Химические основы механизмов воспалительных процессов

Гистаминаза способствует окислительному дезаминированию гистамина в имидазолуксусную кислоту. В связи с высоким содержанием противовоспалительных регуляторов, некоторые авторы, рассматривали эозинофилы, или, по крайней мере, их специализированные популяции, как понижающие регуляторы воспаления и аллергии. Другие лейкоциты также содержат инактиваторы воспалительных медиаторов, так например, гистаминметилтрансфераза, инактивирующая гистамин — это моноцитарный энзим.

Действие гистамина на Н2-рецепторы вызывает противовоспалительные эффекты — бронходилатацию, ослабление хемокинеза и хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, генерацию цАМФ в лимфоцитах и иммуносупрессию. Возможно, изменение экспрессии рецепторов гистамина в ходе воспалительных и аллергических заболеваний модулирует продолжительность и исход этих процессов.

Фрагменты реагиновых рецепторов отщепляются в ходе атонического воспаления от поверхности клеток и оказывают ингибирующее действие на развитие анафилаксии.

Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин и спермидин), вырабатываемые различными клетками при участии орнитиндекарбоксилазы, подавляют экссудацию и оказывают стимулирующий эффект на клеточную пролиферацию. Первые 2 медиатора, ранее мрачно именовавшиеся биохимиками «трупные яды», были впервые обнаружены в некротических тканях. Их существенная роль при регенерации заставляет вспомнить «мертвую воду русских сказок, которой колдун окропляет раны погибшего богатыря, чтобы заживить их перед применением воскрешающей «живой воды».

Репаративные процессы, разворачивающиеся по мере затухания острой фазы воспаления, сводятся к регенерации и фиброплазии.

Регенерация — это замена утраченных клеток клетками того же типа.

Если полное количественное восстановление паренхиматозных клеток невозможно, например, при потере клеточных элементов, неспособных к делению, или при недостаточной регенерации паренхимы, то происходит восполнение дефекта паренхимы соединительной тканью или фиброплазия. Формируется молодая, богатая регенерирующими, высоко проницаемым оставляющую рубец. Примером служат формирование очага кардиосклероза после инфаркта миокарда, плевральные шварты при туберкулёзе, клапанные пороки сердца после эндокардитов, глиоз после энцефалитов.

При репаративных процессах в очаге воспаления регенерация клеток и фиброплазия достигаются как через усиление пролиферации, так и путем ограничения апоптоза клеток.

Медиаторы воспаления.

Вся вышеописанная динамика воспаления связана с сигнальным действием его медиаторов. Многие медиаторы подробно обсуждались выше, при описании процессов, которые от них зависят. В данном разделе мы, не возвращаясь к этим данным, коснемся тех медиаторных систем и тех аспектов действия медиаторов, которые до сих пор были за рамками дискуссии. Кроме того, необходимо обсудить некоторые общие положения учения о медиаторах.

Медиаторы воспаления — это местные химические сигналы, образующиеся, освобождаемые либо активируемые в очаге воспаления, действующие и разрушаемые также в пределах очага.

Понятие «медиатор воспаления» не совпадает по значению ни с термином «нейромедиатор», ни с понятием «гормон», хотя одно и то же химическое вещество, например, норадреналин, может в разных ситуациях выступить в каждом из трех качеств.

Под нейромедиатором понимают химический биорегулятор, передаваемый проводниковым путем и действующий в пределах синапса. Гормон — химический биорегулятор, распространяющийся беспроводниковым путем и обладающий системными эффектами. Медиатор воспаления распространяется без участия проводников, но эффективен, как правило, в пределах очага воспаления из-за его барьерности. Образно говоря, для классического воспалительного медиатора весь очаг, со всеми его клетками, представляет собой как бы большую синаптическую щель. Медиаторы инактивируются, распадаются или метаболизируются в пределах очага.

С этой точки зрения, катехоламины, например, являются медиаторами воспаления, поскольку они освобождаются в его очаг из тромбоцитов. А вот ацетилхолин, хотя и может действовать в синапсах вовлеченных в воспаление нервных окончаний, не становится от этого медиатором воспаления, а остается нейротрансмиттером. Конечно, грань между этими понятиями условна. Так, цитокины, будучи медиаторами воспаления, обладают антигенным и структурным сходством с пептидными гормонами (тимозином, ТТГ и др.) и опосредуют системные феномены, сопровождающие выраженное воспаление.

Расширительная трактовка понятия «медиатор воспаления» позволяет включать в него и компоненты межклеточного матрикса, распознаваемые клеточными рецепторами и оказывающие сигнальное действие, тем более, что такие из них, как фибронектин, присутствуют в плазме и тканевой жидкости в свободном виде. Но, по мнению авторов, дидактически разумнее ограничить сферу применения этого понятия только растворимыми химическими сигналами. X. Бекемейер (1984) предложил рассматривать медиаторы воспаления как эндогенные лекарства, что ставит вопрос о наличии у них в конкретных ситуациях терапевтического и побочных эффектов.

