Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Безопасность, иммуногенность и профилактическая эффективность вакцинных штаммов вируса гриппа А/Н5N1 с удаленными факторами патогенности: белками NS1 и PB1-F2

Диссертация: Безопасность, иммуногенность и профилактическая эффективность вакцинных штаммов вируса гриппа А/Н5N1 с удаленными факторами патогенности: белками NS1 и PB1-F2
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

С помощью методов «обратной генетики» впервые были получены вакцинные штаммы с удаленной геномной последовательностью, кодирующей белок NS1 (delNSl), относящиеся к различным клайдам вируса гриппа A/H5N1. Впервые получены данные о способности H5N1 вакцинных штаммов к эффективному росту на культуре клеток Vero и их генетической стабильности при длительном пассировании. Получена новая информация… Читать ещё >

Безопасность, иммуногенность и профилактическая эффективность вакцинных штаммов вируса гриппа А/Н5N1 с удаленными факторами патогенности: белками NS1 и PB1-F2 (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ВВЕДЕНИЕ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 2. 1. Вирусы гриппа A H5N1 — потенциальные возбудители пандемии
      • 2. 1. 1. Структура вируса гриппа A H5N
      • 2. 1. 2. Особенности репродукции гриппа птиц A H5N1 15 2. 1.3. Эпидемиология вируса гриппа A H5N1. Угроза пандемии, вызванной вирусом гриппа A H5N
      • 2. 1. 4. Иммунный ответ при гриппозной инфекции
      • 2. 1. 5. NS1 белок вируса гриппа: ингибитор врожденного и адаптивного иммунитета
      • 2. 1. 6. Белок PB1-F2. Новый фактор патогенности вируса гриппа 34 А
      • 2. 1. 7. Метод «обратной генетики» вируса гриппа. 37 2.2. Вакцинопрофилактика гриппа
      • 2. 2. 1. Подготовка H5N1 кандидатов в вакцинные штаммы
      • 2. 2. 2. Современные подходы к разработке H5N1 вакцин
      • 2. 2. 3. Разработка гриппозных вакцин с использованием методов обратной генетики
      • 2. 2. 4. Новый подход к созданию пандемической гриппозной вакцины. Живая гриппозная вакцина с удаленной генетической 52 последовательностью, кодирующей белок NS
  • 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 3. 1. Клеточные культуры
    • 3. 2. Вирусы
    • 3. 3. Вирусологические методы
    • 3. 4. Лабораторные животные
    • 3. 5. Иммунологические методы
    • 3. 6. Молекулярно-генетические методы
    • 3. 7. Методы статистической обработки данных
  • 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 4. 1. Получение и характеристика реассортантных H5N1 delNSl кандидатов в вакцинные штаммы
      • 4. 1. 1. Получение реассортантных H5N1 delNSl штаммов
      • 4. 1. 2. Рост H5N1 delNSl штаммов на культуре клеток Vero
    • 4. 2. Безопасность и профилактическая эффективность H5N1 delNSl кандидатов в вакцинные штаммы при применении у мышей
      • 4. 2. 1. Выделение H5N1 delNSl штаммов из респираторного тракта и трансмиссия в другие органы
      • 4. 2. 2. Динамика изменения массы тела мышей, иммунизированных H5N1 delNSl штаммами
      • 4. 2. 3. Формирование кросс-реактивной защиты у мышей, иммунизированных кандидатом в вакцинные штаммы VN1203delNSl. 1Ъ
      • 4. 2. 4. Иммуногенностъ кандидата в вакцинные штаммы VN1203delNSl на мышиной модели
      • 4. 2. 5. Профилактический эффект иммунизации кандидатом в вакцинные штаммы VN1203delNSl при гриппозной инфекции у мышей
    • 4. 3. Безопасность и профилактическая эффективность кандидата в вакцинные штаммы VN1203delNSl на модели яванских макак
      • 4. 3. 1. Развитие клинических симптомов у макак, иммунизированных штаммом VN1203delNSl
      • 4. 3. 2. Выделение штамма VN1203delNSl из респираторного тракта вакцинированных животных. Трансмиссия в другие органы
      • 4. 3. 3. Иммуногенностъ штамма VN1203delNSl на модели яванских макак
      • 4. 3. 4. Протективная эффективность штамма VN1203delNSl на модели яванских макак
    • 4. 4. Влияние отсутствия эксперессии белка PB1-F2 на характеристики H5N1 delNSl вакцинного штамма
      • 4. 4. 1. Влияние отсутствия экспрессии белка PB1-F2 на вирулентность H5N1 реассортантного вирусного штамма
      • 4. 4. 2. Влияние отсутствия экспрессии белка PB1-F2 на способность H5N1 реассортантного вирусного штамма, вызывать летальную инфекцию у мышей
      • 4. 4. 3. Влияние отсутствия экспрессии белка PB1-F2 на ростовые характеристики H5N1 delNSl штаммов на культуре клеток Vero
      • 4. 4. 4. Влияние отсутствия экспрессии белка PB1-F2 на иммуногенностъ H5N1 delNSl штаммов. 97 4.5.4.Влияние отсутствия экспрессии белка PB1-F2 на профилактическую эффективность H5N1 delNSl штаммов
  • 5. ОБСУЖДЕНИЕ
  • 6. ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы. Циркуляция высоко патогенных вирусов гриппа А/Н5М1 среди птиц, с периодическими инфекциями людей, продолжается с 1997 года. Высокий уровень смертности (>60%) обусловил необходимость создания эффективной вакцины, для предотвращения потенциальной пандемии, вызванной вирусами «птичьего гриппа».

Одной из основных проблем при создании вакцин против «птичьего гриппа» является недостаток информации об антигенных свойствах возможного пандемического штамма. Это требует либо создания резерва штаммо-специфических вакцин из вирусов — потенциальных возбудителей пандемии, которые смогут защитить население от антигенно различающихся вирусов, либо создания подходящего варианта вакцины из актаульных штаммов в чрезвычайно короткий промежуток времени от начала пандемии.

В настоящее время существует большое количество стратегий для создания пандемических противогриппозных вакцин, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. Так, применяемые в настоящее время традиционные инактивированные гриппозные вакцины (ИГВ) характеризуются тем, что вызывают выработку системных антител, однако не стимулируют локальныйА и цитотоксический иммунный ответ. В результате, данные вакцины не способны обеспечивать широкую защиту от антигенно различающихся дрейф-вариантов вируса. Кроме этого, ИГВ, полученные на основе Н5Ш вирусов, демонстрируют низкую иммуногенность, вследствие чего, для формирования протективного иммунного ответа требуется введение в состав вакцины высоких доз антигена, двойной иммунизации и применения различных адъювантов. При подготовке к пандемии живые аттенуированные вакцины имеют ряд преимуществ. В отличие от ИГВ живые интраназальные гриппозные вакцины (ЖГВ) индуцируют местный и системный иммунный ответ, обеспечивая более широкий спектр защиты против дрейф-вариантов вирусов гриппа (Кис1епко е/ а1, 1996; Векке et а1, 2007). Интраназальный способ введения вакцины является более предпочтительным, по сравнению с инъекционной формой, с физиологической и медицинской точек зрения, особенно у детей (Levine, 2003).

