Заболевания, связанные с нарушениями углеводного обмена

Нарушения углеводного метаболизма, как правило, связаны с вызванной различными причинами низкой скоростью биосинтеза ферментов, участвующих в процессах анаболизма и катаболизма углеводов.

Гипергликемия, гипогликемия, глюкозурия. Гомеостаз глюкозы

Основным клинико-биохимическим показателем нарушений обмена углеводов является изменение концентрации глюкозы в крови. Увеличение содержания глюкозы в крови по сравнению с нормальными показателями проявляется в синдроме гипергликемии, снижение — гипогликемии.

Гипергликемия — клинический симптом, обозначающий увеличение содержания глюкозы в сыворотке крови по сравнению с нормой в 3,3—5,5 ммоль/л. Может носить как физиологический характер в случае приема богатой углеводами пищи, так и возникать в результате кратковременной физической нагрузки, когда вырабатываемые железами внутренней секреции адреналин и глюкокортикостероиды усиливают глюконеогенез и гликогенолиз. Физиологические гипергликемии обычно непродолжительны. Степени тяжести гипергликемии:

лёгкая гипергликемия — 6,7—8,2 ммоль/л;

средней тяжести — 8,3—11,0 ммоль/л;

тяжёлая — свыше 11,1 ммоль/л;

при показателе свыше 16,5 ммоль/л развивается прекома;

при показателе свыше 55,5 наступает гиперосмолярная кома.

Гипогликемия — уменьшенное, ниже нормального содержание сахара в крови (ниже 3,5 ммоль/л). Наблюдается у здоровых людей при повышенной мышечной работе, при голодании; у больных сахарным диабетом, получающих инсулин и другие сахаропонижающие средства. Реже причиной являются опухоль островкового аппарата поджелудочной железы (инсулинома), вырабатывающая избыток инсулина, а также заболевания печени, гиперкортицизм. Гипогликемия — это не самостоятельное заболевание, а синдром, обусловленный падением концентрации глюкозы в крови ниже минимального уровня, к которому адаптирован организм. Причины гипогликемии многообразны. Она может быть вызвана лекарственными средствами, опухолями, врожденными или послеоперационными аномалиями ЖКТ, эндокринными и другими заболеваниями.

Глюкозурия — присутствие глюкозы в моче — обычно является результатом нарушения углеводного обмена вследствие патологических изменений в поджелудочной железе (сахарный диабет, острый панкреатит и т. д.). Реже встречается глюкозурия почечного происхождения, связанная с недостаточностью резорбции глюкозы в почечных канальцах. Как временное явление глюкозурия может возникнуть при некоторых острых инфекционных и нервных заболеваниях, после приступов эпилепсии, сотрясения мозга.

Как было указано выше, основными регуляторами, поддерживающими уровень глюкозы в крови являются инсулин и глюкагон. Механизм гомеостаза глюкозы представлен на рисунке 10.

Сахарный диабет

Сахарный диабет (Diabetes mellitus) — широко распространенное заболевание, которое наблюдается при абсолютном или относительном дефиците инсулина. Нехватка этого пептидного гормона отражается главным образом на обмене углеводов и липидов. Сахарный диабет встречается в двух формах. При диабете I типа (инсулинзависимом сахарном диабете) уже в раннем возрасте происходит гибель инсулинсинтезирующих клеток в результате аутоиммунной реакции. Менее тяжелый диабет II типа (инсулиннезависимая форма) обычно проявляется в более пожилом возрасте. Он может быть вызван различными причинами, например пониженной секрецией инсулина или нарушением функций рецептора инсулина.

Своё действие на клетки инсулин, как и другие гормоны, осуществляет через соответствующий белок-рецептор (рисунок 11). Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, состоящий из двух альфа-субъединиц (расположены целиком вне клетки, на ее поверхности, взаимодействуют с гормоном и связанны друг с другом дисульфидными мостиками, содержат 719 аминокислотных остатков) и двух бетта-субъединиц (пронизывают плазматическую мембрану, включают 620 аминокислотных остатков).

Основное действие инсулина на мышечные и жировые клетки заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Механизм транспорта представлен на рисунке 12. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20−40 раз. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5−10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном уменьшении на 50−60% их содержания во внутриклеточном пуле.

