Роль плазмафереза и ксенонтерапии в коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки

В последние годы отмечен неуклонный рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста [2, 8, 11]. Лечение и реабилитация больных раком шейки матки — сложный и продолжительный процесс. Основными методами лечения рака шейки матки являются хирургический (в объеме расширенной экстирпации матки с придатками), лучевая и химиотерапия [1]. Все указанные способы консервативного специального противоопухолевого лечения сопровождают прогнозируемые осложнения и побочные реакции, имеющие временный характер.

Последствия развития посткастрационного синдрома (ПКС) у больных репродуктивного возраста после выполнения радикального хирургического вмешательства, влекущего изменения со стороны системы гемостаза, функции нервной, сердечно-сосудистой и других систем организма, непредсказуемы и сложны для коррекции [9]. В подобных случаях у 60−90% женщин развивается симптомокомплекс, связанный с острым выключением гормональной регуляции яичников, и, в первую очередь, — с внезапно возникающим дефицитом эстрогенов. На этом фоне в центральной нервной системе (ЦНС) снижается биосинтез нейротрансмиттеров и, как следствие, изменяются нейровегетативные функции, эмоционально-поведенческие реакции, извращаются кардиоваскулярные, респираторные, температурные реакции на внешнее воздействие. Депрессивные расстройства в структуре этих состояний выявляются в 40−60% наблюдений.

Сочетание различных аспектов нарушений, возникающих при хирургической менопаузе, привлекает внимание врачей различных специальностей. Однако арсенал лечебных мероприятий при развитии ПКС ограничен, а их эффективность невелика.

Все это определяет необходимость комплексного подхода к тактике ведения этой категории больных, рационального сочетания медикаментозных и немедикаментозных методов лечения и разработки новых методов терапии, направленных на нормализацию функций основных систем организма. Особое место занимают вопросы корригирующей терапии, обеспечивающей адаптацию организма женщины к новому гормонально-метаболическому равновесию, обусловленному сочетанием последствий специального противоопухолевого комплексного лечения и резкого выключения функции яичников [4]. Подобными возможностями обладают плазмаферез и ксенонтерапия [7].

Лечебный эффект плазмафереза обусловлен многими механизмами: удаление из микровенозного русла токсических, вазоактивных веществ, аутоантител, компонентов разрушенных тканей и клеток, повышением функциональной активности кроветворных, стромальных иммунокомпетентных клеток, улучшением микроциркуляции [5]. Своевременное проведение эфферентной терапии позволяет значительно повысить эффективность специального противоопухолевого лечения, а также улучшает качество жизни больных [6]. В исследовании, проведенном Фотеевой Т. С. [12] доказано, что плазмаферез, обладающий многокомпонентным воздействием, является патогенетически обоснованным в лечении больных с тяжелыми формами климактерического синдрома.

Открытие фармакологических свойств ксенона — адаптогенного, ноотропного и других — способствовало разработке и созданию метода ксенонтерапии, который в настоящее время находит все большее применение в медицинской практике. К настоящему времени создан целый спектр новых методов лечения таких заболеваний, как стресс, синдром хронической усталости, бессонница, невралгии и др. [3].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ксенонтерапии и плазмафереза на коррекцию посткастрационного синдрома в ближайшем послеоперационном периоде.

Для изучения динамики уровня половых гормонов были обследованы 40 онкогинекологических больных, перенесших оперативное вмешательство в объеме расширенной пангистерэктомии по поводу рака шейки, у которых в раннем послеоперационном периоде развились признаки посткастрационного синдрома, требующие терапевтической коррекции. Степень распространенности процесса соответствовала по классификации TNM: T_1вN₀₋₁M₀ (n=20), T_2аN₀₋₁M₀ (n=14), T_2вN₀₋₁M₀ (n=6). Гистологический анализ: плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки.

Все больные находились в репродуктивном возрасте, медиана которого составила 41, 5±2, 3 лет.

В качестве контрольной группы были обследованы здоровые женщины репродуктивного возраста, медиана которого составила 39, 4±2, 7 лет.