В последнее время во многих исследованиях показана возможность и перспективность использования рекомбинантных вирусов, с усеченным или содержащим замены в белке NS1, в качестве живых-аттенуированных противовирусных вакцин (Egorov et al, 1998; Talon et al, 2000; Fer ko et al, 2004; Falcon et al, 2005; Quinlivan et al, 2005; Solorzano et al, 2005; Baskin et al, 2007; Vincent et al, 2007; Richt et al, 2009). Подобные вакцинные штаммы получают с помощью методов «обратной генетики» и предназначены для интраназального применения. Вирусные штаммы за счет нарушения основной функции полноразмерного NS1 белка, как антагониста системы интерферонов 1-го типа, теряют способность к полноценной репликации в организме хозяина, но могут реплицироваться до высоких титров на соответствующих ИФН-дефицитных системах, таких как клетки Vero, что обеспечивает эффективное производство вакцины (Talon et al, 2000; Romanova et al, 2009). Отсутствие целой генетической последовательности, кодирующей белок NS1, обеспечивае т таким штаммам генетическую стабильность, а отсутствие распространения вируса после вакцинации обеспечивает высокий уровень безопасности вакцины. В то же время, несмотря на отсутствие репликации, delNSl вакцинные вирусы являются достаточно иммуногенными, вследствие повышенной продукции цитокинов в месте апликации вакцины. Местное высвобождение цитокинов, таких как интерфероны первого типа, стимулирует местный иммунитет на слизистых, опосредованный секреторными антителами класса IgA, цитотоксический иммунитет, а также системный В — и Тклеточный иммунный ответ, обеспечивая перекрестную защиту без использования адъювантов (Talon et al, 2000; Ferko et al, 2004; Stasakova et al, 2005).

Результаты доклинических исследований delNSl кандидатов в вакцинные штаммы против эпидемических вирусов гриппа A (H1N1, H3N2) и В продемонстрировали их безопасность и профилактическую эффективность на экспериментальных моделях мышей, хорьков и приматов (Wressnigg et al., 2009; Nakowitsch et al., 2011). Перспективность использования delNSl гриппозных вакцин у людей была показана в ходе I фазы клинического исследования моновакцины на основе штамма вируса гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1) (Wacheck et al., 2010). Использование вирусных штаммов с усеченным NS1 сегментом генома является перспективным подходом к разработке пандемических гриппозных вакцин против вируса гриппа A/H5N1.

Цель исследования. Разработка вакцинных кандидатов против высоко патогенного вируса гриппа A/H5N1 на основе вирусных штаммов с удаленной геномной последовательностью, кодирующей белок NS1. Задачи исследования.

1. С помощью методов «обратной генетики» получить рекомбинантпые вакцинные штаммы вируса гриппа A/H5N1 различных клайдов с удаленной геномной последовательностью, кодирующей белок NS1 (delNSl).

2. Охарактеризовать рекомбинантные H5N1 delNSl вакцинные штаммы in vitro по следующим параметрам: репродуктивность в клеточных культурах, генетическая стабильность и антигенные свойства.

3. Оценить безопасность и иммуногенные свойства H5N1 delNSl вакцинных штаммов на моделях мышей и приматов при интраназальном введении.

4. Оценить протективные свойства H5N1 delNSl вакцинных штаммов вируса гриппа при экспериментальной гриппозной инфекции у мышей и приматов.

5. Изучить влияние удаления фактора патогенности — белка PB1-F2 на безопасность, иммуногенную активность и протективные свойства delNS 1 вакцинных штаммов.

Научная новизна работы.

С помощью методов «обратной генетики» впервые были получены вакцинные штаммы с удаленной геномной последовательностью, кодирующей белок NS1 (delNSl), относящиеся к различным клайдам вируса гриппа A/H5N1. Впервые получены данные о способности H5N1 вакцинных штаммов к эффективному росту на культуре клеток Vero и их генетической стабильности при длительном пассировании. Получена новая информация о безопасности и иммуногенной активности delNSl кандидатов в вакцинные штаммы при применении у животных. Впервые показаны кросс-протективные свойства delNSl штаммов в отношении различных антигенных вариантов вируса гриппа A/H5N1. Показана возможность повышения иммуногенной активности delNSl вирусных штаммов путем дополнительной модификации генома, приводящей к отсутствию экспрессии вирусного белка PB1-F2 — фактора ингибирования системы интерферонов.

Практическая значимость работы.

В результате проведенных исследований показано, что использование штаммов вируса гриппа A/H5N1, имеющих делецию последовательности, кодирующей белок NS1 (delNSl), в качестве интраназальной вакцины может служить перспективным подходом в решении задач разработки нового поколения пандемических противогриппозных вакцин. Результаты, полученные в ходе проведенных доклинических исследований, использованы для проведения клинического исследования I фазы вакцинного кандидата VN1203 delNSl на основе штамма А/Вьетнам/1203/04 (H5N1). Основные положения, выносимые на защиту.

1. Рекомбинантные штаммы вируса гриппа A/H5N1, имеющие делецию геномной последовательности, кодирующей белок NS1, являются генетически стабильными при длительном пассировании на культуре клеток Vero и обладают высоким уровнем репродуктивной активности.

2. H5N1 delNSl вакцинные штаммы обладают аттенуированным фенотипом и являются безопасными при интраназальном применении у мышей и приматов.

3. Интраназальная иммунизация животных (мышей и приматов) H5N1 delNSl вакцинными штаммами приводит к формированию кросс-реактивного иммунного ответа и обеспечивает защиту от инфекции, вызванной вирусами гриппа A/H5N1 различных клайдов.

4. Отсутствие экспрессии белка PB1-F2 — антагониста системы интерфероновне снижает ростовых характеристик и приводит к увеличению безопасности и иммуногенной активности H5N1 delNSl вакцинного штамма.

Личный вклад автора состоит в самостоятельном планировании и проведении всех лабораторных исследований, статистической обработке и анализе полученных результатов. Реассортантные вирусные штаммы получены, проанализированы и апробированы в доклинических исследованиях лично автором. Экспериментальное заражение приматов высоко патогенным вирусом гриппа A/H5N1 выполнено сотрудниками филиала ФГУ «48 ЦНИИ МИНОБОРОНЫ РОССИИ» — «ВЦ». Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертационной работы доложены на Международном симпозиуме «Emerging diseases: tick-transmitted and influenza» (Новосибирск,.

2007), на Международной конференции «Preparedness to the influenza pandemic — an international outlook» (Санкт-Петербург, 2007), на Ежегодной отчетной конференции по международному европейскому проекту «Fluvacc» (Вена,.