При недостаточности содержания инсулина или нарушениях работы рецепторов возникает сахарный диабет: повышается концентрация глюкозы в крови (гипергликемия) (Таблица 5), появляется глюкоза в моче (глюкозурия) и уменьшается содержание гликогена в печени. Мышечная ткань при этом утрачивает способность утилизировать глюкозу крови. В печени при общем снижении интенсивности биосинтетических процессов: биосинтеза белков, синтеза жирных кислот из продуктов распада глюкозы — наблюдается усиленный синтез ферментов глюконеогенеза. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевых ферментов гликолиза: гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы.

Инсулин также индуцирует синтез гликогенсинтазы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза. Соответственно, активизируется глюконеогенез и затормаживается гликолиз. При введении инсулина больным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемость мембран мышечных клеток для глюкозы, восстанавливается соотношение между гликолизом и глюконеогенезом.

Таблица 5 — Содержание глюкозы в крови при нарушениях углеводного обмена [9].

Диагноз сахарного диабета часто можно поставить уже на основе жалоб больного на полиурию, полидипсию, полифагию, ощущение сухости во рту. Однако нередко необходимы специальные исследования, в том числе лабораторные. Толерантность к глюкозе определяют по ее концентрации натощак и после сахарной нагрузки. Когда концентрация глюкозы в плазме венозной крови в пределах нормы, т. е. не превышает 6,4 ммоль/л (у детей 7,2 ммоль/л) и возвращается к норме через 1,2−2 часа, то это является показателем здоровья пациента. Если концентрация глюкозы натощак больше 7,8 ммоль/л, то это свидетельствует о сахарном диабете, и в этом случае нет необходимости проводить тест толерантности к глюкозе. Это возможно потому, что концентрация гликозилированного гемоглобина пропорциональна усредненной концентрации глюкозы в крови за последние несколько недель.

Основные традиционные методы лечения ИЗСД — это диетотерапия, инсулинотерапия, а также специфические методы лечения осложнений. К диете при лечении диабета предъявляют строгие требования: 4−5-кратный прием пищи в течение суток, исключение легкоусвояемых («быстрых») углеводов (сахара, пива, спиртных напитков, сиропов, соков, сладких вин, пирожных, печенья, бананов, винограда и подобных им продуктов). Иногда соблюдение диеты можно использовать как единственный метод лечения. Однако гораздо чаще приходится прибегать и к другим методам, прежде всего к инсулинотерапии. Инсулинотерапия остается основным методом лечения. Она имеет целью поддерживать концентрацию инсулина в крови и препятствовать нарушениям складирования энергоносителей, в основном гликогена и жиров. Сахаропонижающие препараты наиболее широко и эффективно применяются для лечения ИНСД. Они представляют собой производные сульфонилмочевины или бигуаниды. Механизм действия этих лекарств, найденных эмпирически, до сих пор остается не вполне ясным. Общим для них является то, что они снижают концентрацию глюкозы в крови.

Гликогенозы

Гликогенозы — заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена. Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, легких и других органах. В зависимости от того фермента гликогенолиза, активность которого была нарушена или утрачена полностью, выделяют 12 типов гликогенозных болезней. В зависимости от локализации этих же ферментов гликогеноз бывает печеночный или мышечный. В таблице 6 описаны некоторые типы гликогенозов, различающихся характером и локализацией энзимодефекта.

Таблица 6 — Типы гликогенозов.

На рисунке 13 представлены дефекты ферментов метаболизма гликогена, приводящие к гликогенозам.

Самый часто встречающийся печеночный гликогеноз 1 типа или болезнь Гирке. Это генетическое расстройство, в основе которого лежит дефицит фермента глюкозо-6-фосфатаза в печени и почках.

Рисунок 13 — Нарушение расщепления гликогена в печени при болезни Гирке В результате данного нарушения ухудшается способность печени образовывать глюкозу посредством расщепления гликогена и использовать ее в качестве источника энергии посредством глюконеогенеза. Низкая активность специфического печеночного фермента сопровождается накоплением всех промежуточных продуктов гликогенолиза, но самой высокой концентрации достигает глюкозо-6-фосфат, от которого в норме отщепляется фосфатная группа и образуется молекула глюкозы. Накопление глюкозо-6-фосфата ведет к увеличению его использования в пентозофосфатном пути под действием глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в окислительном этапе и образованием рибозо-5-фосфат в неокислительном этапе. В дальнейшем рибозо-5-фосфат подвергается действию регуляторного фермента ФРДФ-синтетаза и превращается в 5-фосфорибозил-1-дифосфат, который является общим донором для синтеза пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов. Катаболизм последних ведет к гиперурикемии (повышенный уровень мочевой кислоты в крови), что тоже является одним из основных симптомов болезни Гирке. Пациенты с данным заболеванием, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или ацидотической комы.

