Диагностическая оценка функциональной активности сосудистого эндотелия и уровня половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца

Актуальность проблемы Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем современной кардиологии. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС), высокая летальность, особенно среди лиц трудоспособного возраста, обусловливают необходимость дальнейшего изучения этой патологии [73]. Особую проблему в возникновении ИБС представляет исследование патофизиологических механизмов формирования сосудистых нарушений на ранних этапах развития болезни. ——-В—последние—годы—внимание—исследователей .привлекает состояние сосудистого эндотелия как одного из возможных ключевых звеньев патогенеза ИБС [52, 12, 8, 9].

Эндотелий сосудов является наиболее функционально активным компонентом их стенки не только вследствие стратегического расположения между ней и кровотоком, но и благодаря способности вырабатывать различные медиаторы, регулирующие тонус сосудов, процессы роста, функцию тромбоцитов и коагуляцию [56, 92].

В настоящее время сформировалось представление о дисфункции эндотелия (ДЭ), под которой понимают дисбаланс между факторами, обеспечивающими важнейшие физиологические функции сосудистой стенки [5].

ДЭ — это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (оксида азота (N0), простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелина, супероксид-аниона, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена) [91, 153, 154]. При этом механизм их окончательной реализации неясен.

Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором, сердечнососудистых болезней, изменение его функций наблюдают уже на ранних стадиях заболевания [113]. Следовательно, разработка диагностических тестов, позволяющих выявлять ранние изменения сосудов, с одной стороны дает возможность выделить лиц с высоким риском возникновения сосудистых заболеваний, а с другой — осуществлять мониторинг терапии.

По современным представлениям в регуляции сосудистого тонуса и атерогенезе одну из важных функций занимают половые гормоны [64, 55, 69]. По данным статистики, ИБС у женщин развивается в среднем на 7−15 лет позже, чем у мужчин, что в настоящее время объясняют кардиопротективным действием женских половых гормонов (преимущественно эстрогенов) в пременопаузальном периоде [63]. Непрямым доказательством этой гипотезы является тот факт, что у женщин, перенесших овариэктомию (преждевременная хирургическая менопауза), в 7 раз увеличивается риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и в 2 раза повышается уровень смертности от ССЗ [43].

За последние годы отмечено увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого возраста с сохраненной менструальной функцией, что не укладывается в традиционные представления об ангиопротективных эффектах эстрогенов. Появилось понятие «преждевременная ИБС», иными словами ИБС, развившаяся у женщин в возрасте до 50 лет [23].

В литературе обсуждается вопрос о роли половых гормонов в возникновении ИБС и у мужчин, особенно молодого возраста. Как известно, продукция тестостерона у мужчин после 40 лет начинает снижаться, и в этот период увеличивается заболеваемость ИБС. В то же время снижение секреции тестостерона у мужчин с ИБС выявлено не только в пожилом возрасте, но и в возрасте до 40 лет, особенно перенесших ИМ [55, 73, 74].

В литературе имеется небольшое количество сведений о взаимодействии половых гормонов с функциональной активностью сосудистого эндотелия. Однако их роль в патогенезе ИБС недостаточно изучена, данные различных исследований разноречивы, что свидетельствует о целесообразности их дальнейшего изучения.

Цель исследования Выяснить состояние сосудистого эндотелия, а именно его релаксирующего и констрикторного резерва, и содержание половых гормонов у пациентов с различными формами ИБС и лиц с факторами риска.

Задачи исследования.

1. Оценить сосудодвигательную функцию эндотелия посредством определения чувствительности плечевой артерии (ПА) к напряжению сдвига на эндотелии вследствие воздействия эндотелийзависимых (реактивная гиперемия) и эндотелийнезависимых (экзогенные нитраты) стимулов у мужчин и женщин с факторами риска и больных ИБС.

2. Определить диагностическую значимость уровня тестостерона (Т), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, эстрадиола (Э2) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) у лиц с риском развития ССЗ и у пациентов с различными формами ИБС.

3. Оценить содержание метаболитов N0 в сыворотке крови биохимическим методом у лиц с факторами риска и больных ИБС.

4. Охарактеризовать уровень ЭТ-1 в плазме крови методом ИФА у мужчин и женщин с риском развития ССЗ и больных с различными формами ИБС.

5. Выявить взаимосвязи между функциональным состоянием эндотелия и уровнем половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ИБС.

Научная новизна Впервые проведено комплексное исследование взаимодействия уровня половых гормонов и функциональной активности сосудистого эндотелия у лиц с низким риском развития ССЗ согласно шкале SCORE и у больных ИБС с различными клинико-функциональными классами.

Определены взаимосвязи методом корреляционного анализа между функционально-биохимическими показателями эндотелия посредством определения чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, а также содержания N0 и ЭТ-1 в крови и гормональными изменениями у лиц с риском развития ССЗ и у больных с различными формами ИБС.

В обследованных группах выявлено снижение эндотелийзависимой вазодилатации и склонность к вазоспастическим реакциям периферических артерий, а таюке преобладание вазоконстрикторного компонента над вазодилатирующим. Продемонстрированы отличия! в функциональном состоянии сосудистого эндотелия при различных формах ИБС и у лиц с факторами риска.