2008), на Международной вирусологической конференции Retroscreen «Medical, Scientific and Historical Lessons from the Great Avian (H1N1) „Spanish“ Influenza Pandemic of 1918: The 90th Anniversary» (Лондон, 2008), также представлены на Международной научной конференции «Противогриппозные вакцины нового поколения» (Санкт-Петербург, 2009), международной конференции «Options for the Control of Influenza VII» (Гонконг, 2010), второй международной конференции «Fundamental and applied problems of medical primatology» (Сочи, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 патент и 11 тезисов докладов. Принята к печати 1 статья в журнале, входящем в список ВАК. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включая 13 таблиц и 29 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, 4-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы.

Список литературы

содержит 195 источников на русском и английском языках.

6. выводы.

1. Рекомбинантные штаммы вируса гриппа, А подтипа H5N1, имеющие делецию геномной последовательности, кодирующей белок NS1, являются генетически стабильными и способны расти до высоких титров (8,5 ^ТИД50) на культуре клеток Vero.

2. Интраназальная иммунизация животных (мышей и приматов) H5N1 delNSl вакцинными штаммами является безопасной и не приводит к развитию клинических симптомов инфекции.

3. Иммунизация животных (мышей и приматов) H5N1 delNSl вакцинными штаммами приводит к формированию перекрестно-реагирующих антител к различным клайдам вируса гриппа A/H5N1 и защищает животных от инфицирования различными антигенными вариантами вируса гриппа A/H5N1.