Галактоземия

Галактоземия — наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу. Галактоза, поступающая с пищей в составе молочного сахара — лактозы, подвергается превращению, но реакция превращения не завершается в связи с наследственным дефектом ключевого фермента. Нарушения обмена галактозы представлены, а таблице 7.

Таблица 7 — Нарушения обмена галактозы.

Реакции катаболизма галактозы представлены на рисунке 14.

Рисунок 14 — Процесс катаболизма галактозы Галактоза и соответствующие её производные накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на центральную нервную систему, печень и хрусталик глаза, что определяет клинические проявления болезни.

При лабораторном исследовании в крови определяется галактоза, содержание которой может достигать 0,8 г/л; специальными методами (хроматография) удается обнаружить галактозу в моче. Активность ферментов в эритроцитах резко снижена или не определяется, содержание ферментов увеличено в 10—20 раз по сравнению с нормой. При наличии желтухи нарастает содержание как прямого (диглюкуронида), так и непрямого (свободного) билирубина. Характерны и другие биохимические признаки поражения печени (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, положительные пробы на нарушение коллоидоустойчивости белков). Значительно снижается сопротивляемость по отношению к инфекции. Возможно проявление и геморрагического диатеза из-за уменьшения протеиносинтетической функции печени и уменьшения числа тромбоцитов — петехии. Позитивные пробы на сахар и обнаружение галактозы в моче в первые дни жизни, а также уровень её в крови более 0,2 г/л требуют специального обследования ребёнка на галактоземию. Существуют специальные методы определения активности ферментов, превращающихся в галактозу, которые выполняются в централизованных биохимических лабораториях. Дифференциальный диагноз проводится обычно с сахарным диабетом. Тяжёлые формы заканчиваются летально в первые месяцы жизни, при затяжном течении на первый план могут выступать явления хронической недостаточности печени или поражения центральной нервной системы. При подтверждении диагноза необходим перевод ребёнка на питание с исключением, главным образом, молока. Рекомендуются заменные переливания крови, дробные гемотрансфузии, вливания плазмы. Из лекарственных препаратов показано назначение оротата калия, АТФ, кокарбоксилазы, комплекс витаминов. Показана высокая эффективность раннего выявления беременных в семьях высокого риска и внутриутробной профилактики, состоящей в исключении молока из диеты беременных.

Наследственная неперносимость фруктозы

Значительное количество фруктозы, образующееся при расщеплении сахарозы, прежде чем поступить в систему воротной вены, превращается в глюкозу уже в клетках кишечника. Другая часть фруктозы всасывается с помощью белка-переносчика, т. е. путём облегчённой диффузии.

Метаболизм фруктозы представлен на рисунке 15.

Нарушения метаболизма фруктозы и их клинические проявления, причиной которых является дефект ферментов, отражены в таблице 8.

Таблица 8 — Нарушения метаболизма фруктозы.

Рисунок 15 — Метаболизм фруктозы.

а — превращение фруктозы в дигидроксиацетон-3-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат; б — путь включения фруктозы в гликолиз и глюконеогенез; в — путь включения фруктозы в синтез гликогена.

Недостаточность фруктокиназы клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнаружить лабораторными методами. Очень важно не перепутать эту безвредную аномалию с сахарным диабетом.

Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы, не проявляется, пока ребёнок питается грудным молоком, т. е. пока пища не содержит фруктозы. Симптомы возникают, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги возникают через 30 мин после приёма пищи, содержащей фруктозу. У маленьких детей и подростков, продолжающих принимать фруктозу, развиваются хронические нарушения функций печени и почек. Непереносимость фруктозы — достаточно частая аутосомно-рецессивная форма патологии.

Дефект альдолазы фруктозо-1-фосфата сопровождается накоплением фруктозо-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной реакции в метаболизм. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1-фосфата, в результате чего развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов и окисление жирных кислот. Следствием ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замещающих энергетическую функцию глюкозы, может быть метаболический ацидоз, так как кетоновые тела являются кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови.

Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии.