Чем дольше и в большем количестве действуют канцерогенные вещества, тем короче латентный период и злокачественнее индуцируемые ими опухоли. При снижении дозы и времени действия канцерогенных веществ уменьшается число возникающих опухолей и они появляются позднее. Накопление канцерогенных веществ в тканях, например, при введении их с адсорбентами, усиливает онкогенный эффект. Канцерогенные вещества обычно не вызывают воспалительной реакции, а иногда даже подавляют или извращают течение воспалительного процесса.
Процесс превращения канцерогенных веществ в организме с образованием активных метаболитов называют активацией. Активации подвергаются представители всех групп канцерогенных веществ за исключением лишь немногих веществ, обладающих сильным алкилирующим действием и непосредственно действующих на клетки и ткани. В процессе активации все канцерогенные вещества приобретают выраженные электрофильные свойства и способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекул клеток. ПАУ, как правило, превращаются в эпоксиды дигидродиолов, непосредственно связывающиеся с протеинами, нуклеиновыми кислотами и другими макромолекулами клетки. Азосоединения и флуорены образуют в процессе метаболизма N-оксисоединения, которые превращаются в карбоний-катион, связывающийся с определенными компонентами ткани печени. 2-нафтиламин в результате метаболизма в печени превращается в 2-амино-1-нафтол и, выделяясь с мочой, превращается в мочевом пузыре под влиянием фермента глюкуронидазы в канцерогенные вещества.
Различия в онкогенном действии объясняют особенностями метаболизма канцерогенных веществ в организме. Известно, например, что азосоединения, индуцирующие опухоли печени у крыс и мышей, не вызывают их у морских свинок или пеструшек, а 2-нафтиламин и бензидин, вызывающие у человека и собаки опухоли мочевого пузыря, у крыс вызывают опухоли печени. Приведенные факты показывают, что в реализации онкогенного эффекта канцерогенных веществ— в онкогенезе— важную роль играют организм и особенности обмена веществ.
Специфической онкогенной структуры, общей для всех канцерогенных веществ, не найдено. Некоторые закономерности отмечены в каждой группе; например, введение в молекулу азосоединения групп, которые придают им растворимость в воде, как правило, лишает эти вещества онкогенной активности. Зависимость между онкогенной активностью и химическим строением ПАУ связывали с позициями 5,6 или 9,10 в структуре дибензантрацена. Пулльман придавал особое значение зоне «К» этой молекулы, которая благодаря высокой электронной плотности может связываться с компонентами клетки. Другие ученые придают большее значение зоне так называемого залива — ступеньке в фенантреновой группировке молекулы канцерогенных веществ, состоящей из трех бензольных колец. Считают, что именно эта часть молекулы канцерогенных веществ входит в связь с ДНК клеток организма.
Методы определения
Определение онкогенной активности различных химических соединений и их смесей, как правило, проводят в длительных опытах на лабораторных животных. Испытуемые вещества вводят лабораторным животным различными путями — наносят на кожу, вводят под кожу, внутрь, в различные органы и др. Для получения достоверных результатов испытания проводят на двух и более видах животных и используют два способа введения, например, смазывание кожи и примешивание к пище. В контрольных исследованиях, в частности, испытывают влияние растворителя, в котором вводится испытуемое вещество.
Иногда результаты можно оценить предварительно — не по окончательным итогам всего опыта, а по изменениям, закономерно предшествующим развитию злокачественной опухоли. Разработаны также отдельные экспресс-методы предсказания возможных онкогенных свойств химических соединений. Наибольшее распространение получил метод, заключающийся в определении способности канцерогенных веществ вызывать мутации в бактериальной системе. В качестве объекта воздействия используют бактерии определенных штаммов (например, сальмонеллы), а также культуры клеток и тканей, например, культуры клеток эпителия кожи больных пигментной ксеродермой. Большинство канцерогенных веществ обладают мутагенным действием и, следовательно, по этому признаку можно выделять вещества, подозрительные в онкогенном отношении.
В качестве объекта для определения мутагенности химических веществ используют плодовую мушку дрозофилу, в организме которой может происходить активация канцерогенных веществ. Однако способность к мутагенному действию далеко не всегда совпадает с онкогенной активностью, т. к. существует много сильных мутагенов, например, уксусная кислота, которые не вызывают опухолей. Об онкогенной активности того или иного вещества можно окончательно судить, лишь вызвав с его помощью у животного злокачественную опухоль.
Сказанное относится к определению онкогенности неизученных веществ или сложных смесей. Иначе обстоит дело, когда подозревают присутствие в той или иной сложной смеси, например, в смолах, дымах, выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, известных канцерогенных веществ, например ПАУ или азотсодержащих веществ. В этих случаях применяют ряд физико-химических методов для обнаружения того или иного вещества. Онкогенные ПАУ, обладающие специфическим спектром флюоресценции, выявляют с помощью спектрально-флюоресцентного анализа, которому, как правило, предшествует хроматография. Для обнаружения и количественного определения онкогенных веществ, в частности диметили диэтилнитрозамина, используют жидкостную хроматографию, применяют анализатор термальной энергии.