4. Отсутствие экспрессии белка PB1-F2 — антагониста системы интерферонов — в delNSl вакцинном штамме не приводит к снижению его ростовых показателей и повышает иммуногенную активность штамма.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Г., Климов А. Живая вакцина против гриппа. СПб., 1994,1. Из д. «Наука» .-151с.
  2. Ю. 3. Живая холодоадаптированная гриппозная вакцина: современное состояние // Вопр. вирусол. 2011. — № 1. -С. 4−17.
  3. Ю. Преимущества и недостатки инактивированной и живой вакцинпротив гриппа // Вопр. вирусол. -2004. № 4. — С. 4−12.
  4. Е., Дешева Ю., Донина С. и др. Сравнительная оценкабезвредности, иммуногенной активности и профилактической эффективности взрослого и детского вариантов живой гриппозной вакцины у школьников 7−14 лет // Вопр. вирусол. 2002. — № 4. — С. 24−27.
  5. Ф.И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекулы долекарств). М., 2005. — Изд. гр. «ГОЭТАР-Медиа». — 368 с.
  6. В., Александрова Г., Гендон Ю. Живые гриппозные вакцины в
  7. СССР: разработка, изучение и практическое использование // Жури, микробиол. 1986. — № 7. — С. 3- 13.
  8. Н.В., Смирнов Ю. А. Межвидовая трансмиссия вирусов гриппа, А ипроблема пандемий // Вопр вирус. 2003. — № 3. — С. 4−10.
  9. О. И., Блинов В. М., Писарева М. М. и др. Изоляты вируса гриппаподтипа Н5№, выделенные от домашней птицы в Курганской области в 2005 году: молекулярно-генетическая характеристика // Мол. биология. -2008. Т.42. — № 1. — С. 78−87.
  10. Д. Популяционные взаимодействия в биологической системе: вирусгриппа А-дикие и домашние животные- человек // Журн. микробиол. -2006. -№ 3. С. 96−100.
  11. Д. К., Щелканов М. Ю., Власов Н. А. и др. Первый прорыв новогодля России генотипа 2.3.2 высоковирулентного вируса гриппа А/Н5.П на Дальнем Востоке // Вопр. вирусол. 2008. — № 5. — С. 4−9.
  12. А.Н., Рекстин А. Р., Донина С. А., и др. Иммуномодулирующийэффект липринола у людей, вакцинированных живой гриппозной вакциной // Медицинский Академический журнал. 2003. — Т.З. — № 4. — С. 60−65.
  13. Abramowicz М. FluMist: an intranasal live influenza vaccine // Med Lett Drugs.2003. Vol. 45. — P. 65−66.
  14. Alexandrova G., Budilovsky G., Koval T. et al. Study of live recombinant coldadapted influenza bivalent vaccine of type A for use in children: an epidemiological control trial // Vaccine. 1986. — Vol.4. -P. 114−148.
  15. Aragon Т., de la Luna S., Novoa I. et al. Eukaryotic translation initiation factor 4GI is a cellular target for NS1 protein, a translational activator of influenza virus // Mol Cell Biol. 2000. — Vol. 20. — P. 6259−6268.
  16. Auewarakul P., Suptawiwat O., Kongchanagul A. An avian influenza H5N1 virus that binds to a human-type receptor // J Virol. 2007. — Vol.81(18). — P. 99 509 955.
  17. Baigent S., McCauley J. Influenza type A in humans, mammals and birds: determinants of virus virulence, host-range and interspecies transmission // Bioessays. 2003. — Vol.25(7). -P. 657−671.
  18. Balachandran S., Kim C., Yeh W. et al. Activation of the dsRNA-dependentprotein kinase, PKR, induces apoptosis through FADD-mediated death signaling // EMBO J. 1998. — Vol. 17(23). — P. 6888−902.
  19. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity //
  20. Nature. 1998. — Vol.392(6673). — P. 245−252.
  21. Basler C.F. and Aguilar P.V. Progress in identifying virulence determinants of the1918 HINland the Southeast Asian H5N1 influenza A viruses // Antiviral Res. 2008. Vol. 79(3). — P. 166−178.
  22. Baudin F., Bach C., Cusack S. and Ruigrok R.W. Structure of influenza virus
  23. RNP. I. Influenza virus nucleoprotein melts secondary structure in panhandle RNA and exposes the bases to the solvent // Embo J. 1994. — Vol.13. — P. 31 583 165.
  24. Belshe R.B., Gruber W., Mendelman P et al. Correlates of immune protectioninduced by live, attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine // J Infect Dis. 2000. — Vol. 181(3). — P. 1133−1137.
  25. Bergmann M., Garcia-Sastre A., Carnero E. et al. Influenza virus NS1 protein counteracts PKR-mediated inhibition of replication // In J Virol. 2000. — P. 6203.
  26. Bornholdt Z.A., Prasad B. X-ray structure of influenza virus NS1 effector domain // Nat Struct Mol Biol. 2006. — Vol. 13(6). — P. 559−560.
  27. Bresson J.L., Perronne C., Launay O. and Gerdil C. Safety and immunogenicity of an inactivated split-virion influenza A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) vaccine: phase I randomised trial // Lancet. 2006. — Vol. 367. — P. 1657−1664.
  28. Bright R., Carter D., Crevar C. et al. Cross-clade protective immune responses to influenza viruses with H5N1 HA and NA elicited by an influenza virus-like particle //PLoS One. 2008. — Vol.3(l). — e. 1501.
  29. Bright R.A., Medina M.J., Xu X. and Perez-Oronoz G. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern // Lancet. 2005. — Vol.366. — P. 1175−1181.
  30. Brown L, Capua I., Cattoli G et al. Continuing progress towards a unifiednomenclature for the highly pathogenic H5N1 avian influenza viruses: divergence of clade 2.2 virus // Influenza Other Resp. Viruses. 2009. -Vol.3(2). — P. 59−62.
  31. Brownlee G.G., Fodor E. The predicted antigenicity of the haemagglutinin of the1918 Spanish influenza pandemic suggests an avian origin // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001. — Vol. 356. — P. 1871−1876.
  32. Brownlee G.G., Sharps J. The RNA polymerase of influenza a virus is stabilized by interaction with its viral RNA promoter // J Virol. 2002. — Vol.76(14). — P. 7103−7113.
  33. Carrasco M., Amorim M., Digard P. Lipid raft-dependent targeting of the influenza A virus nucleoprotein to the apical plasma membrane // Traffic. -2004. Vol.5(12). — P. 979−992.
  34. Castelli J., Wood K.A., Youle R.J. The 2−5A system in viral infection and apoptosis // Biomed Pharmacother. 1998. — Vol.52(9). — P. 386−390.
  35. Chen H., Li Y., Li Z., Shi J. Properties and dissemination of H5N1 virusesisolated during an influenza outbreak in migratory waterfowl in western China // J Virol. 2006. — Vol.80. — P. 5976−5983 (6).
  36. Chen H., Smith G.J., Li K.S., et al. Establishment of multiple sublineages of
  37. H5N1 influenza virus in Asia: implications for pandemic control // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. Vol. (8). — P. 2845−2850 (a).
  38. Chen W., Calvo P., Malide D. et al. A novel influenza A virus mitochondrialprotein that induces cell death //Nat Med. 2001. — Vol.7(12). — P. 1306−1312.
  39. Chen Z. and Krug R.M. Selective nuclear export of viral mRNAs in influenzavirus infected cells // Trends Microbiol. 2000. — Vol. 8. — P. 376−383.
  40. Chen Z., Li Y. and Krug R.M. Influenza A virus NS1 protein targets poly (A)binding protein II of the cellular 3'-end processing machinery // Embo J. 1999. -Vol. 18.-P. 2273−2283.
  41. Cheng X., Eisenbraun M., Xu Q. H5N1 vaccine-specific B cell responses inferrets primed with live attenuated seasonal influenza vaccines // PLoS ONE. -2009. Vol.4(2). — e.4336.