Источники медиаторов — плазма крови (тканевая жидкость), либо клетки-участники воспаления. Гуморальные медиаторы, преимущественно, пептидной природы и при воспалении, чаще всего, активируются путем ограниченного протеолиза.

Клеточные медиаторы могут синтезироваться заново (как простагландины или интерлейкины 1 и 2), а также освобождаться в готовом виде из депо, чаще всего, путем дегрануляции или экзоцитоза из структур, гомологичных фаголизосомам. Наиболее богатым спектром медиаторов, освобождаемых и синтезируемых заново, характеризуется макрофаг. Ц. Кон образно называет эту клетку «циркулирующим гепатоцитом», за ее необычайные биосинтетические возможности. Кроме того, важными источниками клеточных медиаторов служат гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты.

Медиаторы либо распознаются соответствующими рецепторами, либо оказывают энзиматическое действие. Особняком стоят активные кислородные радикалы, напрямую повреждающие свои мишени. Медиаторы могут образовывать цепи сигналов, активируя или освобождая друг друга. Так, некоторые цитокины способствуют дегрануляции тучных клеток, которые выделяют гистамин, активирующий, в свою очередь, продукцию арахидоновых производных. Один и тот же медиатор может вызывать неодинаковые и даже противоположные эффекты, действуя на разные рецепторы или различные клетки. Так, глетами и порождает бронхоспазм или бронходилатацию, в зависимости от того, действует он на Н1, или Н2-рецепторы. Простагландины вызывают спазм гладкомышечиых клеток в боталловом протоке и расслабление — в ветвях легочной артерии.

Поскольку большинство медиаторов многофункционально, вряд ли плодотворны попытки классифицировать их по эффектам. Наиболее непротиворечивой представляется химическая классификация медиаторов по их строению (низкомолекулярные кислородсодержащие радикалы, пептидные, липидные, полисахаридные медиаторы и биогенные амины). Активные радикалы (в том числе, кислородные, галогеновые и азотные) подробно охарактеризованы выше.

а. Биогенные амины К данной группе относятся гистамии, серотонин, а также полиамины (спермин, спермидин, путресцин, кадаверин). Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануляции мастоцитов (с их рекордным содержанием этого медиатора — до 3,5 пг на клетку), а также из базофилов (содержащих до 1 пг/клотку), тромбоцитов, эозинофилов и, в гораздо меньшей степени, гладкомышечных клеток и эндотелия. Он образуется при посредстве гистидиндекарбоксилазы из гистидина вовсех клетках, но только вышеперечисленные участники воспаления, особенно тучные клетки, накапливают его в значительных количествах в гранулах.

При воспалении гистамин вызывает расширение артериол и повышение проницаемости венул. Он усиливает секрецию слизи, вызывает зуд и боль, способствует освобождению кининов и липидных медиаторов. Следует отметить, что гистамин сужает крупные сосуды (что делает его участником анафилактического коронароспазма) и, подавляя функцию номотопного водителя сердечного ритма (через Н1-рецепторы), способен вызвать аритмии, вплоть до фибрилляции (с участием Н2-рецепторов). Эти эффекты смертельно опасны при аллергическом и аллергоидном шоке.

Действие гистамина непродолжительно из-за его инактивации гистамин-N-метилтрансферазой (с образованием метилгистамина и его окислением в метилимидазолуксусную кислоту) и диаминоксидазой (с образованием имидазолацетальдегида и имидазолацетата). Эти метаболиты у человека рибозилируются и выводятся почками. Антигистаминовые препараты играют большую роль в лечении воспаления и аллергии.

Серотонин у человека в тучных клетках отсутствует. В связи с этим считается, что его роль в воспалении у человека менее важна. Его источником могут быть тромбоциты, эозинофилы, а в кишечнике — энтерохромаффинные клетки. Предполагается, что тромбоциты захватывают серотонин из плазмы, куда он поступает из кишечника, так как сами кровяные пластинки его не синтезируют. Медиатор образуется из триптофана и представляет собой 5-гидро-кситриптамин.

б. Липидные медиаторы (Простагландины и лейкотриены).

При рассмотрении типовых последствий повреждения клеточных мембран мы уже касались механизмов генерации сигналов в арахидоновом каскаде клеток.

Не повторяясь, дополним некоторые сведения о функции липидных медиаторов-производных арахидоновой кислоты в воспалении. Основные пути превращения арахидоновой кислоты освещены выше. Добавим, что, помимо простагландинов, гидроксиэйкозаполиеновых кислот, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов, при воспалении ряд клеток, в том числе, нейтрофилы, вырабатывают еще одну группу липидных медиаторов — тригидроксипроизводные арахидоновой кислоты липоксины. При остром воспалении наиболее велика роль простагландина Е2, лейкотриена В4, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и фактора активации тромбоцитов.

