Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Фосфонатные аналоги пептидо-нуклеиновых кислот: Синтез и гибридизационные свойства

Диссертация: Фосфонатные аналоги пептидо-нуклеиновых кислот: Синтез и гибридизационные свойства
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

За последнее десятилетие было синтезировано и описано огромное количество разнообразных производных природных олигонукпеотидов и их искусственных аналогов. Этот интерес объясняется потенциальной возможностью использования подобного рода соединений в качестве терапевтических средств для лечения генетических повреждений, вирусных инфекций, злокачественных опухрлей и т. п. Их применение мыслится… Читать ещё >

Фосфонатные аналоги пептидо-нуклеиновых кислот: Синтез и гибридизационные свойства (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Страницы
  • Список сокращений

I. Аналоги олигонуклеотидов: типы и их гибридизационные свойства. обзор литературы).

1.Модифицированные олигонуклеотиды

2. ПНК. Аналоги и гомологи.

3. ПНК-содержащие конъюгаты. ii. Обсуждение результатов.

III. Экспериментальная часть (материалы и методы).

Выводы.

За последнее время синтетические олигонуклеотиды вошли в практику как уникальные инструменты для исследований в области молекулярной биологии и биотехнологии. Они широко применяются в качестве зондов и праймеров, как специфические мутагены в белковой и генетической инженерии, а также при получении искусственных генов и регуляторных фрагментов нуклеиновых кислот.

Одной из сфер применения синтетических олигонуклеотидов и в особенности их аналогов является использование в качестве специфических ингибиторов экспрессии генов и репликации вирусов, что создало предпосылки для разработки на их основе лекарственных средств нового поколения, применение которых осуществляется в рамках сформулированных концепций антисенси антиген-терапии. С этой целью было предложено большое количество аналогов нуклеиновых кислот, в том числе новый класс соединений — пептидные (полиамидные) нуклеиновые кислоты (ПНК).

Ввиду высокой аффинности к ДНК и РНК, а также устойчивости к деградации внутриклеточными ферментами, эти соединения привлекли внимание исследователей, как перспективные кандидаты для терапевтического использования. Однако биологическое применение ПНК ограничивается их плохой растворимостью в воде, склонностью к самоагрегации, неспособностью активировать РНКазуН и плохим проникновением сквозь клеточные мембраны. В связи с этим представляется актуальным поиск альтернативных соединений, которые, наряду с сохранением хороших гибридизационных характеристик, были бы лишены этих недостатков.

Настоящая работа посвящена разработке схемы синтеза новых ДНК-миметиков — фосфонатных аналогов ПНК (фПНК), и ряда гибридных олигомеров на их основе, а также оценке их физико-химических свойств.

Диссертационная работа выполнена в лаборатории биоинженерии генов Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. i. аналоги олигонуклеотидов: типы и их гибридизационные свойства. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

За последнее десятилетие было синтезировано и описано огромное количество разнообразных производных природных олигонукпеотидов и их искусственных аналогов [1−5]. Этот интерес объясняется потенциальной возможностью использования подобного рода соединений в качестве терапевтических средств для лечения генетических повреждений, вирусных инфекций, злокачественных опухрлей и т. п. Их применение мыслится прежде всего в рамках концепций антисенс-[2−5] и антиген-терапии [6].

Идея использования антисенс-механизма подразумевает внутриклеточное комплексообразование мРНК с функциональными аналогами олигонукпеотидов (ФАО) с образованием гибридных дуплексов, которые, в идеальном варианте, должны являться субстратом для клеточной РНКазы Н, катализирующей гидролиз РНКового компонента [2,4,5]. Гибридные дуплексы могут также напрямую препятствовать транскрипции за счет блокирования связывания с рибосомой [2] либо задействовать иной механизм (например, рибозимы [1]). Антиген-механизм нацелен на связывание ФАО непосредственно с геномной ДНК с образованием на комплементарной последовательности триплекса [6] или расплетание двойной спирали с образованием гетеродуплекса [7], что должно привести к ингибированию транскрипции соответствующих генов, сделать участок связывания мишенью для нукпеаз [8] или химически модифицировать целевую ДНК (окисление [9], алкилирование [10−12] гидролиз [13,14]).

