60 мин. В крови кангрелор дефосфорилируется до неактивного нуклеозида. Кангрелор вливают в вену для экстренного торможения агрегации тромбоцитов при инфаркте миокарда и чрескожном коронарном вмешательстве, а также в случаях, когда необходим короткий эффект, например при аортокоронарном шунтировании.

Танакан* - стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкго двулопастного (Ginkgo biloba), содержит терпеновые вещества и флавоноиды — гинкголиды. Они расширяют сосуды, улучшают функции нейромедиаторных систем, являются активными антиагрегантами и антиоксидантами.

Танакан* уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора — NO. Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет спазм артериальных сосудов, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, ГЭБ и гематоофтальмического барьера.

Танакан* расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и набухание нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает синдрома обкрадывания. Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает выделение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность м — холинорецепторов).

Танакан* назначают внутрь при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, головокружении, нарушениях слуха и зрения, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период после ишемического инсульта). Под влиянием лечения танаканом* у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.

У 1% больных танакан* вызывает нежелательные реакции: головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.

Абциксимаб — химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина МЬ/Ша в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7Е3. Содержит последовательность аминокислот «аргинин-глицин-аспарагин», которая необратимо блокирует рецепторы ИЬ/Ша на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации — витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при коронарной ангиопластике у мужчин с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно при высоком уровне тропонинов и лиганда рецепторов CD40 в крови. У женщин уровень кардиальных тропонинов повышается в крови реже, поэтому лечебный эффект абциксимаба выражен слабее. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.

Побочные эффекты абциксимаба — кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока).

Эптифибатид представляет собой синтетический циклический пептид (6 аминокислот с остатком дезаминоцистеинила). Обратимо блокирует рецепторы МЬ/Ша тромбоцитов при участии аминокислотной последовательности «аргинин-глицин-аспарагин». Агрегация восстанавливается на 50% через 4 ч после прекращения инфузии. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ. Связь с белками плазмы — 25%. Большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов, период полуэлиминации — 2,5 ч.

Эптифибатид вливают в вену в виде болюса, затем капельно в течение 12−72 ч при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также для профилактики тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при чрескожных коронарных вмешательствах, включая интракоронарное стентирование. Комбинируют с ацетилсалициловой кислотой и препаратами гепарина. При введении эптифибатида возможны кровотечения и тромбоцитопения.

Абциксимаб и эптифибатид противопоказаны при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препараты не рекомендуются для применения в период беременности, грудного вскармливания, их не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба и эптифибатида. Резистентность обусловлена полиморфизмом рецепторов МЬ/Ша. У части больных рецепторы МЬ/Ша находятся в цитоплазме тромбоцитов и недоступны для действия абциксимаба и эптифибатида, но активируются фибриногеном и тромбином.