Фоновые исследования всех больных, а также исследования гормонов у здоровых женщин после применения ксенона, проводили в лютеиновую фазу цикла.

Учитывая разностороннюю клиническую картину посткастрационного синдрома, для определения степени его тяжести был использован менопаузальный индекс (ММИ), предложенный Kupperman, известный в нашей стране в модификации Е. В. Уваровой.

Исследования проводили через 7 дней после расширенной экстирпации матки с придатками и через 3 дня после окончания соответствующего варианта лечения (ксенонтерапии или гравитационного плазмафереза).

Определение концентрации гормонов в сыворотке крови производили радиоиммунологическим методом с использованием стандартных тест-наборов РИА фирмы «Immunotech» производства Чешской республики на радиоизотопном анализаторе «Ариан»: определяли содержание гонадотропных гормонов гипофиза: фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего гормонов (ЛГ), пролактина (ПРЛ), а также эстрадиола (Е2), тестостерона и гормона надпочечников кортизола. Учитывая наличие суточных ритмов секреции ПРЛ, забор крови осуществляли спустя 3−4 часа после пробуждения пациентки [10].

Из 40 больных основной группы 20 больных получали ксенон. Терапию ксеноном проводили в соответствии с медицинской технологией ФС № 210/227 «Метод коррекции острых и хронических стрессорных расстройств, основанной на ингаляции терапевтических доз медицинского ксенона марки «КсеМед».

20 другим больным был проведен лечебный плазмаферез. Сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин, объем плазмоэкстракции при этом составляет 600−800 мл, в качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор.

Группы больных формировались методом «слепой» рандомизации.

Статистическая обработка данных выполнена с применением пакета программ SPSS 11. 5 for Windows. Для оценки значимости различия показателей в группах предварительно определяли соответствие полученных выборок нормальному закону распределения. Использовали непараметрический критерии Манна-Уитни.

Было установлено, что через неделю после операции наиболее частыми проявлениями нейровегетативного синдрома у больных были: повышение артериального давления до 150/90 у 26 женщин (65%) и до 160/100 — у 14 (35%), головные боли и потливость — у 36 (90%), нарушения сна — у 36 (90%), сердцебиения — у 32 (80%), головокружения — у 32 (80%), повышенная возбудимость — у 30 (75%), приливы — у 30 (75%), сонливость — 26 (65%). Обменно-эндокринные нарушения характеризовались в основном болями в мышцах и суставах и отмечены у 34 больных (85%). К психоэмоциональным жалобам относили депрессивные изменения настроения — 36 больных (90%), ослабление памяти и раздражительность — 36 (90%). При достаточной сохранности когнитивных показателей у большинства больных отмечали средний, с тенденцией к высокому, уровень тревожности, обусловленный, по всей видимости, психотравмирующими обстоятельствами: диагнозом злокачественной опухоли, перенесенной операцией, проявлениями посткастрационного синдрома, ограничивающими свободу условиями пребывания в стационаре. Каждый из симптомов оценивали в зависимости от степени выраженности в баллах. Значение нейровегетативного симптомокомплекса, оцененное до 10 баллов, рассматривался как отсутствие клинических проявлений; 10−20 баллов — как слабая степень; 21−30 баллов — средняя; свыше 30 баллов — тяжелая форма синдрома. Обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения в пределах 1−7 баллов — слабая степень; 8−14 баллов — средняя; свыше 14 баллов — тяжелая форма синдрома. Таким образом, индекс от 12 до 34 баллов соответствовал легкой степени; от 35 до 58 баллов — средней; свыше 58 — тяжелой форме ПКС. (табл. 1).

плазмаферез ксенотерапия посткастрационный матка ТАБЛИЦА 1 — ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПОСТКАСТРАЦИОННОГО СИНДРОМА.

В целом полученные результаты показали, что большинство больных раком шейки матки (95%) после выполненной операции находились в состоянии, соответствующем тяжелой форме ПКС. Значение нейровегетативного симптомокомплекса у этих больных соответствовало индексу 35−38 баллов. Обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения находились в пределах 14−17 баллов.