  42. Clifford M., Twigg J., Upton C. Evidence for a novel gene associated with humaninfluenza A viruses // Virol J. 2009. — Vol.6. — P. 198.
  43. Coleman J.R.The PB1-F2 protein of Influenza A virus: increasing pathogenicityby disrupting alveolar macrophages // Virol J. 2007. — Vol.4. — P. 9.
  44. Conenello G.M., Palese P. Influenza A virus PB1-F2: a small protein with a bigpunch // Cell Host Microbe. 2007. — Vol.2(4). — P. 207−209.
  45. Cox N., Subbarao K. Influenza // Lancet. 1999. — Vol.354(9186). — P. 12 771 282.
  46. Cox R.J., Brokstad K.A. and Ogra P. Influenza virus: immunity and vaccinationstrategies. Comparison of the immune response to inactivated and live, attenuated influenza vaccines // Scand J Immunol. 2004. — Vol. 59. — P. 1−15.
  47. Curran M., Leroux-Roels I. Inactivated split-virion seasonal influenza vaccine
  48. Fluarix): a review of its use in the prevention of seasonal influenza in adults and the elderly // Drugs. 2010. — Vol.70(12). — P. 1519−1543.
  49. De Filette M., Ramne A., Birkett A., Lycke N. The universal influenza vaccine
  50. M2e-HBc administered intranasally in combination with the adjuvant CTA1 -DD provides complete protection // Vaccine. 2006. — Vol. 24. — P. 544−551.50. de Jong M., Simmons C., Thanh T.T. et al. Fatal outcome of human influenza A
  51. Desheva J., Lu X.H., Rekstin A.R. et al. Characterization of an influenza A
  52. H5N2 reassortant as a candidate for live-attenuated and inactivated vaccines against highly pathogenic H5N1 viruses with pandemic potential // Vaccine. -2006. Vol.24. — P. 6859−6866.
  53. Ding H., Tsai C., Gutierrez R. et al. Superior neutralizing antibody response andprotection in mice vaccinated with heterologous DNA prime and virus like particle boost against HPAI H5N1 virus // PLoS One. 2011. — Vol.6(l). -e.16 563.
  54. Egorov A., Brandt, S., Sereinig S et al. Transfectant influenza A viruses with longdeletions in the NS1 protein grow efficiently in Vero cells // J Virol. 1998. -Vol. 72. — P. 6437−6441.
  55. Ehrlich H., Muller M., Oh H.M. et al. A clinical trial of a whole-virus H5N1vaccine derived from cell culture // N Engl J Med. 2008. — Vol.358. — P. 25 732 582.
  56. Enami M. and Palese P. High-efficiency formation of influenza virustransfectants//J Virol. 1991. — Vol.65(5). — P. 2711−2713.
  57. Falcon A.M., Fernandez-Sesma A., Nakaya Y. et al. Attenuation andimmunogenicity in mice of temperature-sensitive influenza viruses expressing truncated NS1 proteins // J Gen Virol. 2005. — Vol.86. — P. 2817−2821.
  58. Fan S., Gao Y., Shinya K. et al. Immunogenicity and protective efficacy of a liveattenuated H5N1 vaccine in nonhuman primates // PLoS Pathog. 2009. -Vol.5(5). — e. 1 000 409.
  59. Fan J., Liang X., Horton M.S., Perry H.C. Preclinical study of influenza virus A
  60. M2 peptide conjugate vaccines in mice, ferrets, and rhesus monkeys // Vaccine. 2004. — Vol. 22. — P. 2993−3003.
  61. Ferko B., Stasakova J., Romanova J. et al. Immunogenicity and protectionefficacy of replication-deficient influenza A viruses with altered NS1 genes // J Virol. 2004. — Vol. 78. — P. 13 037−13 045.
  62. Fernandez-Sesma A. The influenza virus NS1 protein: inhibitor of innate andadaptive immunity // Infect Disord Drug Targets. 2007. — Vol.7(4). — P. 336 343.
  63. Fernandez-Sesma A., Marukian S., Ebersole B. et al. Influenza virus evadesinnate and adaptive immunity via the NS1 protein // J Virol. 2006. -Vol.80(13). — P. 6295−6304.
  64. Fodor E., Devenish L., Engelhardt O. G. et al. Rescue of influenza A virus fromrecombinant DNA // J Virol. 1999. — Vol. 73. — P. 9679−9682.
  65. Gaidet N., Dodman T., Caron A. Avian influenza viruses in water birds, Africa //
  66. Emerg Infect Dis. 2007. — Vol. 13(4). — P. 626−629.
  67. Gambotto A., Barratt-Boyes S., de Jong M., Neumann G., Kawaoka Y. Human infection with highly pathogenic H5N1 influenza virus // Lancet. 2008. -Vol.371(9622). — P. 1464−1475.
  68. Garcia-Sastre A., Egorov A., Matassov D. et al. Influenza A virus lacking the
  69. NS1 gene replicates in interferon-deficient systems // Virology. 1998. — Vol. 252. — P. 324−330.
  70. Gocnikova H., Russ G. Influenza a virus PB1-F2 protein // Acta Virol. 2007.1. Vol.51(2). P. 101−108.
  71. Goji N., Nolan C., Hill H. et al. Immune responses of healthy subjects to a singledose of intramuscular inactivated influenza A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) vaccine after priming with an antigenic variant // J Infect Dis. 2008. -Vol. 198(5). — P. 635−641.
  72. Gorse G., Belshe R., Munn N.J. Superiority of live attenuated compared withinactivated influenza A virus vaccines in older, chronically ill adults // Chest. -1991. Vol. 100(4). — P. 977−984.
  73. Govorkova E.A., Webby R.J., Humberd J. Immunization with reverse-geneticsproduced H5N1 influenza vaccine protects ferrets against homologous and heterologous challenge // J Infect Dis.- 2006. Vol. 194(2). — P. 159−167.
  74. Greenspan D., Palese P. and Krystal M. Two nuclear location signals in theinfluenza virus NS1 nonstructural protein // J Virol. 1988. — Vol. 62. — P. 3020−3026.
  75. Gruber W.C. The role of live influenza vaccines in children // Vaccine. 2002.
  76. Vol.20 Suppl 2. P. S66−73.
  77. Guan Y., Peiris J.S., Lipatov A.S. and Ellis T.M. Emergence of multiplegenotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. Vol.99. — P. 8950−8955.
  78. Hale B.G., Randall R., Ortin J. and Jackson D. The multifunctional NS1 proteinof influenza A viruses // J Gen Virol. 2008. — Vol.89. — P. 2359−2376.
  79. Hasegawa H., Ichinohe T., Tamura S. and Kurata T. Development of a mucosalvaccine for influenza viruses: preparation for a potential influenza pandemic // Expert Rev Vaccines. 2007. — Vol.6(2). — P. 193−201.
  80. Hatta M., Kawaoka Y. The continued pandemic threat posed by avian influenzaviruses in Hong Kong // Trends Microbiol. 2002. — Vol.10. — P. 340−344.
  81. Hauge S., Madhun A., Cox R. and Haaheim L.R. Quality and kinetics of theantibody response in mice after three different low-dose influenza virus vaccination strategies // Clin Vaccine Immunol. 2007. — Vol. 14(8). — P. 978 983.
  82. Hayman A., Comely S., Lackenby A. et al. NS1 proteins of avian influenza Aviruses can act as antagonists of the human alpha/beta interferon response // J Virol. 2007. — Vol.81(5). — P. 2318−2327.
  83. Hinshaw V., Olsen C.W., Dybdahl-Sissoko N. and Evans D. Apoptosis: amechanism of cell killing by influenza A and B viruses // J Virol. 1994. -Vol.68(6). — P. 3667−3673.
  84. Hoelscher M.A., Garg S., Bangari D.S. Development of adenoviral-vector-basedpandemic influenza vaccine against antigenetically distinct human H5N1 strains in mice // Lancet. 2006. — Vol.367(9509). — P. 475−481.
  85. Hoffmann E., Webster R.G. Unidirectional RNA polymerase I-polymerase IItranscription system for the generation of influenza A virus from eight plasmids // J Gen Virol. 2000. — Vol.81. — P. 2843−2847.
