Патофизиология гемостаза (Лекция № 22)

• 1. Формы патологии гемостаза, их причины, патогенез.
• 2. Лабораторная диагностика и принципы патогенетической терапии

Формы патологии гемостаза:

• а) внутрисосудистый тромбоз — как патология свертывания крови,
• б) кровоточивость (геморрагические диатезы),
• в) комбинация обеих форм — ТГС, ДВС — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Текучесть крови является физиологическим состоянием и обеспечивается равновесием двух противоположных тенденций: коагуляции и фибринолиза.

Каждая из этих функций в норме является результатом равновесия между парами активаторов, действующих на некий субстрат, и их ингибиторов. Например, тенденция к гиперкоагуляции и образованию фибрина может быть следствием как усиления активаторов коагуляции или ингибиторов лизиса, так и результатом снижения активности ингибиторов коагуляции или активаторов лизиса. Соответственно тенденция к гипокоагуляции или дефибринации связана с противоположными причинами. Патологический эффект избытка (тромбоз — thrombosis) или недостаточности (геморрагии — haemorrhagiae) может провоцироваться самыми различными факторами.

Гемостаз — остановка кровотечения — является гармоничным, локализованным и обратимым результатом нарушения равновесия в виде временной гиперкоагуляции.

Внутрисосудистая патологическая коагуляция (тромбоз) наступает при беспорядочном, распространенном, продолжительном и часто необратимом нарушении равновесия. Оба феномена являются по-сути физиологическими или патологическими «повреждениями», возникающими в результате действия одних и тех же механизмов и подвержены одинаковым влияниям. Изменяются лишь род, интенсивность и сочетание причин, порождающих данное явление.

Когда возникает состояние гиперкоагуляции, появляются условия, благоприятствующие образованию фибрина. Он локализуется там, где стаз и сосудистые повреждения становятся решающими факторами.

Внутрисосудистое тромбообразование — тромбоз — это прижизненное свертывание крови в просвете сосуда. Тромбоз вызывает прижизненное расстройство кровообращения в тканях. В 50% случаев гибель человека связана с тромбозом сосудов. В основе патогенеза тромбоза лежат повреждения стенок сосудов, изменения функционального состояния системы гемостаза и замедление кровотока. Первопричиной тромбозов считают повреждение сосудистой стенки, на фоне которого происходит адгезия и агрегация тромбоцитов с образованием первичного тромба, а также активация синтеза простагландинов в тромбоцитах, свертывающей системе крови, локальная гиперкоагуляция, высвобождение фактора XIII и локальное торможение фибринолиза.

Повреждение стенок сосудов может быть структурным (в результате травмы, инфекций, реакции антиген-антитело и др.), и функциональным (снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки при воздействии адреналина, норадреналина и кортизола при эмоциональном стрессе, а также активации перекисного окисления липидов при воздействии ионизирующего излучения, ожогах, атеросклерозе).

В патогенезе при структурных повреждениях создаются локальные условия для агрегации тромбоцитов и активации фактора XII. Однако при высокой скорости кровотока и антитромбогенной активности стенки сосуда, из которой постоянно в кровь выделяется простациклин, условия для возникновения тромбоза отсутствуют. При функциональном повреждении устраняется ингибирующее тромбогенез действие стенки сосуда, создаются условия для ускорения свертывания крови, спонтанной агрегации тромбоцитов и развивается тромбоз.

Тромбоз возникает чаще при нарушении биологической надежности системы гемостаза при повреждении ее регуляторных механизмов, ведущем к предтромбозному состоянию (тромбофилии). Тромбофилия возникает вследствие изменения одного или нескольких компонентов системы гемостаза, т. е. активации внешней и внутренней систем; вот наиболее типичные примеры такого повышения активности факторов свертывания и обстоятельства их анормального присутствия в крови:

• 1. тканевой тромбопластин (фактор III), поступающий из травмированных тканей, при рассасывании гематомы, введении в кровообращение жидкостей, обладающих высокой тромбопластической активностью (при акушерском вмешательстве, при резком гемолизе, спровоцированном микробными токсинами, изо — или аутоантителами, несовместимости крови.
• 2. эндогенная активация XII фактора в сосудах, в отечных зонах эндотелия при травмах, продолжительном капиллярном стазе.
• 3. увеличение числа тромбоцитов, усиление их элементарных свойств — агдгезии и агрегации.