Однако, для применения ФАО в качестве лекарственных средств необходимо выполнение еще целого ряда условий, помимо способности давать дуплекс (триплекс), что резко сужает список претендентов для практического использования, а именно: а) следует добиться достаточной стабильности препарата по отношению к внутренней среде организма и системам инактивации (в основном к эндогенным нуклеазам, которые делают практически невозможным использование природных олигонуклеотидов) [2−5]- б) необходимо обеспечить эффективную доставку препарата в клетку — в ядро (для антиген-терапии) или только в цитоплазму (для антисенстерапии), что может быть достигнуто конъюгацией с мембраноактивными компонентами для увеличения проницаемости через клеточную мембрану [15,16] или использованием клеточных систем транспорта (эндоцитоз [17]) — в) необходимо добиться высокой специфичности действия реагента на строго определенную комплементарную последовательность, так как с повышением общего сродства может возрастать неспецифическое взаимодействие и снижаться, например, дискриминация единичной комплементарной пары [18]- г) следует максимально уменьшить побочное воздействие ФАО на другие системы организма за счет связывания с тканевыми белками, активации иммунной системы, комплексообразования с ионами металлов [3] и т. п.

Кроме того, очень важной является проблема снижения стоимости получаемых ФАО.

Несмотря на большой прогресс, достигнутый в этой области за последние годы, соединений, полностью отвечающих данным требованиям до сих пор не найдено. Поиск этих соединений продолжается в основном в трех направлениях: введение новых модификаций в природные олигонуклеотиды, конструирование и синтез искусственных аналогов олигонуклеотидов, получение конъюгатов олигонуклеотидов обоих типов с молекулами, способными осуществить адресную доставку антисенсили антиген-олигонуклеотидов к соответствующим мишеням. Рассмотрению работ в этих направлениях и посвящен настоящий литературный обзор.

выводы.

1. Разработана схема синтеза мономеров нового класса ДНК-миметиков — фосфонатных аналогов ПНК на основе М-(2-гидроксиэтил) — и М-(2-аминоэтил)-фосфоноглицина, содержащих четыре гетероциклических основания ДНК, а также мономеров на основе 4-гидроксипролина и серина. Предложена упрощенная схема синтеза ПНК.

2. Осуществлен автоматический твердофазный синтез олигомеров фПНК с использованием внутримолекулярного О-нуклеофильного катализа.

3. Осуществлен синтез гибридных димерных синтонов фПНК-ПНК, фПНК-ПНКИур и фПНК-ПНК®вг. С использованием этих синтонов получены гибридные олигомеры фПНК с ПНК и гидроксиаминокислотными мономерами.

4. На ряде примеров продемонстрированы перспективные физико-химические и гибридизационные свойства олигомеров фПНК и их гибридов.

