Наследственные заболевания, сцепленные с половыми хромосомами

Поведение генов, расположенных в половых хромосомах, строго соответствует наследованию самих хромосом. Если мутантный ген находится в одной из Х-хромосом матери, то эту хромосому независимо от пола получат 50% ее детей. Если ген наследуется рецессивно, то все сыновья с дефектным материнским аллелем окажутся больными. Тогда как дочери, имея хотя бы один нормальный отцовский ген, будут фенотипически здоровы (но будут передавать этот мутантный ген своему потомству по такой же схеме).

При Y-сцепленном заболевании больны также будут только мужские особи, и, в отличие от Х-сцепленных аномалий, жеребец-носитель будет передавать заболевание только своим сыновьям, а его дочери и их потомство будут здоровы и свободны от генетического груза.

Дефицит глюкозо-6-фосфат дегдрогеназы (Equine glucоse-6-phоsphаte dehydrоgenаse deficiency, G6PD). Дефицит Г6ФД относится к достаточно распространенным Х-сцепленным дефектам человека, который встречается преимущественно у мужчин и характеризуется аномально низким уровнем этого фермента. Г6ФД играет важную роль в метаболизме клеток красной крови, поэтому заметное снижение активности фермента приводит к разным формам гемолитических анемий и другим системным патологиям.

Аналогичное заболевание описано у многих видов домашних животных, включая лошадей. Симптомы дефицита Г6ФД могут появляться под воздействием стресса, инфекций, «оксидативных» лекарств и при употреблении бобовых культур.

У лошадей генетика дефицита Г6ФД пока еще изучена недостаточно, хотя очевидно, что его симптоматика будет проявляться преимущественно у жеребцов и распространяться через их дочерей — носителей дефектных генов. Заболевание наследуется как связанный с полом рецессивный признак и обуславливает ослабленное здоровье и невысокую работоспособность лошадей. При данном заболевании наблюдаются определенные аномалии в эритроцитах лошадей, указывающие на регенеративные и окислительные нарушения, включая эксцентроцитоз, пикноцитоз, анизоцитоз, макроцитоз и увеличение числа телец Хауэлла-Жолли по сравнению с нормальными лошадьми.

Гемофилия, А или дефицит фактора VIII — это общее заболевание для многих видов млекопитающих, которое носит хронический характер и обусловлено дефицитом антигемофильного глобулина, одного из плазменных факторов свертывания крови. Гемофилия, А наследуется по рецессивному Х-сцепленному типу, характеризуется замедленной свертываемостью крови и, как следствие, повышенной кровоточивостью гематомного типа при уколах, порезах и других травмах. Кровотечения локализуются не только в месте повреждений, но и на внутренних органах и могут возникать спонтанно.

Типичный симптом гемофилии — кровоизлияния в суставы (гемартрозы), очень болезненные и нередко сопровождающиеся высокой лихорадкой. Чаще страдают коленные, локтевые, голеностопные суставы, реже — плечевые, тазобедренные и мелкие суставы конечностей.

Это заболевание чаще всего регистрируется у лошадей арабской, стандартбредной и чистокровной верховой пород. Кобылы являются асимптоматическими носителями дефектного гена, на что может указывать появление в приплоде жеребчиков с плохой свертываемостью крови. Частота встречаемости этого заболевания в популяциях и породах может увеличиваться при применении близкого инбридинга.

Следует учитывать, что симптомы проявления гемофилии, А могут заметно варьировать в зависимости от снижения активности фактора VIII. У новорожденного жеребенка заболевание проявляется в форме геморрагий по всему телу и кровотечений из пуповины. В норме у лошадей при небольших кровотечениях кровь должна свертываться в течение 10−20 мин.

Причиной кровоточивости при гемофилии является нарушение первой фазы свертывания крови — образования тромбопластина в связи с наследственным дефицитом антигемофильных факторов. Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии связана с концентрацией антигемофильных факторов. Для этого заболевания характерным является нормальное количество тромбоцитов и нормальное содержание фактора Виллебранда. Это позволяет дифференцировать гемофилию с болезнью фон Виллебранда, при которой наблюдаются эпизодические спонтанные кровотечения.