Причины внутрисосудистого тромбоза:

• 1. Патология сосудистой стенки (интимы и средней части):
  • а) атеросклероз (поражение сосуда с повышением агрегации тромбоцитов) и гипертоническая болезнь (спазм сосуда) (в 80% болезней — тромбоз),
  • б) воспалительные поражения сосудов, ревматизм (50% сопровождается тромбозом),
  • в) послеоперационные тромбозы (при тяжелых операциях под общим наркозом — нарушение регуляции системы гемостаза по Кудряшову),
  • г) инфаркт миокарда — и спазм и тромбоз,
  • д) при распаде злокачественных опухолей (повышение тканевого тромбопластина),
  • е) сахарный диабет (поражение сосудов и физико-химические сдвиги крови).

Кроме того, есть условия, способствующие тромбозу — эмоциональный стресс, эндокринные заболевания, ожирение, общий наркоз, гиподинамия (ведь движение активирует фибринолиз), а с возрастом колебания фибринолиза становятся монотонными и не обеспечивают необходимого уровня??? 10−15% у пожилых у молодых?

В патогенетической цепи важнейшая пусковая роль принадлежит:

• 1. патологии сосудистой стенки и повышению агрегации тромбоцитов (а дальше — обычным путем недостаточность антикоагулянтов и фибринолиза и повышение коагуляции системы крови).
• 2. замедление скорости кровотока (при спазме в артериях и стазе в венах).
• 3. повышение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов.
• 4. понижение антикоагуляционной активности крови и тканевых образований, причем именно на фоне повышения активности коагулянтов (а ведь в норме свертывание и лизис сгустка гармоничны). Т.о. причины внутрисосудистого тромбоза связаны с различными заболеваниями.

Отличия внутрисосудистого тромбоза и защитного гемостаза:

Лабораторная диагностика позволяет установить сдвиги в крови:

• 1) повышение в 1.5 раза скорости свертывания крови, рекальцификации плазмы и изменения аутокоагуляционного теста,
• 2) повышение в 2 раза агрегационной способности тромбоцитов,
• 3) снижение на 70−80% фибринолитической активности крови,
• 4) томография, ангиография,
• 5) клинически — тромб в венах — застой, в артериях — боль.

Принципы патогенетической терапии:

• 1. Повышение активности антикоагулянов (введение гепарина и активаторов фибринолиза — уро — и стрептокиназы), но затем отмена гепарина вызовет реакцию всех систем в виде противодействия,
• 2. Снижение активности коагулянтов (путем введения антикоагулянтов непрямого действия, подавляющих синтез коагулянтов в печени — дикумарин — эта терапия управляемая, легкая, если нет угрозы тромбоза),
• 3.

  Введение

  препаратов, снижающих агрегационную способность тромбоцитов (антиагреганты), ацетилсалициловая кислота.

• 4. Активация фибринолиза трипсином (как ферментом, расщепляющим белок) требует постоянного введения, но в большом количестве (может быть сенсибилизация организма). Сам фибринолизин не проникает внутрь сгустка (его активируют урокиназа, стрептокиназа).

Современная терапия тромбоза — применение ферментов (трипсина), иммобилизованных на мелких индифферентных частицах (1−2 мкм). Они оседают в участках замедления кровотока и эффект — на несколько дней (а доза снижается в 200−400). Стрептодеказа — препарат стрептокиназы — Чазов (Ленинская премия), но выпуск сложен, наш приоритет, более 10 лет работали десятки НИИ.

5. Хирургическое удаление или рассечение тромба через катетер.

Геморрагические диатезы (ГД) — группа наследственных или приобретенных болезней, основным признаком которых является кровоточивость. Механизм развития ГД — разноообразен и связан с патологией различных компонентов свертывающей системы (плазменных и тромбоцитарных), усилением фибринолиза, наличием ДВС, циркуляцией в крови антикоагулянтов, повышенной проницаемости сосудов или аномалией сосудистой стенки. Каждый из этих механизмов может быть первичным либо сопровождать другие заболевания. Первичные ГД относят к семейно-наследственным заболеваниям, характерный признак которых — дефицит какого-либо одного фактора свертывания крови (VIII). Вторичные, симптоматические ГД характеризуются недостаточностью нескольких факторов свертывания крови.