Показать весь текст

Список литературы

  1. J.Marr. Rybozymes as Therapeutic agents.//Drug Discovery Today, 1996, V.1, N.3, pp.94−102.
  2. E.Uhlmann, A.Peyman. Antisense Oligonucletides: A New Therapeutic Principle.// Chem.Rev., 1990, V.90, N.4, pp.543−584.
  3. J.Cohen. Phosphorothioate oligodeoxynucleotides.//ln: Antisense Research ana Applications, Ed. S. Crookeand B.Lebieu, 1993, CRC Press, inc., pp.205−221.
  4. A.De Mesmaeker, R. Haner, P. Martin, H.Mozer. Antisense Oligonucleotides.// Acc.Chem.Res., 1995, V.28, N.9, pp.366−374.
  5. Y.Sanghvi. DNA with Altered Backbone in Antisense Applications.// In: DNA and Aspects of Molecular Biology, Ed. E. Kool, 1997, Pergamon Press, pp.214−240.
  6. C.Helene, J.Toulme. Specific regulation of gene expression by antisense, sense and antigene nucleic acids.//Biochim. et Biophis. Acta, 1990, V.1049, pp.99−125.
  7. N.Schmid, J.Behr. Recognition of DNA Sequences by Strand Replacement with Polyamino-oligonucleotides.// Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.9, pp. 1447−1450.
  8. V.Demidov, M. Frank-Kamenetski, M. Egholm, O. Buchardt, P.Nielsen. Sequence selective double strand DNA cleavage by Peptide Nucleic Acid (PNA) targeting using nuclease S1.// Nucl. Acids Res., 1993, V.21, N.9, pp.2103−2107.
  9. D.Sergeyev, T.Godovkina.V.Zarytova. Catalytic site-specific cleavage of a DNA target by an oligonucleotide carrying bleomycin A5.// Nucl. Acids Res., 1995, V.23, N.21, pp.4400−4406.
  10. T.Povsic, P.Dervan. Sequence-Specific Alkilation of Double-Helical DNA by Oligonucleotide-directed Triple-Helix Formation.// J. Am. Chem. Soc., 1990, V. 112, N. 125, pp.9428−9430.
  11. T.Li, S.Rokita. Selective Modification of DNA Controlled by an Ionic Signal.// J. Am. Chem.Soc., 1991, V.113, N.20, pp.7771−7773.
  12. J.Rammo, R. Hettich, A. Roigk, H.Schneider. Catalisys of DNA cleavage by lantanide complexes with nucleophilic or intercalating ligands and their kinetic characterization.// Chem.Comm., 1996, pp. 105−107.
  13. K.Ragunathan, H.Schneider. Binuclear Lanthanide Complexes as catalysts for the Hidrolysis of Bis (p-nitrophenyl)-phosphate and Double-Stranded DNA.//Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, V.35, N.11, pp. 1219−1220.
  14. Z.Zang, J. Tang, J.Y.Tang. Synthesis and properties of novel thiono triester modified antisense oligodeoxyribonucleotide phosphorothioates. II Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1995, V.5, N.15, pp. 1735−1740.
  15. Z.Zang, J. Smith, A. Smith, W. Eisenberg, G. Pari, J.Tang. Thionotriester modified antisense oligonucleotides for inhibition of human cytomegalovirus in vitro.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1996, V.6, N.16, pp. 1911−1916.
  16. J.Bongartz, A. Aubertin, P. Milhaud, B.Lebleu. Improved biological activity of antisense oligonucleotides conjugated to a fusogenic peptides.// Nucl. Acids Res., 1994, V.22, N.22, pp.4681−4688.
  17. М.Красильникова, К. Извольский, О. Крупник, Ю.Лазуркин. Использование специфического связывания пептидно-нуклеиновой кислоты с ДНК в методе «Ахиллесовой пяты».//Докл. Акад. Наук, 1995, т.334, N.4, с.552−555.
  18. S.Peyrottes, J. Vasseur, J. lmbach, B.Rayner. Oligodeoxynucletide phosphoramidates: synthesis and thermal stability of duplexes with DNA and RNA targets.// Nucl. Acids Res,. 1996, V.24, N.10, pp. 1841−1848.
  19. S.Chaturvedi, T. Horn, R.Letsinger. Stabilization of triple-stranded oligonucleotide complexes: use of probes containing alternating phosphodiester and stereo-uniform cationic phosphoramidate linkages.// Nucl. Acids Res., 1996, V.24, N.12, pp.2318−2323.
  20. A.Jager, M. Levy, S.Hetch. Oligonucleotide N-Alkilphosphoramidates: Synthesis and Binding to Polynucleotides.// Biochemistry, 1988, V.27, pp.72 377 246.