  86. Honda K., Yanai H., Takaoka A. and Taniguchi T. Regulation of the type I IFNinduction: a current view //Int Immunol. -2005. Vol. 17(11). — P. 1367−1378.
  87. Horimoto T., Takada A., Fujii K. et al. The development and characterization of
  88. H5 influenza virus vaccines derived from a 2003 human isolate // Vaccine. -2006. Vol.24(17). — P. 3669−3676.
  89. Hsu M. T., Parvin J. D., Gupta S., Krystal M., Palese P. Genomic RNAs ofinfluenza viruses are held in a circular conformation in virions and in infected cells by a terminal panhandle // Proc Natl Acad Sci USA.- 1987. Vol. 84. — P. 8140−8144.
  90. Jegerlehner A., Schmitz N., Storni T., Bachmann M.F. Influenza A vaccine basedon the extracellular domain of M2: weak protection mediated via antibody-dependent NK cell activity // J Immunol. 2004. — Vol.172. — P. 5598−5605.
  91. Kalia V., Sarkar S., Gourley T., Rouse B., Ahmed R. Differentiation of memory
  92. B and T cells // Curr Opin Immunol. 2006. — Vol. 18(3). — P. 255−264.
  93. Karron R.A., Talaat K., Luke C. et al. Evaluation of two live attenuated coldadapted H5N1 influenza virus vaccines in healthy adults // Vaccine. 2009. -Vol.27(36). — P. 4953−4960.
  94. Katz J.M., Lim W., Bridges C.B. and Rowe T. Antibody response in individualsinfected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts // J Infect Dis. 1999. — Vol. 180. -P. 1763−1770.
  95. Kawaguchi A., Naito T., Nagata K. Involvement of influenza virus PA subunit inassembly of functional RNA polymerase complexes // J Virol. 2005. -Vol.79(2). — P. 732−744.
  96. Kendal A.P. Cold-adapted live attenuated influenza vaccines developed in
  97. Russia: can they contribute to meeting the needs for influenza control in other countries? // Eur J Epidemiol. 1997. — Vol. 13(5). — P. 591−609.
  98. Kistner O., Howard M., Spruth M. et al. Cell culture (Vero) derived whole virus
  99. H5N1) vaccine based on wild-type virus strain induces cross-protective immune responses // Vaccine. 2007. — Vol.25(32). — P. 6028−6036.
  100. Kittel C., Ferko B., Kurz M. et al. Generation of an influenza A virus vectorexpressing biologically active human interleukin-2 from the NS gene segment // J Virol. 2005. — Vol.79(16). — P. 10 672−10 677.
  101. Kochs G., Garcia-Sastre A., Martinez-Sobrido L. Multiple anti-interferon actionsof the influenza A virus NS1 protein // J Virol. 2007. — Vol.81(13). — P. 70 117 021.
  102. Krug R. M., Yuan W., Noah D. L. and Latham A. G. Intracellular warfarebetween human influenza viruses and human cells: the roles of the viral NS1 protein//Virology. 2003. — Vol. 309. — P. 181−189.
  103. Kuiken T., Rimmelzwaan G., van Riel D., van Amerongen G. Avian H5N1influenza in cats // Science. 2004. — Vol. 306. — P. 241.
  104. Lamb R. A. and Krug R. M. Orthomyxoviridae: the viruses and their replication //
  105. Fields Virology. 2001. — Fourth Ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. — P. 1487−1532.
  106. Lambkin R., Oxford J., Bossuyt S. et al. Strong local and systemic protectiveimmunity induced in the ferret model by an intranasal virosome-formulated influenza subunit vaccine // Vaccine. 2004. — Vol.22(31−32). — P. 4390−4396.
  107. Le Goffic R., Bouguyon E., Chevalier C. et al. Influenza A virus protein PB1-F2exacerbates IFN-beta expression of human respiratory epithelial cells // J Immunol. 2010. — Vol. l85(8). — P. 4812−4823.
  108. Leroux-Roels I., Bernhard R., Gerard P. et al. Broad Clade 2 cross-reactiveimmunity induced by an adjuvanted clade 1 rH5Nl pandemic influenza vaccine // PLoS One. 2008. — Vol.3(2). — e. 1665.
  109. Levine M.M. Can needle-free administration of vaccines become the norm inglobal immunization? // Nat Med. 2003. — Vol.9(l). — P. 99−103.
  110. Li S., Liu C., Klimov A. et al. Recombinant influenza A virus vaccines for thepathogenic human A/Hong Kong/97 (H5N1) viruses // J Infect Dis. 1999. -Vol. 179(5). — P. 1132−1138.
  111. Li Y., Chen Z. Y., Wang W. et al. The 3'-end-processing factor CPSF is requiredfor the splicing of single-intron pre-mRNAs in vivo // Rna. 2001. — Vol. 7. — P. 920−931.
  112. Li Y., Yamakita Y. and Krug R. M. Regulation of a nuclear export signal by anadjacent inhibitory sequence: the effector domain of the influenza virus NS1 protein // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. Vol. 95. — P. 4864−4869.
  113. Li Z., Song D., Zhang H. et al. Improved Humoral Immunity Against
  114. Tuberculosis ESAT-6 Antigen by Chimeric DNA Prime and Protein Boost Strategy // DNA Cell Biol. 2006b. — Vol. 25. — P. 25−30.
  115. Lin C., Holland R. Jr., Donofrio J. et al. Caspase activation in equine influenzavirus induced apoptotic cell death // Vet Microbiol. 2002. — Vol.84(4). — P. 357 365.
  116. Lin D., Lan J., Zhang Z. Structure and function of the NS1 protein of influenza Avirus // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2007, — Vol.39(3). — P. 155−162.
  117. Lipatov A.S., Evseenko V.A., Yen H.L. Influenza (H5N1) viruses in poultry, Russian Federation, 2005−2006 // Emerg Infect Dis. 2007. — Vol. 13(4). — P. 539−546.
  118. Lowen A. and Palese P. Influenza virus transmission: basic science andimplications for the use of antiviral drugs during a pandemic // Infect Disord Drug Targets. 2007. — Vol.7. — P. 318−328.
  119. Lu J., Long J., Jia L. et al. Reassortment and modification of hemagglutinincleavage motif of avian/WSN influenza viruses generated by reverse genetics that correlate with attenuation // Acta Virol. 2006. — Vol.50(4). — P. 243−249.
  120. Lu Y., Wambach M., Katze M. G., Krug R. M. Binding of the influenza virus
  121. NS1 protein to double-stranded RNA inhibits the activation of the protein kinase that phosphorylates the elF-2 translation initiation factor // Virology. 1995. -Vol. 214. -P. 222−228.
  122. Lu X., Edwards L., Desheva J. et al. Cross-protective immunity in mice inducedby live-attenuated or inactivated vaccines against highly pathogenic influenza A (H5N1) viruses // Vaccine. 2006. — Vol.24. — P. 6588−6593.
  123. Luytjes W., Krystal M., Enami M., Pavin J. D. and Palese P. Amplification, expression, and packaging of foreign gene by influenza virus // Cell. 1989. -Vol. 59. -P. 1107−1113.
  124. Maines T., Szretter K., Perrone L. Pathogenesis of emerging avian influenzaviruses in mammals and the host innate immune response // Immunol Rev. -2008. Vol.225(l). — P. 68−84.
  125. Matrosovich M., Tuzikov A., Bovin N. et al. Early alterations of the receptorbinding properties of HI, H2, and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals // J Virol. 2000. — Vol.74(18). — P. 8502−8512.
  126. Mazur I., Anhlan D., Mitzner D. et al. The proapoptotic influenza A virus protein
  127. PB1-F2 regulates viral polymerase activity by interaction with the PB1 protein // Cell Microbiol. 2008. — Vol. 10(5). — P. 1140−1152.
  128. McAuley J., Hornung F., Boyd K. et al. Expression of the 1918 influenza A virus
  129. PB1-F2 enhances the pathogenesis of viral and secondary bacterial pneumonia // Cell Host Microbe. 2007. — Vol.2(4). — P. 240−249.