Классификация по механизму возникновения:

• 1. ГД, связанные с патологией тромбоцитов — тромбоцитопатии = 80%;
• 2. ГД, связанные с патологией коагуляционного гемостаза — коагулопатии;
• 3. ГД, связанные с патологией сосудистой стенки — вазопатии.

Это очень важно знать, чтобы правильно распознать и лечить.

Формы тромбоцитопатии:

I. Тромбоцитопении — как наиболее частые и яркие проявления спонтанных кровотечений. В норме 200−400 тыс/мкл, меньше 70 000 — угроза кровотечений и меньше 30 000 — критическая величина (в сутки 30 000 тромбоцитов потребляется сосудистой стенкой).

Причины:

• 1. нарушение выработки тромбоцитов в костном мозге (болезнь Верльгофа) или эссенциальная тромбоцитопения при нарушении:
  • а) отшнуровывания тромбоцитов от мегакариоцитов, лейкозы, радиация, инфекции и интоксикации, злокачественные опухоли КМ, химиопрепараты — цитостатики, и
  • б) нарушение созревания мегакариоцитов в КМ.
• 2. гибель тромбоцитов в кровеносном русле при воздействии аутоантител, при инфекциях, интоксикациях, при повышении функции селезенки,
• 3. усиление потребления тромбоцитов при ДВС — тромбоцитопатия потребления.

Лабораторная диагностика:

• 1. с учетом того, что для патологии тромбоцитов характерны точечные кровоизлияния (петехии, а у детей — распространенные тромбоцитопенические пурпуры) — производят исследование костного мозга,
• 2. исследование содержания количества тромбоцитов в крови и тесты:
  • а) удлинение времени кровотечения,
  • б) снижение механической устойчивости капилляров (в связи с нарушением питания сосудистой стенки),
  • в) снижение ретракции сосудистого сгустка,
  • г) снижение адгезии и агрегации тромбоцитов.

Патогенетическая терапия — заместительная — введение свежей крови или тромбоцитарной массы.

II. качественные изменения тромбоцитов:

• 1. нарушение способности тромбоцитов к адгезии, агрегации и выделению факторов свертывания крови (дистромбоцитозы при тромбоцитарных лейкозах)
• 2) недостаток 3 фактора — тромбопластического — тромбоцитодистрофия,
• 3) недостаток 6 фактора — ретрактозима — тромбоцитоастения.

Диагностика. Если количество тромбоцитов в норме, но восстановление свертываемости крови происходит при добавлении свежей крови — недостаток 3 фактора, а по ретракции сгустка судят о недостатке 6 фактора.

Коагулопатии.

В основу рабочей классификации может быть положена схема нормального свертывания крови. Тогда заболевания можно сгруппировать соответственно фазам свертывания крови:

ГД (коагулопатии), обусловленные нарушением первой фазы свертывающей системы (дефицит факторов VIII, IX, XI и XII), наличием в крови ингибиторов к факторам VIII (гемофилия A) и IX (гемофилия B), дефицит тромбоцитарного компонента тромбопластинообразования, ангиогемофилия.

Гемофилия — характеризуется кровоточивостью крупных сосудов — кровоподтеки (90% у детей). Гемофилия передается женщинами, а проявляется у мужчин. У детей гемофилия проявляется в большей степени поражением сосудов, поскольку в них есть травматизация поверхностей, суставы распухают — анкилоз, сильные боли, ограничение движения > инвалидность. Патогенез — плохо активируются факторы свертывающей системы крови, или развивается их иммунное поражение.

Лабораторная диагностика — клинически — кровоподтеки, замедление свертывания крови, снижение тромбопластической активности крови.

Лечение — замещение недостающего фактора (свежая плазма или криопреципитаты или конкретные факторы — VIII, IX) И 10−20% от нормы вполне достаточно.