  21. W.Stec, G. Zon, W. Egan, B.Stec. Automated Solid-phase Synthesis, Separation and Stereochemistry of Phosphorothioate Analogues of Oligodeoxynucleotides.// J. Am. Chem. Soc., 1984, V.106, N.20, pp.6077−6079.
  22. A.Grandas, W. Marshall, J. Nielsen, M.Caruthers. Synthesis of deoxycytidine oligomers containing phosphorodithioate linkages.// Tetrahedron Lett., 1989, V.30, N.5, pp.543−546.
  23. W.Brill, J. Tang, Y. Ma, M.Caruthers. Synthesis of Oligodeoxynucleotide Phosphorodithioates via Thioamidites.// J.Am. Chem. Soc., 1989, V.111, N.6, pp.2321−2322.
  24. W.Brill, J. Nielsen, M.Caruthers. Synthesis of deoxydinucleoside Phosphorodithioates.// J.Am. Chem. Soc., 1991, V.113, pp.3972−3980.
  25. A.Sood, B. Shaw, B.Spielvogel. Boron-containing Nucleic Acids. 2. Synthesis of Oligodeoxynucleoside Boranophosphates.// J. Am. Chem. Soc., 1990, V.112, pp.9000−9001.
  26. H.Li, KPorter, F. Huang, B.Shaw. Boron-containing oligodeoxyribonucleotide 14-mer duplexes: enzymatic synthesis and melting studies.// Nucl. Acids Res., 1995, V.23, N.21, pp.4495−4501.
  27. T.Wada, F. Honda, Y. Sato and M.Sekine. First Synthesis of H-Phosphonate Oligonucleotides Bearing N-Unmodified Bases.// Tetrahedron Lett., 1999, V.40, pp.915−918.
  28. H.Roelen, H. van den Est, C. Dreef, G. van der Marel, J. van Boom. Synthesis of Alkilphosphon (othio)ate Analogue of DNA.//Tetrahedron Lett., 1992, V.33, N.17,.pp.2357−2360.
  29. P.Miller, C. Agris, A. Murakami, P. Reddy, S. Spits, P.O.P. Ts’o. Preparation of oligodeoxyribonucleoside methilphosphonates on a polystyrene support.// Nucl. Acids Res., 1983, V.11, N.18, pp.6225−6242.
  30. L.Wozniak, J. Pyzowski, W.Stec. New Approach to the Synthesis of Oligo (nucleoside methanephosphonate) s.// J. Org. Chem., 1996, V.61, N.3, pp.879−881.
  31. I.Habus, T. Devlin, R. Iyer, S.Agrawal. Improved synthesis of oligonucleotide methilphosphonate analogs.//Bioorg. &Med. Chem. Lett., 1996, V.6, N. I2, pp. 1393−1398.
  32. L.Koole, H. Moody, N. Broeders, P. Quaedflieg, W. Kuijpers, A. Coenen, S. van der Wal, H.Buck. Synthesis of Phosphate-Metilated DNA Fragments Using 9-Fluorenilmethoxycarbonyl as Transient Base Protecting Group.//J. Org. Chem., 1989, V.54, N.7, pp.1657−1664.
  33. H.Kanehara, T. Wada, M. Mizuguchi, K.Makino. Influence of a thiophosphate linkage on the duplex stability does Sp configuration always lead to higher stability then Rp? // Nucleosides & Nucleotides, 1996, V.15, N.6, pp.11 691 178.
  34. M.Reynolds, R. Hogrefe, J. Jaeger, D. Schwarts, W. Marvin, W. Daily, T. Beck, R. KIem, L. Arnold Jr. Synthesis and Thermodynamics of oligonucleotides containing chirally pure Rp methilphosphonate linkages.// Nucl. Acids Res., 1996, V.24, N.22, pp.4584−4591.
  35. C. Le Bee, E.Wickstrom. Stereospecific Grignard-Activated Solid Phase Synthesis of DNA Methilphosphonate Dinners.// J. Org. Chem., 1996, V.61, N.2, pp.510−513.
  36. A.Wilk, W.Stec. Analysis of oligo (deoxynucleoside phosphorothioate) s and their diastereomeric composition.// Nucl. Acids Res., 1995, V.23, N.3,pp.530−534.
  37. T.Lanio, U. Selent, C. Wenz, A. Schulz, M. Adiraj, S. Katti, A.Pingoud. EcoRV-T94V: a mutant restriction endonuclease with an altered substratespecificity towards modified oligodeoxynucleotides.//Protein Eng., 1996, V.9, N.11, pp. 1005−1010.
  38. A.Cook, R. Fathi, Q. Huang, G. Coppola, W. Delaney, J.Syi. Synthesis and properties of oligonucleotide (2-aminoethy!)phosphonates.// Nucleosides & Nucleotides, 1995, V.14, N.3−5, pp. 1005−1008.
  39. H.Hashimoto, M. Nelson, C.Switzer. Zwitterionic DNA.//J. Am. Chem. Soc., 1993, V.115, N.16, pp.7128−7134.
  40. R.Letsinger, C. Singman, G. Histand, M.Salunkhe. Cationic Oligonucleotides.// J. Am. Chem. Soc., 1988, V.110, pp.4470−4471.