Заключение
Профилактика действия канцерогенных веществ заключается в полном прекращении или значительном уменьшении контакта с ними. В некоторых случаях можно полностью изъять канцерогенные вещества из производства, заменив их другими, неонкогенными веществами. Например, в России запрещено производство 2-нафтиламина, диоксибензидина, дихлорбензидина, ортотолидина, ортоаминоазотолуола, парадиметиламиноазобензола, являющихся канцерогенными веществами; герметизирован технологический процесс производства бензидина. В ряде случаев в результате изменения технологии значительно снижены возможности контакта с канцерогенными веществами; например, усовершенствование производства технического 1-нафтиламина снизило в нем примесь онкогенного 2-нафтил-амина до 0,05% (вместо 5%). В электролизных цехах алюминиевых заводов заменены самообжигающиеся аноды на предварительно обожженные, что значительно снизило концентрацию бензпирена в воздухе рабочих помещений. В некоторых случаях возможна предварительная обработка, способствующая снижению онкогенной активности веществ, например, некоторых смол. В производственных условиях ограничивают и снижают количество поступающих в окружающую среду канцерогенных веществ в соответствии с предельно допустимыми выбросами.
Основой для гигиенического лимитирования канцерогенных веществ является зависимость онкогенного эффекта от дозы и длительности действия канцерогенных веществ. Материалом для разработки предложений являются:
результаты наблюдений над распространением канцерогенных веществ в окружающей человека среде;
эпидемиологические данные о вызываемых ими опухолях у человека, включая исследование особых контингентов, или групп риска (например, определенные профессиональные группы);
экспериментальные исследования на животных.
Весьма существенны результаты экспериментов на животных, которым вводились различные дозы испытуемого вещества. Цель этих экспериментов — установление такой дозы, при которой не появляется ни одной опухоли в течение жизни подопытных животных. Такая экспериментальная неонкогенная доза принимается за основу для экстраполяции полученных результатов, которая представляет немалые трудности, т. к. следует учесть различные параметры, например вес (массу) тела и различных органов животных и человека, а также их физиологические и биохимические особенности. Рекомендуют использовать различные математические методы, ввести так называемый коэффициент прочности. Для этого предлагаемые уровни ПДК (предельно допустимых концентраций) уменьшают еще в некоторое число (обычно 10) раз.
В РФ установлены и утверждены ПДК бензпирена: в воздухе рабочих зон — 15 мкг/100 м3, в атмосфере населенных пунктов — 0,1 мкг/100 м3, в воде поверхностных пресных водоемов — 0,005 мкг/л и в почве — 20 мкг/кг. Зависимость онкогенного эффекта от дозы и времени действия канцерогенных веществ позволяет считать, что их уменьшение снизит частоту опухолей и отдалит момент их появления.
Экспериментальные, эпидемиологические и клинические наблюдения делают вполне обоснованным заключение о том, что злокачественные новообразования у человека в большинстве случаев являются суммарным результатом длительного комбинированного воздействия небольших доз многих канцерогенных веществ. Своевременное обнаружение канцерогенных веществ в окружающей среде, разработка методов их устранения и защиты организма человека от их проникновения являются сложным, но реальным способом понизить заболеваемость злокачественными новообразованиями.
Белицкий Г. А. Экспресс-методы определения канцерогенности химических соединений, Вопросы онкологии, т. 23, № 9, с. 90, 1977.
Веттиг К. и др. Определение бенз (а)пирена в семенах растений до и после прорастания, Вопросы онкологии, т. 22, № 12, с. 51, 1976.
Велдре И. А., Итра А. Р., Паальме Л. П. Канцерогенные вещества в водоемах Эстонии. Таллин, 2003.
Ильницкий А. П.,. Белицкий Г. А. и
Шабад Л. М. О канцерогенном полициклическом ароматическом углеводороде бенз (а)пирене в выбросах вулканов, Докл. АН СССР, т. 224, № 1, с.
214, 1975.
Карпенко Л.Г., Гатауллин И. Г., Габдрахманов Р. Ф. Экологические аспекты канцерогенной ситуации в развитом промышленном регионе, Казанский медицинский журнал, № 4, с. 51, 2000.
Кобляков В. А. Превращения полициклических ароматических углеводородов в клетке, Вопросы онкологии, т. 23,. № 10, с. 109, 1977.
Миллер Д. и Миллер Е. Успехи в изучении рака, М., 2004.
Темкин И. С. Опухоли мочевого пузыря, вызванные канцерогенными аминосоединениями. М, 1962.
Шабад Л. М. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде. М., 1973.
Стадницкий Г. В. Экология. Санкт-Петербург. Химиздат, 2004.
Степановских А. С. Экология. М.: ЮНИТИ, 2001.
Шабад Л. М., Дикун Я. Я. Загрязнение атмосферного воздуха канцерогенным веществом 3,4-бензпиреном. Л., 1959.
Шабад Л. М. Эндогенные бластомогенные вещества, М., 1969.
Шабад Л. М. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде, М., 1973.
Шабад Л. М., Колесниченко Т. С. и Сорокина Ю. Д. Трансплацентарный бластомогенез и органные культуры, М., 1975.