ГД, обусловленные нарушением второй фазы свертывающей системы крови: дефицит плазменных компонентов тромбинообразования — факторов II, V, VII и X при патологии печени, наличие антагонистов тромбинообразования (антитромбин I — фибрин, антитромбин II — гепарин, антитромбины III, IV, V, VI), наличие антагонистов к факторам протромбинового комплекса (II, V, VII, X).

Коагулопатия с поражением протромбинового комплекса напоминает гемофилию — гемофилоидные обширные кровоподтеки (при недостаточности витамина K, циррозах, желтухах), передозировке гепарина.

Лабораторная диагностика — снижение протромбинового индекса.

Терапия — замещение недостающего фактора или блокада гепарина протамин-сульфатом.

ГД с нарушением III фазы. Причины:

• а) нарушение образования фибриногена при патологии печени или РЭС,
• б) усиленное потребление фибрина при тромбозе, ДВС-синдром,
• в) патологическое усиление фибринолиза. Может быть врожденная недостаточность XIII фактора. Течение тяжелое.

Лабораторная диагностика — определение фибриногена и его фракций, уровня фибринолиза.

Терапия — введение фибриногена и при необходимости — блокада фибринолиза.

Вазопатии. Причины:

• а) врожденные (недостаток коллагена в сосудистой стенке),
• б) приобретенные — недостаток витамина C (цинга), инфекционно-воспалительные и аллергические поражения сосудистой стенки.

Заболевания, в основе которых лежит преимущественно воспалительное поражение стенок сосудов с различными клинико-патологическими проявлениями. Они могут быть распространенными и локализованными, по течению — острыми, подострыми (рецидивирующими) и хроническими. Васкулиты весьма разнообразны по этиологии, патогенезу и симптоматике. Однако основу их патогенеза составляют иммунопатологические изменения, связанные с аллергическими реакциями немедленного и замедленного типов. Для немедленного свойственна фиксация иммуноглобулинов и комплемента в стенках сосудов (повышается сосудистая проницаемость — фибриноидный некроз), для замедленого типа — лимфо-гистоцитарный состав периваскулярных инфильтратов. Закономерна следующая патогенетическая цепь: васкулит > нарушение микроциркуляции > повреждение тканей > дистрофические изменения вплоть до некроза, а при хроническом процессе — склероз.

По классификации Л. Попова:

• 1. инфекционный васкулиты (локальные инфекции, туберкулез),
• 2. токсико-аллергические васкулиты (чаще лекарственные, некоторые формы узловатой эритемы, токсические пурпуры),
• 3. анафилактические васкулиты (Санарелли-Швартцмана),
• 4. аллергические васкулиты (обусловленные светом, лучистой энергией, метеорологическими влияниями, теплом и др.).

Лабораторная диагностика — по характеру точечных кровоизлияний, по снижению механической устойчивости капилляров и других показателей тромбоцитарного звена.

Терапия направлена на устранение причины заболевания.

Тромбо-геморрагический синдром (ДВС) — неспецифический общепатологический процесс первоначальной гиперкоагуляции, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Образуется тромбин и множество микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах. Наиболее частые причины:

• 1) тяжелая патология,
• 2) гипоксия тканей и клеток крови с активацией тканевого трмбопластина при гибели тканей,
• 3) травматизации,
• 4) иммунные повреждения тканей,
• 5) действии бактериальных токсинов,
• 6) при шоке,
• 7) ожеге,
• 8) распаде злокачественных опухолей,
• 9) массивном распаде эритроцитов и лейкоцитов,
• 10) тяжелой акушерской патологии.

Внутрисосудистое свертывание часто сочетается с активацией фибринолитической системы, расщеплением фибрина и фибриногена, высвобождением продуктов деградации фибрина (ПДФ). Этот процесс сопровождается сильной вазомоторной реакцией и не заканчивается до тех пор, пока коагуляционный механизм и вазомоторный аппарат не нормализуются и последние продукты деградации фибрина/фибриногена не будут удалены из крови.

Патогенез I фазы связан с резким повышением тромбопластической активности в сочетании с повреждением сосудистой стенки. Это приводит к диссеминированному тромбозу мелких и мельчайших сосудов, потреблению факторов свертывания крови — коагулопатия и тромбоцитопения потребления, потреблению естественного антикоагулянта крови — антитромбина III.