  41. M.Matteucci. Deoxyoligonucleotide Analogs Based on Formacetal Linkages.//Tetrahedron Lett., 1990, V.31, N.17, pp.2385−2388.
  42. G.Veenman, G. Van Der Marel, H. Van Den Elst, J. Van Boom. An Efficient Approach to the Synthesis of Thimidine Derivatives Containing PhosphateIsosteric Methylenacetal Linkages.// Tetrahedron, 1991, V.47, N.8,pp.1547−1562.
  43. H.Gao, F. Brown, P. Jeffs, N. Bischofberger, K. Lin, A. Pipe, S.Noble. Probing Structural Factors Stabilizing Antisense Oligonucleotide Duplexes: NMR Studies of a DNA-DNA Duplex Containing a Formacetal Linkage.// Biochemistry, 1992, V.31, pp.6228−6236.
  44. M.Matteucci, K. Lin, S. Butcher, C.Moulds. Deoxyoligonucleotides Bearing Neutral Analogues of Phosphodiester Linkages Recognize Duplex DNA via Triple-Helix Formation.// J. Am. Chem. Soc., 1991, V.113, pp.7767−7768.
  45. R.Jones, K. Lin, J. Milligan, S. Wadwani, M.Matteucci. Synthesis and Binding Properties of Pyrimidine Oligodeoxynucleoside Analogs Containing
  46. Neutral Phosphodiester Replasements: The Formacetal and 3'-Thioformacetal Internucleotide Linkages.// J. Org. Chem., 1993, V.58, N.11, pp.2983−2991.
  47. J.Zhang, M.Matteucci. A Mild Method for the Synthesis of 3'-Thioformacetal Dinucleotides: The Development of Diphenilphosphinate as a Glicosyl Donor.// Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.46, pp.8375−8378.
  48. J.Zhang, J. Shaw and M.Matteucci. Synthesis and hybridization property of an oligonucleotide containing a 3'-thioformacetal linked pentathymidylate.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, V.9, pp.319−322.
  49. J.Vasseur, F. Debart, Y. Sanghvi, P. Dan Cook. Oligonucleotides: Synthesis of a Novel Methylhydroxylamine-Linke Nucleoside Dimer and its Incorporation into Antisense Sequences.// J. Am. Chem. Soc., 1992, V.114, pp.4006−4007.
  50. M.Perbost, T. Hoshiko, F. Morvan, E. Swayse, R. Griffey, Y.Sanghvi. Synthesis of 5'-0-Amino-2'-deoxypyrimidine and Purine Nucleosides: BuildingBlocks for Antisense Oligonucleotides.//J. Org. Chem., 1995, V.60, N.16, pp.5150−5156.
  51. F.Morvan, Y. Sanghvi, M. Perbost, J. Vasseur, L.Bellon. Oligonucleotide Mimics for Antisense Therapeutics: Solution Phase and Automated SolidSupport Synthesis of MMI Linked Oligomers.//J. Am. Chem. Soc., 1996, V. 118, N.1, pp.255−256.
  52. R.Dempcy, O. AImarsson, T.Bruice. Design and synthesis of deoxynucleic guanidine: A polycation analogue of DNA.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, V.91, pp.7864−7868.
  53. R.Dempcy, K. Browne, T.Bruice. Synthesis of the Polycation Thymidyl DNG, Its Fidelity in Binding Polyanionic DNA/RNA, and the Stability and Nature of the Hybrid Complexes.// J. Am. Chem. Soc., 1995, V.117, N.22, pp.6140−6141.
  54. R.Dempcy, K. Browne, T.Bruice. Synthesis of a thymidyl pentamer of deoxyribonucleic guanidine and binding studies with DNA homopolynucleotides.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, V.92, pp.6097−6101.
  55. K.Browne, R. Dempcy, T.Bruice. Binding Studies of cationic thymidyl deoxyribonucleic guanidine to RNA homopolynucleotides.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, V.92, pp.7051−7055.
  56. J.Chen, R. Schultz, D. Lloyd, S.Gryaznov. Synthesis of oligodeoxyribonucleotide N3'-P5' phosphoramidite.// Nucl. Acids Res., 1995, V.23, N. I4, pp.2661−2668.
  57. R.Schultz, S.Gryaznov. Oligo-2'-fluoro-2'-deoxynucleotide N3'-P5' phosphoramidates: synthesis and properties.//Nucl. Acids Res., 1996, V.24, N.15, pp.2966−2973.
  58. J.Baraniak, D. Korczynski, R. Kaczmarek and E.Wasilewska. New approach to the solid phase synthesis of N3'-P5' phosphoramidite oligonucleotides.// Nucleosides & Nucleotides, 1998, V.17, N.8, pp. 13 471 353.
  59. N.Mignet and S.Gryaznov. Zwitterionic oligodeoxyribonucleotide N3'-P5' phosphoramidites: synthesis and properties.//Nucl. Acids Res., 1998, V.26, N.2, pp.431−438.