Особенно большое значение придают последнему фактору. Ацетилглицериновый эфир фосфорилхолина образуется из материала плазматических мембран подвлиянием фосфолипаяы А2. Несмотря на простоту своей структуры, это мощнейший и разносторонний посредник воспалительных реакций. Достаточно упомянуть, что блокаторы его образования обрывают практически все симптомы острого воспаления во многих экспериментальных моделях. Самым сильным стимулятором выработки фактора активации тромбоцитов является тромбин. Однако цитокины, в частности, ИЛ-1, кинины, лейкотриены, внеклеточная АТФ и гистамин тоже способны повышать его продукцию.

Эффекты липидных медиаторов при воспалении:

1. Простагландины: повышение проницаемости и расширение сосудов (Е1, Е2, D2), понижение проницаемости, сужение сосудов кожи, подавление миграции (F2α): сокращение гладких мышц бронхов (D2, G2, H2), потенцирование болевых эффектов гистамина и Кининов (Е2), активация фагоцитов, стимуляция адгезии и фагоцитоза, хемотаксис нейтрофилов, адгезии и реакции освобождения тромбоцитов (G2, H2). Опосредуют внутриклеточное действие пирогенов в гипоталамусе (Е1, Е2) и цитокинов при преиммунном ответе, стимулируют секрецию синовиальной жидкости в суставах и протеолиз в мышцах (Е2), стимуляция дегрануляции мастоцитов (Е2, D2).

2. Лейкотриены: вазоконстрикция и увеличение проницаемости, бронхоспазм (С4, Е4, D4), хемотаксис, хемокинез, маргинация, активация нейтрофилов (В4), макрофагов (С4), хемокинез и ингибирование пролиферации лимфоцитов (С4, D4), дегрануляция базофилов (С4, D4), хемотаксис эозинофилов.

Заключение

.

Как видно из вышесказанного, не одна из последовательностей воспаления не обходится без медиаторов воспаления, олицетворяющих химизацию сложных воспалительных процессов. Они являются местными химическими регуляторами воспаления, возникающие под влиянием повреждения в его очагах. При чем медиаторы могут проявлять, как воспалительные, так и противовоспалительные эффекты.

Не смотря на то, что учение о химических медиаторах, как объяснение динамики воспаление возникло в 1927 году, ученые открывают новые медиаторы, и по сей день.

С развитием электронной микроскопии учение о воспалении дополнилось сведениями о важной роли лизосом и пероксисом в ходе этого процесса (К. де Дюв, 1951). Наряду с обнаружением предсказанных Мечниковым «цитаз» — то есть кислых гидролаз лизосом, была оценена приоритетная роль кислородозависимых бактерицидных механизмов воспалительного процесса (Б.М. Бабёр, 1982). Сложились представления о системе мононуклеарных фагоцитов и об исключительной роли макрофага, определенного как «вездесущий элемент воспаления» (Ц. Кон, 1978). Современное состояние учения о воспалении характеризуется интенсивным исследованием медиаторных систем и клеточных рецепторов, участвующих в динамике воспалительного процесса. Еще в двадцатые годы XX века была оценена роль гистамина и других биогенных аминов. Пятидесятые — семидесятые годы ознаменовались изучением фосфолипидных медиаторов (Б. Самуэльсон, С.

Бергстрём, Дж. Р. Вейн, 1982). В восьмидесятые — девяностые годы наибольший интерес исследователей привлекли пептидные медиаторы, в том числе нейропептиды и интерлейкины. Был наконец, охарактеризован конкретный способ противовоспалительного действия глюкокортикоидов, как блокаторов интерлейкинового каскада, индукторов антифосфолипазных белков и апоптоза лимфоцитов и эозинофилюв. (К. Брюне, 1989). Детальному изучению подверглась роль молекул клеточной адгезии в осуществлении краевого стояния лейкоцитов, тромбообразования и других форм межклеточной кооперации при воспалении (Р. Котран, 1987).

Дальнейшее изучение медиаторов воспаления является необходимым для завершения научного понятия о химических основах воспалительных процессов.

Зайчик А.Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимии (Учебник для студентов медицинских ВУЗов) — СПб., 2001. — ЭЛБИ-СПб, 688 с.

Зайчик А.Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии). Учебник для студентов медицинских ВУЗов — СПб.: 2005. — ЭЛБИ-СПб, 656 с.

Под редакцией проф. Северина Е. С. Биохимия: Учебник. — ГЭОТАР-МЕД, М., 2003.

Николаев А. Я. Биологическая химия. -ООО «Медицинское информационное агентство», М., 1998.

Полинг Л., Полинг П. Химия. — Мир, М., 1978.