Применение лечебного плазмафереза у больных раком шейки матки с тяжелыми формами климактерического синдрома оказало выраженное положительное воздействие, значительно ослабив интенсивность основных симптомов заболевания: снижение по сравнению с показателями после операции артериального давления у 17 больных (85%), частоты и интенсивности приливов у 6 женщин (30%), болей в мышцах и суставах — у 10 (50%), головных болей — у 9 (45%), потливости — у 5 (25%), раздражительности — у 11 (55%); улучшение сна отмечено у 15 женщин (75%).

Применение ксенонтерапии у больных раком шейки матки с тяжелыми формами климактерического синдрома оказывало существенно более выраженное положительное воздействие, значительно ослабив интенсивность основных симптомов заболевания. У всех больных отмечали снижение (по сравнению с показателями после операции) артериального давления. Сохраняющиеся приливы отмечали только в 4 случаях (20%), изредка появляющиеся боли в мышцах и суставах наблюдали у 5 женщин (25%), головные боли — у 3 (15%). При этом исчезновение депрессивных нарушений: снижение раздражительности и улучшение сна — отметили все больные, включенные в исследование.

Очевидно, что применение лечебного плазмафереза и ксенонтерапии у больных тяжелыми формами посткастрационного синдрома приводило к улучшению состояния и самочувствия, способствуя уменьшению количества и интенсивности симптомов, достоверно улучшая качество жизни и нормализуя показатели реактивной и личностной тревожности. Положительное влияние плазмафереза на течение посткастрационного синдрома обусловлено, по-видимому, выраженным нормализующим метаболическим эффектом данного метода лечения, что подтверждается в ряде исследований: снижением уровня общего холестерина, ЛПНП, повышением ЛПВП коэффициента атерогенности, концентрации продуктов обмена веществ, изменением активности ферментов печени ЩФ, АСТ, АЛТ и общего белка, что способствует активации обменных процессов, детоксикационной и белоксинтезирующей функции печени [12].

Вместе с тем, следует отметить более выраженный субъективный эффект ксенонтерапии для купирования психоэмоциональных и нейровегетативных нарушений, при котором практически все женщины отметили улучшение общего состояния, уменьшение количества и интенсивности симптомов или их полное исчезновение.

Преимущества ксенонтерапии заключаются в том, что она обладает активным анальгетическим, анестезирующим и миорелаксирующим свойствами, контролирует стабильность показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Ксенон является идеальным анестетиком и терапевтическим средством с широким спектром фармакологических свойств, используется для лечения стрессов различной этиологии, головных болей, расстройств сна, синдрома хронической усталости, депрессивных, аффективных расстройств, реабилитации и восстановления организма после болезни, обладает свойством нейропротекции [3]. Так же ксенон применяют для повышения работоспособности, в терапии наркомании, для ликвидации синдрома похмелья.

ТАБЛИЦА 2 — ВЛИЯНИЕ ПЛАЗМАФЕРЕЗА НА СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ И ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН.

ТАБЛИЦА 3 — ВЛИЯНИЕ КСЕНОНА НА СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ И ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН.

Примечание: 1 — достоверно по отношению к показателям у здоровых женщин; 2 — достоверно по отношению к показателям фона; 3 — достоверно по отношению к показателям после операции Уровень гормонов до и после операции у больных раком шейки матки были определены в общей группе из 40 человек, поэтому в таблицах приведены именно эти результаты, а затем анализ гормональных показателей разделяли по виду терапии.

Установлено, что до начала лечения гормональный статус больных имел определенные отличия от показателей у здоровых доноров. Это касалось повышенного уровня половых стероидов: прогестерон был повышен почти в 4 раза, эстрадиол — в 2, 1 раза, тестостерон — в 1, 8 раза. При этом уровень ФСГ был повышен в 2, 4 раза. Содержание в крови больных пролактина, кортизола и ЛГ не имели достоверных отличий от значений у здоровых доноров.