Псевдогемофилия или болезнь фон Виллебранда наследуется по типу аутосомного доминирования и вызывается дефицитом плазменного белка vWF (фактора Виллебранда), который играет жизненно важную роль в адгезии тромбоцитов и защищает VIII фактор от протеолиза. Это заболевание может быть причиной носовых кровотечений у лошадей чистокровной верховой и других пород.

Половая трансформация мужской-женский тип у лошадей происходит в результате нарушения механизмов развития, при которых фенотипические особи женского пола обычно имеют кариотип 64, XY Исследования на молекулярном уровне помогли раскрыть причину появления половой трансформации XY кобыл, известной также как гонадальный дисгенез. Это нарушение характеризуется наличием мужского генотипа XY в каждой клетке организма кобылы при наличии нормально выраженных вторичных женских признаков. Большинство «феминизированных» животных имеет нормально развитые гениталии и не проявляет каких-либо аномалий поведения. Очевидной причиной бесплодия таких кобыл является дисгенез яичников и недоразвитая матка. По фенотипическим признакам такие лошади очень сильно напоминают 64, ХО кобыл.

Как показали исследования, данный синдром вызван потерей локализованного на Х-хромосоме SRY гена, определяющего дифференциацию гонад эмбриона по мужскому пути. Делеция гена приводит к трансформации генотипа жеребца в фенотип кобылы. Считается, что SRY пептид является первым сигналом, который запускает развитие недифференцированных гонад плода по мужскому пути. При отсутствии этого «спускового курка» эмбриональные гонады развиваются по женскому пути, формируя вторичные женские половые признаки.

Дефицит функции андрогенного рецептора, локализованного на Х-хромосоме, приводит к тестикулярной феминизации или синдрому андрогенной невосприимчивости (Аndrоgen insensitivity syndrоme, АIS), наследуемому как рецессивный признак. При этом синдроме особи с женскими вторичными половыми признаками (включая наружные органы) и XY хромосомной конституцией бесплодны, имеют неопущенные семенники и недоразвитые семявыводящие каналы. Данная аномалия была зарегистрирована преимущественно у лошадей верховых пород. У всех на сегодняшний день изученных видов наследуемость Х-сцепленных аномалий имеет рецессивный характер. На примере человека и лабораторных животных было установлено, что причиной появления такой аномалии является дефицит андрогенового рецептора DHTR. Возникновение такой аномалии у лошадей американской верховой породы было обусловлено заменой одного нуклеотида в старт-кодоне андрогенового рецептора. Наличие Y-хромосомы заставляет недифференцированные эмбриональные железы развиваться в семенники, но при отсутствии андрогенного рецептора вырабатываемые андрогены не могут оказывать должного эффекта. В результате эмбрион развивается по женскому типу и имеет недоразвитые мужские гениталии.

В настоящее время молекулярные методы диагностики наследственных заболеваний лошадей, ассоциированных с половыми хромосомами, пока еще не разработаны. Тем не менее, при подозрении на половую трансформацию рекомендуется использовать цитогенетические методы. Селекционерам нужно знать и учитывать характер наследования дефектов, связанных с половыми хромосомами, чтобы отбирать для воспроизводства лошадей с минимальным риском генетических заболеваний. Мутации могут происходить и закрепляться в любой субпопуляции животных, особенно при замкнутой системе разведения и ограниченной по численности репродуктивной группе. На наследственное происхождение аномалии указывают такие факты, как соответствие клинических признаков лошади описанному генетическому дефекту, использование инбридинга даже в отдаленных степенях, появление подобных случаев у боковых родственников, в потомстве родителей и популяции в целом. Все случаи появления потенциально наследственных дефектов и заболеваний необходимо регистрировать, чтобы создать базу данных для проведения генетического анализа и осуществления службы генетического мониторинга.