Происходит истощение свертывающей, калликреин-кининовой и др. систем, гипоксия, ацидоз, дистрофия и глубокая дисфункция органов, интоксикация организма продуктами белкового распада и др. метаболитами тканей.

Активируются антикоагулянты и антиагреганты, активируется фибринолиз и происходит репаративное расплавление сгустков, направленное на восстановление проходимости сосудистых каналов. Однако активация фибринолиза принимает, как правило, генерализованный характер и лизируются не только микротромбы, но и повреждаются циркулирующие факторы свертывания крови, что еще больше усугубляет коагулопатию и развивается повторное кровотечение, остановить которое чрезвычайно сложно. Помимо прямого воздействия на свертывание крови, ПДФ блокируют сократительную способность гладких мышц.

Т.о. выделяют 2 фазы: гипер — и гипокоагуляции и соответственно фазам строится лабораторная диагностика:

В I фазу выявляется ускорение свертывания крови, повышение тромбопластической активности, а во II фазу — резкое снижение факторов II и III фазы вплоть до афибриногенемии (коагулопатия потребления).

Патогенетическая терапия — введение свежей плазмы, крови под защитой гепарина, подавление фибринолиза эпсилонаминокапроновой кислотой.

В клинической практике далеко не всегда можно разграничить фазы синдрома ДВС, и поэтому целесообразно различать клинические формы ДВС: острую, подострую и хроническую. К острой и подострой формам можно отнести:

геморрагические проявления — петехиальные кровоизлияния в месте иньекций, в склеру глаз, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, профузные кровотечения из матки;

тромботические проявления — некроз кожи в области кончика носа и мочки уха, внезапная ишемия конечностей, постинфарктные пневмонии, тромбозы магистральных сосудов;

нарушения функции почек (олигоурия и анурия);

нарушение функции ЦНС (эйфория, отсутствие критической оценки окружающего, дезориентация и оглушенность вплоть до комы);

нарушения внешнего дыхания (одышка, акроцианоз, снижение артериализации крови и артериовенозной разницы по кислороду);

внутрисосудистый гемолиз.

При острой форме синдрома ДВС на первое место выходят явления гипотонии, выраженной кровоточивости, шока, а при хронической — нарушения функции отдельных органов.

В клинике возможна экспресс диагностика нарушения коагуляции:

• 1. Время свертывания по Ли-Уайту — 1 мл венозной крови помещают в пробирку и каждые 30″ пробирку наклоняют в одну и ту же сторону. На секундомере отмечают время образования полноценного сгустка: в норме у доноров 6.30″ -10 мин; у рожениц 5−6 мин.
• 2. Метод определения фибриногена в крови по Мочабели: в пробирку помещают несколько мл венозной крови и:
  • а) уровень фибриногена в пределах нормы, если свернувшаяся кровь (уровень эритроцитов и плазмы) при наклоне пробирки не меняет форму;
  • б) уровень фибриногена упал — при наклоне пробирки плазма сохраняет горизонтальное положение, эритроциты не изменились;
  • в) фибриногена нет, поверхности эритроцитов и плазмы при наклоне пробирки сохраняют горизонтальное положение.

Открыт ДВС в 1957 г. Марией Семеновной Мочабели.

Дополнительные механизмы гемокоагуляции. Наряду с основными механизмами свертывания крови в организме имеются дополнительные (резервные) пути, включающиеся «по требованию» в ответ на повреждение тканей, бактериально-паразитарную агрессию и т. д. Этот механизм участвует в отграничении и изоляции очага поражения от остальных частей организма. Наиболее важным является макрофагально-моноцитарный. В норме эти клетки практически не продуцируют факторов свертывания крови и фибринолиза. Однако при активации эндотоксином и другими бактериальными продуктами, иммунными комплексами, компонентами системы комплемента, продуктами тканевого распада тканевые макрофаги и циркулирующие моноциты начинают вырабатывать и секретировать большое количество тканевого тромбопластина (апопротеина III), всех K-витаминзависимых факторов, фактора, активирующего тромбоциты и активный Xa фактор. Но эти эффекты локально ограничиваются фибринолизом, активатор которого также продуцируется макрофагами.