Через неделю после расширенной пангистерэктомии в крови больных с проявлениями посткастрационного синдрома произошли серьезные изменения в содержании гормонов. Так, уровень эстрадиола был снижен в 2, 1 раза, прогестерона — в 6, 7 раза. При этом отмечено увеличенное содержание в крови тестостерона практически в 3 раза, ЛГ — в 2, 4 раза, ФСГ — в 5, 9 раза, а также пролактина — на 43, 3% и кортизола — на 34, 1%.

Через 3 дня после проведения плазмафереза не отмечено существенных изменений в уровне эстрадиола на фоне наблюдаемой тенденции к росту уровня гонадотропинов. Содержание тестостерона после плазмафереза снизилось, относительно показателя после операции, в 1, 5 раза. Не обнаружено достоверных изменений в содержании пролактина и прогестерона: их уровень оставался на значениях, характерных для послеоперационного периода. Вместе с тем, значимо, в 1, 6 раза, в крови больных снизился уровень кортизола.

Через 3 дня после окончания ксенонтерапии уровень эстрадиола в крови больных РШМ достоверно возрос на 57, 1% (р<0, 05), относительно показателя непосредственно после операции, на фоне снижения содержания ЛГ и ФСГ в 2, 1 и 1, 5 раза соответственно (р<0, 05). В этот срок исследования обнаружено достоверное падение уровня тестостерона в 2, 1 раза, кортизола — в 2, 3 раза и пролактина — в 1, 3 раза (р<0, 05) (табл. 3).

Нами было изучено влияние ксенона на здоровых женщин для уточнения механизмов влияния этого инертного газа на системный уровень гормонов. Было подтверждено гормонрегулирующее действие ксенона на организм женщин. Так, уровень эстрадиола в крови здоровых женщин повышался в 2, 2 раза, прогестерона — на 51, 9% (р<0, 05). При этом регистрировали снижение содержания тестостерона на 20, 8%, пролактина — на 17, 8% и кортизола — на 43, 4%.

На фоне основного гормонодефицитного состояния — острой гипоэстрогении — отмечаются колебания других стероидных и тропных гормонов. Особенности гормоногенеза щитовидной железы, непосредственно связанной с колебаниями эстрогенов, отражаются на вегетососудистых, нейро-психических и метаболических изменениях в организме женщин.

В нашем исследовании до начала лечения было выявлено повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) у 12, 5% больных до величины 5, 9±0, 2 ммед/л. При этом у 52, 5% женщин отмечено повышение в крови свободного трийодтиронина (Т3св) на фоне нормального содержания свободного тироксина (Т4св). При УЗ-исследовании щитовидной железы патологии не выявлено, таким образом нарушения носили функциональный характер.

Через неделю после расширенной пангистерэктомии в крови больных с проявлениями посткастрационного синдрома отмечены изменения в содержании тиреоидных гормонов, заключающиеся в увеличении у всех больных уровня Т4св в среднем на 18, 6% (р<0, 05%) при снижении уровня Т3св (р<0, 05%) на фоне неизмененного содержания ТТГ. Следует отметить, что содержание Т4св в этот период исследования выходило за пределы физиологической нормы. Но, учитывая значения ТТГ, можно говорить о стрессорной реакции организма в ответ на произведенное оперативное вмешательство, проявляющееся в нарушении процессов монодейодирования. Примерно 1/3 общего пула Т4 подвергается монодейодированию в периферических тканях с образованием Т3, который обладает наибольшей биологической активностью.

Через 3 дня после проведения плазмафереза отмечены статистически недостоверные колебания уровня тиреоидных гормонов относительно показателей после операции. Напротив, использование ксенонона привело к достоверному снижению уровня Т4св на 14% (р<0, 05%).

Следует отметить, что у 2 больных (5%) после операции показатели Т4св иТ3св значительно превосходили верхнюю границу нормативных показателей: в среднем в 1, 7 и 1, 3 раза. Применение ксенона привело в этом случае к нормализации уровня тиреоидных гормонов.

Т. е., учитывая иерархический принцип работы эндокринной системы в организме, существующую прямую связь между уровнем тиреотропных и половых гормонов, можно сделать вывод о том, что нормализация уровня гормонов щитовидной железы на фоне применения ксенонтерапии в раннем послеоперационном периоде коррелирует с повышением уровня эстрогенов и снижением уровня тестостерона, стабилизируя гормональный фон организма женщины после удаления яичников.