Выяснено значение изменений гормональных показателей системы гипофиз-гонады в патогенезе ИБС при нормальной и избыточной массе тела у мужчин. Проведен расчет объема висцеральной жировой ткани у мужчин для оценки абдоминального ожирения и определена его отрицательная корреляционная зависимость от уровня тестостерона.

Практическая значимость Для ранней диагностики скрытых сосудистых нарушений разработан комплексный метод изучения процессов вазодилатации и вазоконстрикции периферических артерий с использованием нагрузочных проб с гиперемией и нитроглицерином, а также с определением лабораторно-биохимических показателей сосудистого эндотелия, таких как оксид азота и эндотелии-1.

Использование такого комплексного подхода исследования позволило получить информацию, расширяющую представления о механизмах патогенеза эндотелиальной дисфункции при ИБС и у лиц с факторами риска.

Установлено, что у мужчин, больных ИБС, происходит нарушение регуляции между половыми стероидами и гонадотропинами за счет усиленного превращения тестостерона в эстрадиол в висцеральной жировой ткани.

Основные положения, выносимые на защиту.

•—1. -Улицс низким риском развития: ССЗ-(< 10% по шкале. S CORE) имеется. нарушение местной сосудистой регуляции, что проявляется в уменьшении чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии и снижении эндотелийзависимой вазодилатации при пробе с гиперемией, а также имеет место снижение NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия.

2. У больных ИБС наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия, проявляющаяся нарушением его сосудодвигательной и метаболической функций, преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией, прогрессирующая с усугублением заболевания.

3. У мужчин во всех исследуемых группах отмечено статистически значимое снижение уровня тестостерона.

4. Объем ВЖТ определяет наибольшее снижение Т у мужчин с ИБС за счет его превращения в Эг в абдоминальной клетчатке.

5. У мужчин, больных ИБС установлено нарушение регуляции между половыми стероидами и гонадотропинами за счет усиленного превращения тестостерона в эстрадиол в висцеральной жировой ткани. Данное изменение указывает на нарушение механизмов отрицательной обратной связи.

ВЫВОДЫ.

1. У лиц с низким риском развития ССЗ снижена эндотелийзависимая вазодилатация и чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига. При ИБС эндотелийзависимая вазодилатация снижается еще более заметно, сопровождаясь повышением скорости кровотока, увеличением напряжения сдвига с одновременным уменьшением чувствительности плечевой артерии и эндотелийнезависимой вазодилатации.

2. Базальное содержание 1чЮп" в сыворотке крови снижено как у лиц с факторами риска, так и еще более при ИБС. Появление нестабильного течения ИБС сопровождается усугублением снижения Ж)-продуцирующей функции сосудистого эндотелия.

3. При наличии факторов риска ССЗ содержание эндотелина-1 в плазме крови не меняется, тогда как у больных ИБС его концентрация увеличивается. Наиболее высокие значения эндотелина-1 отмечены у пациентов с нестабильной стенокардией.

4. У мужчин с низким риском развития ССЗ и у мужчин при ИБС выявлено снижение уровня тестостерона в сыворотке крови, более значимое у пациентов с ИБС. У женщин с низким риском развития ССЗ и при ИБС содержание половых гормонов колеблется на уровне значений, характерных для фолликулярной фазы менструального цикла.

5. У мужчин с ИБС как с нормальной массой тела (ИМТ<26 кг/м), так.

2 ^ и с избыточной массой тела (ИМТ более 26 кг/м, но менее 30 кг/м), выявлено повышение объема висцеральной жировой ткани, что сочетается со снижением концентрации Т и одновременным повышением Э2 в сыворотке крови, а также нарушением регуляции между уровнем Т и ЛГ.

6. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации и содержание метаболитов N0 в сыворотке крови находится в прямой статистически значимой корреляционной зависимости от уровня тестостерона у мужчин с факторами риска и больных ИБС. Содержание эндотелина-1 и уровень тестостерона у мужчин с ИБС находятся в обратной статистически значимой корреляционной зависимости.

7. Наличие значимых корреляционных взаимосвязей между ключевыми показателями, характеризующими функциональное состояние эндотелия сосудов и содержания половых гормонов указывают на важную роль нейроэндокринной системы в развитии эндотелиальной дисфункции при ИБС у мужчин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У лиц с факторами риска по развитию ИБС в диагностике скрытой патологической сосудистой реактивности методом выбора является способ изучения разнонаправленных сосудистых реакций с помощью нагрузочных проб с гиперемией и нитроглицерином.

2. Исследование ЭТ-1 в плазме и метаболитов N0 в сыворотке крови существенно расширяет представления о механизмах эндотелийзависимой вазодилатации и констрикции, дополняет диагностические возможности ультразвукового метода и может использоваться в клинической практике при оценке патофизиологических механизмов контроля у больных ИБС.-—.

3. Для раннего выявления сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно проводить расчет висцеральной жировой ткани у мужчин с риском развития ИБС по формуле:

Увжт = 0,731-СДТ-11,5 где СДТ — саггитальный диаметр туловища в см.

4. Снижение содержания тестостерона в сыворотке крови в комплексе с оценкой функциональной и метаболической активности сосудистого эндотелия позволяет выявлять ИБС у мужчин до ее клинических проявлений.