  130. Mellman I. and Steinman R.M. Dendritic cells: specialized and regulated antigenprocessing machines // Cell. 2001. — Vol. 106(3). — P. 255−258.
  131. Miyaki C., Quintilio W., Miyaji E., Botosso V., Kubrusly F., Santos F., Iourtov
  132. D., Higashi H., Raw I. Production of H5N1 (NIBRG-14) inactivated whole virus and split virion influenza vaccines and analysis of immunogenicity in mice using different adjuvant formulations // Vaccine. 2010. — Vol.28(13). — P. 25 052 509.
  133. Morris S., Price G., Barnett J. et al. Role of neuraminidase in influenza virusinduced apoptosis // J Gen Virol. 1999. — Vol.80. — P. 137−146.
  134. Mutsch M., Zhou W., Rhodes P. et al. Use of the inactivated intranasal influenzavaccine and the risk of Bell’s palsy in Switzerland // N Engl J Med. 2004,-Vol.350(9). — P. 896−903.
  135. Nemeroff M. E., Barabino S. M., Li Y., Keller W. and Krug R. M. Influenza virus
  136. NS1 protein interacts with the cellular 30 kDa subunit of CPSF and inhibits 3'end formation of cellular pre-mRNAs // Cell. 1998. — Vol. 1. — P. 991−1000.
  137. Neumann G. and Kawaoka Y. Reverse genetics systems for the generation ofsegmented negative-sense RNA viruses entirely from cloned cDNA // Curr Top Microbiol Immunol. 2004. — Vol.283. — P. 43−60.
  138. Neumann G., Fujii K., Kino Y., Kawaoka Y. An improved reverse geneticssystem for influenza A virus generation and ist implications for vaccine production // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. — P. 16 825 -16 829.
  139. Neumann G., Shinya K., Kawaoka Y. Molecular pathogenesis of H5N1 influenzavirus infections // Antivir Ther. 2007. — Vol.12. — P. 617−626.
  140. Neumann G., Watanabe T., Ito H. et al. Generation of influenza A viruses entirelyfrom cloned cDNAs // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. Vol. 96. — P. 93 459 350.
  141. Neumann G., Zobel A., Hobom G. RNA polymerase I-mediated expression ofinfluenza viral RNA molecules // Virology. 1994. — Vol.202(l). — P. 477−479.
  142. Newby C., Sabin L., Pekosz A. The RNA binding domain of influenza A virus
  143. NS1 protein affects secretion of tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, and interferon in primary murine tracheal epithelial cells // J Virol. 2007. -Vol.81(17). — P. 9469−9480.
  144. Noah J., Severson W., Noah D. et al. A cell-based luminescence assay is effectivefor high-throughput screening of potential influenza antivirals // Antiviral Res. -2007. Vol.73(l).-P. 50−59.
  145. Olsen B., Munster V.J., Wallensten A. and Waldenstrom J. Global patterns ofinfluenza a virus in wild birds // Science. 2006. — Vol.312. — P. 384−388.
  146. Ono A. and Freed E.O. Role of lipid rafts in virus replication // Adv Virus Res.2005. Vol.64. — P. 311−358.
  147. Oster G., Weycker D., Edelsberg J. et al. Benefits and risks of live attenuatedinfluenza vaccine in young children // Am J Manag Care. 2010. — Vol. 16(9). -P. 543−457.
  148. Palache A.M., Brands R., van Scharrenburg G.J. Immunogenicity andreactogenicity of influenza subunit vaccines produced in MDCK cells or fertilized chicken eggs // J Infect Dis. 1997. — Vol.176 Suppl 1. — P. S20−23.
  149. Palese P. and Garcia-Sastre A. Influenza vaccines: present and future // J Clin1.vest. 2002. — Vol.110(1). — P. 9−13.
  150. Palese P. and Shaw M.L. Orthomyxoviridae. The viruses and their replication //1.: Fields Virology 5th Edition. Rnippe DM, Howley PH (Eds). Lippincott Williams and Wilkins, PA, USA. 2007, — P. 1647−1689.
  151. Park C., Bae S., Lee M. et al. Solution structure of the influenza A virus cRNApromoter: implications for differential recognition of viral promoter structures by RNA-dependent RNA polymerase // Nucleic Acids Res. 2003. — Vol.31(11). — P. 2824−2832.
  152. Park Y. W. and Katze M. G. Translational control by influenza virus.1.entification of cis-acting sequences and trans-acting factors which may regulate selective viral mRNA translation // J Biol Chem. 1995. — V. 270. -P. 28 433−28 439.
  153. Pleschka S., Jaskunas R., Engelhardt O. G. et al. A plasmid-based reversegenetics system for influenza A virus // J Virol. 1996. -Vol. 70. — P. 41 884 192.
  154. Qian X. Y., Alonso-Caplen F. and Krug R. M. Two functional domains of theinfluenza virus NS1 protein are required for regulation of nuclear export of mRNA // J Virol. 1994. — Vol. 68. — P. 2433−2441.
  155. Qiu Y., Nemeroff M. and Krug R. M. The influenza virus NS1 protein binds to aspecific region in human U6 snRNA and inhibits U6-U2 and U6-U4 snRNA interactions during splicing // Rna. 1995. — Vol. 1. — P. 304−316.
  156. Quinlivan M., Zamarin D., Garcia-Sastre A. et al. Attenuation of equine influenzaviruses through truncations of the NS1 protein // J Virol. 2005. — Vol.79(13). -P. 8431−8439.
  157. Racaniello V. and Baltimore D. Molecular cloning of poliovirus cDNA anddetermination of the complete nucleotide sequence of the viral genome // Proc Natl Acad Sci USA. 1981. — Vol.78(8). — P. 4887−4891.
  158. Reid A.H., Taubenberger J.K. and Fanning T.G. Evidence of an absence: thegenetic origins of the 1918 pandemic influenza virus // Nat Rev Microbiol. -2004. Vol. 2. — P. 909−914.
  159. Richt J., Garcia-Sastre A. Attenuated influenza virus vaccines with modified NS1proteins // Curr Top Microbiol Immunol. 2009. — Vol.333. — P. 177−195.
  160. Rimmelzwaan G., Kuiken T., van Amerongen G. et al. Pathogenesis of influenza
  161. A (H5N1) virus infection in a primate model // J Virol. 2001. — Vol.75. — P. 6687−6691.
  162. Rogers G. and Paulson J. Receptor determinants of human and animal influenzavirus isolates: differences in receptor specificity of the H3 hemagglutinin based on species of origin//Virology. 1983. — Vol. l27(2). — P. 361−373.
  163. Rohm C., Zhou N., Suss J. et al. Characterization of a novel influenzahemagglutinin, HI5: criteria for determination of influenza A subtypes // Virology. 1996. — Vol.217(2). — P. 508−516.
  164. Romanova J., Krenn B., Wolschek M. et al. Preclinical evaluation of areplication-deficient intranasal DeltaNSl H5N1 influenza vaccine // PLoS One. 2009. — Vol.4(6). — e. 5984.
  165. Rudenko L., Desheva J., Korovkin S., Mironov A., Rekstin A., Grigorieva E.,
  166. Donina S., Gambaryan A., Katlinsky A. Safety and immunogenicity of liveattenuated influenza reassortant H5 vaccine (phase I-II clinical trials) // Influenza Other Respi Viruses. 2008. — Vol.2(6). — P. 203−209.
  167. Schroeder C., Heider H., Moncke-Buchner E. and Lin T.I. The influenza virusion channel and maturation cofactor M2 is a cholesterol-binding protein // Eur Biophys J. 2005. — Vol.34(1). — P. 52−66.
  168. Schultz-Cherry S., Dybdahl-Sissoko N., Neumann G. and Kawaoka Y., Hinshaw
  169. V.S. Influenza virus nsl protein induces apoptosis in cultured cells //J Virol. -2001. Vol.75(17). — P. 7875−7878.
  170. Shaw ML. and Palese P. Orthomyxoviridae: The viruses and their replication. In:
  171. Knipe, DM., editor. Fields Virology, vol.2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2007. — p. 254.