Применение ксенонтерапии и плазмафереза для коррекции посткастрационного синдрома обоснованно и целесообразно, поскольку в раннем послеоперационном периоде способствует купированию тяжелых проявлений ПКС. Необходимо отметить, что ксенонтерапия обладает более выраженным антистрессорным, гормонмодулирующим, антидепрессивным и седативным действием и является более предпочтительной для лечения ПКС. Выполнение плазмафереза в данном аспекте наиболее обосновано у больных с сопутствующим метаболическим синдромом, при повышении коагуляционных свойств, нарушениях реологических показателей крови, при выраженной дислипидемии, наличии аутоиммунных и аллергических заболеваний. При наличии у больных посткастрационного и метаболического синдромов целесообразно сочетание обоих методов воздействия, при этом плазмаферез должен предшествовать сеансам ксенонтерапии.

• 1. Treatment of early cervical cancer: survival, complication and economical aspects/ Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Balima Poma C., Perotto S., Modafarri P., Marta F., Fuso L. // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 3 (51). С. 5−13. Лечение раннего рака шейки матки: выживаемость, осложнения и экономические аспекты. Перевод Т. А. Ивановой под редакцией Л. А. Коломиец, С. Г. Афанасьевой. С. 14−21.
• 2. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика / О. Е. Архипова, Е. А. Черногубова, Н. В. Лихтанская, В. А. Тарасов, О. И. Кит, Д. Г. Матишов // Фундаментальные исследования. — 2013. — № 7(Ч. 3). — С. 504−510.
• 3. Бекман И. Н. Мембраны в медицине. Курс лекций. / И. Н. Бекман — М., 2010. http://profbeckman. narod. ru/MedMemb. htm
• 4. Вихляева Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии/ Е. М. Вихляева — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 784 с.
• 5. Воинов В. А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. 5-е изд., перераб. и доп. / В. А. Воинов — М.: ОАО «Новости», 2010. — 368 с.
• 6. Место эфферентной терапии в лечении солидных опухолей/ Д. Х. Лактионова, С. А. Проценко, А. В. Новик, А. И. Семенова, Н. Н. Неведомская, З. С. Котова, Ю. И. Комаров, С. В. Абрамовский, З. Ю. Ахаева, Т. Ю. Семиглазова // Вопросы онкологии — 2015 — Т. 61 — № 2. — С. 174−179.
• 7. Неймарк А. И. Эфферентные методы в лечении урологических заболеваний/ А. И. Неймарк — М.: Медицинская книга, 2000. — 167 с.
• 8. Распространенность гинекологического рака и выживаемость больных/ В. М. Мерабишвили, Е. В. Бахидзе, Э. И. Лалианци, А. Ф. Урманчеева, И. А. Красильников // Вопросы онкологии. — 2014 — Т. 60 — № 3. — С. 288- 297.
• 9. Результаты обоснованного подхода к коррекции постовариэктомического синдрома у онкогинекологических больных репродуктивного возраста/ Т. И. Моисеенко, Н. Н. Попова, А. П. Меньшенина, А. И. Шихлярова, Н. А. Назаралиева // Злокачественные опухоли. — 2015. — № 4 (Спецвыпуск 2). — С. 136.
• 10. Сметник В. П. Неоперативная гинекология. / В. П. Сметник, Л. Г. ТумиловичСанкт-Петербург, 1995, С. 154.
• 11. Сравнительная оценка различных модификаций предоперационной полихимиотерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки/ А. П. Меньшенина, Т. И. Моисеенко, Е. М. Франциянц, Н. Д. Ушакова, Н. А. Назаралиева // Фундаментальные исследования. — 2015 — № 1 (часть 8) — С. 1629−1633.
• 12. Фотеева Т. С. Клинико-патогенетическое обоснование лечения климактерического синдрома с использованием плазмафереза: дис. … д-ра мед. наук/ Т. С. Фотеева — М., 2012. — 244с.