  172. Shinya K., Ebina M., Yamada S. et al. Avian flu: influenza virus receptors in thehuman airway // Nature. 2006. — Vol.440. — P. 435−436.
  173. Smith G.J., Naipospos T.S., Nguyen T.D. and de Jong M.D. Evolution andadaptation of H5N1 influenza virus in avian and human hosts in Indonesia and Vietnam // Virology. 2006. — Vol. 70(11). — P. 7531−7541.
  174. Smith L., Wloch M., Ye M. et al. Phase 1 clinical trials of the safety andimmunogenicity of adjuvanted plasmid DNA vaccines encoding influenza A virus H5 hemagglutinin // Vaccine. 2010. — Vol.28(13). — P. 2565−7252.
  175. Solorzano A., Webby R., Lager K., Janke B., Garcia-Sastre A., Richt J.A.
  176. Mutations in the NS1 protein of swine influenza virus impair anti-interferon activity and confer attenuation in pigs // J Virol. 2005. — Vol. 79(12). — P. 75 357 543.
  177. Stasakova J., Ferko B., Kittel C. et al. Influenza A mutant viruses with altered
  178. NS1 protein function provoke caspase-1 activation in primary human macrophages, resulting in fast apoptosis and release of high levels of interleukins lbeta and 18 // J Gen Virol. 2005. — Vol. 86. — P. 185−195.
  179. Steitz J., Wagner R., Bristol T. et al. Assessment of route of administration anddose escalation for an adenovirus-based influenza A Virus (H5N1) vaccine in chickens // Clin Vaccine Immunol. 2010. — Vol. l7(9). — P. 1467−1472.
  180. Suarez D. and Perdue M.L. Multiple alignment comparison of the non-structuralgenes of influenza A viruses // Virus Res. 1998. — Vol.54(1). — P. 59−69.
  181. Subbarao K., Klimov A., Katz J. and Regnery H. Characterization of an avianinfluenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness// Science. 1998. — Vol. 279. — P. 393−396.
  182. Takeda M., Pekosz A., Shuck K. et al. Influenza a virus M2 ion channel activityis essential for efficient replication in tissue culture // J Virol. 2002. -Vol.76(3). — P. 1391−1399.
  183. Takizawa T., Ohashi K. and Nakanishi Y. Possible involvement of doublestranded RNA-activated protein kinase in cell death by influenza virus infection // J Virol. 1996. — V. 70. -P. 8128−8132.
  184. Talon J., Horvath C. M., Polley R. et al. Activation of interferon regulatoryfactor 3 is inhibited by the influenza A virus NS1 protein // J Virol. 2000. — V. 74. — P. 7989−7996.
  185. Tam J.S. Influenza A (H5N1) in Hong Kong: an overview // Vaccine. -2002,1. Vol.20 Suppl 2.-P.S77−81.
  186. Tamura S. and Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection inthe respiratory tract mucosa // Jpn J Infect Dis. 2004. — Vol.57(6). — P. 236−247.
  187. Tao P., Luo M., Zhu D. et al. Virus-like particle vaccine comprised of the HA,
  188. NA, and Ml proteins of an avian isolated H5N1 influenza virus induces protective immunity against homologous and heterologous strains in mice // Viral Immunol. 2009. — Vol.22(4). — P. 273−281.
  189. Tran T.H., Nguyen T.L., Nguyen T.D. and Luong T.S. Avian influenza A (H5N1)in 10 patients in Vietnam // N Engl J Med. 2004. — Vol. 350. — P. 1179−1188.
  190. Treanor J.J., Campbell J.D., Zangwill K.M. and Rowe T. Safety andimmunogenicity of an inactivated subvirion influenza A (H5N1) vaccine// N Engl J Med. 2006. — Vol.354. — P. 1343−1351.
  191. Ungchusak K., Auewarakul P., Dowell S.F. and Kitphati R. Probable person-toperson transmission of avian influenza A (H5N1) // N Engl J Med. 2005. — Vol. 352. — P. 333−340.
  192. Van Kampen K., Shi Z., Gao P. et al. Safety and immunogenicity of adenovirusvectored nasal and epicutaneous influenza vaccines in humans // Vaccine. -2005.- Vol.23(8). P. 1029−1036.
  193. Varga Z.T., Ramos .1, Hai R. et al. The influenza virus protein PB1-F2 inhibitsthe induction of type i interferon at the level of the MAVS adaptor protein // PLoS Pathog. -2 011. Vol.7(6). — e. 1 002 067.
  194. Vincent A., Ma W., Lager K. et al. A. Efficacy of intranasal administration of atruncated NS1 modified live influenza virus vaccine in swine // Vaccine. 2007.- Vol.25(47). P. 7999−8009.
  195. Wacheck V., Egorov A., Groiss F. et al. A novel type of influenza vaccine: safety and immunogenicity of replication-deficient influenza virus created by deletion of the interferon antagonist NS1 //J. Infect. Dis. 2010. — Vol.201(3). -P. 354−362.
  196. Wang W. and Krug R. MU6atac snRNA, the highly divergent counterpart of U6snRNA, is the specific target that mediates inhibition of AT-AC splicing by the influenza virus NS1 protein // Rna. 1998. — Vol. 4. — P. 55−64.
  197. Wang X., Li M., Zheng H. et al. Influenza A virus NS1 protein preventsactivation of NF-kappaB and induction of alpha/beta interferon // J Virol. -2000. -Vol. 74. P. 11 566−11 573.
  198. Wathelet M. G., Lin C. H., Parekh B. S. et al. Virus infection induces theassembly of coordinately activated transcription factors on the IFN-beta enhancer in vivo // Mol Cell. 1998. mVoI. 1. — P. 507−518.
  199. Webster R., Bean W., Gorman O., Chambers T., Kawaoka Y. Evolution andecology of influenza A viruses // Microbiol Rev. 1992. — Vol.56(1). — P. 152 179.
  200. Wise H., Foeglein A., Sun J. et al. A complicated message: Identification of anovel PB1-related protein translated from influenza A virus segment 2 mRNA // J Virol. 2009. — Vol.83(16). — P. 8021−8031.
  201. Wressnigg N., Voss D., Wolff T. et al. Development of live-attenuated influenza
  202. B DeltaNS 1 intranasal vaccine candidate // Vaccine. 2009. — Vol.27. — P. 28 512 857.
  203. Yamada H., Chounan R., Higashi Y. et al. Mitochondrial targeting sequence ofthe influenza A virus PB1-F2 protein and its function in mitochondria // FEBS Lett. 2004. — Vol.578(3).- P. 331−336.
  204. Yang P., Tang C., Luo D. et al. Cross-clade protection against HPAI H5N1influenza virus challenge in BALB/c mice intranasally administered adjuvant-combined influenza vaccine//Vet Microbiol. 2010. — Vol. 146(1−2). — P. 17−23.
  205. Yasuda J., Bucher D., Ishihama A. Growth control of influenza A virus by Mlprotein: analysis of transfectant viruses carrying the chimeric M gene // J Virol.-1994. Vol.68(12). — P. 8141−8146.
  206. Yoshida T., Shaw M. W., Young J. F. and Compans R. W. Characterization ofthe RNA associated with influenza A cytoplasmic inclusions and the interaction of NS1 protein with RNA//Virology. 1981. — Vol. 110. — P. 87−97.
  207. Zamarin D., Garcia-Sastre A., Xiao X. et al. Influenza virus PB1-F2 proteininduces cell death through mitochondrial ANT3 and VDAC1 // PLoS Pathog. -2005. Vol. l (l).-e. 4.
  208. Zamarin D., Ortigoza M. and Palese P. Influenza A virus PB1-F2 proteincontributes to viral pathogenesis in mice // J Virol. 2006. — Vol.80(16). — P. 7976−7983.
  209. Zell R., Krumbholz A., Eitner A. et al. Prevalence of PB1-F2 of influenza Aviruses // J Gen Virol. 2007. — Vol.88. — P. 536−546.
  210. Zhirnov O., Konakova T., Wolff T. and Klenk H. NS1 protein of influenza A virus down-regulates apoptosis // J Virol. 2002. — Vol.76(4). — P. 1617−1625.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!