  60. B.Sproat, B. Beijer, A.lribarren. New synthetic routes to protected purine 2'-0-methyl-riboside-3'-0-phosphoramidites using a novel alkilation procedure.//Nucl. Acids Res., 1990, V.18, N.1, pp.41−49.
  61. B.Sproat, A. lribarren, R. Garcia, B.Beijer. New synthetic routes to synthones suitable for 2'-0-allyloligoribonucleotide assembly.// Nucl. Acids Res., 1991, V.19, N.4, pp.733−738.
  62. D.OIsen, F. Benseler, H. Aurup, W. Pieken, F.Eckstein. Study of a Hammerhead Ribozyme Containing 2'-Modified Adenosine Residues.// Biochemistry, 1991, V.30, N.40, pp.9735−9741.
  63. M.Aoyagi, Y. Ueno, A.Matsuda. Effects of 2'-a- and 2'-Bromo-2'-deoxyadenosine on Oligonucleotide Hybridization and Nuclease Stability.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1996, V.6, N.13, pp. 1573−1576.
  64. V.Patel, J. Hardin, G. Grindey, R.Schultz. Tritylate oncolytics as prodrugs.//Bioorg. & Med. Chem., 1995, V.5, N.5, pp.513−518.
  65. R.Kumar, S. Singh, A. Koshkin, V. Raiwanshi, M. Meldgaard, and J.Wengel. The first analogues of LNA (Locked Nucleic Acids): phosphorothioate-LNA and 2-thio-LNA.11 Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1998, V.8, pp.2219−2222.
  66. S.Obika, K. Morio, Y. Hari, and T.lmanishi. Preparation and properties of 2', 5'-linked oligonucleotide analogues containing 3'-0,4'-C-methylene ribonucleotides.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, V.9, pp.515−518.
  67. A.Koshkin and J.Wengel. Synthesis of Novel 2', 3'-Linked Bicyclic Thymine Ribonucleosides.// J. Org. Chem., 1998, V.63, pp.2778−2781.
  68. T.Prakash, K. Jung, C.Switzer. RNA recognition by the 2'-structural isomer of DNA.// Chem. Commun., 1996, pp. 1793−1794.
  69. D.Weller. Properties of morpholino oligomers.// In: XII International Roundtable Nucleosides, Nucleotides and Their Applications «Making Drugs out of Nucleosides and Oligonucleotides», Sept. 15−19, 1996, La Jolla, CA.1. USA. Abstracts, p. 16.
  70. E.Stirchak, J. Summerton, D.Weller. Uncharged stereoregular nucleic acid analogs: 2. Morpholino nucleoside oligomers with carbamate internucleoside linkages.// Nucl. Acids Res., 1989, V.17, N.15, pp.6129−6141.
  71. T.Ohgi, K. lshiama, H. Tomi, J.Yano. Synthesis and it’s properties of oligonucleotide analogue containing thiocarbamate interlinkages.// Nucl. Acids Res., Symp.Ser., 1991, pp. 17−18.
  72. A.Van Aershot, I. Verheggen, P.Herdewijn. Synthesis of nucleoside analogues with a 1,5-anhydrohexitol moiety.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1993, V.3, N.6, pp.1013−1018.
  73. T.Povsic, P.Dervin. Triple Helix Formation by Oligonucleotides on DNA Extended to the Physiological pH Range.// J. Am. Chem. Soc., 1989, V.111, N.8, pp.3059−3061.
  74. S.Beacauge, R.Iyer. The Synthesis of Modified Oligonucleotides by the Phosphoramidite Approach and Their Applications.// Tetrahedron, 1993, V.49, N.28, pp.6123−6194.
  75. R.Durland, T. Rao, G. Revancar, J. Tinsley, D. Seth, P. Singh, KJayaraman. Binding of T and T analogs to CG base pairs in antiparallel triplexes.// Nucl. Acids Res., 1994, V.22, N.15, pp.3233−3240.
  76. B.Froehler, S. Wadwani, T. Terhorst, S.Gerrard. Oligonucleotides Containing C-5 Propyne Analogs of 2'-Deoxyuridine and 2'-Deoxycytidine.// Tetrahedron Lett., 1992, V.33, N.37, pp.5307−5310.
  77. N.Colocci, P.Dervan. Cooperative Binding of 8-mer Oligonucleotides Containing 5-(1-Propynyl)-2'-deoxyuridine to Adjacent DNA Sites by Triple-Helix Formation.// J. Am. Chem. Soc., 1994, V.116, N.2, pp.785−786.
  78. N.Schmid, J.Behr. Recognition of DNA Sequences by Strand Replacement with Poliamino-oligonucleotides.// Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.9, pp. 1447−1450.
  79. M.Matteucci, U. von Krosigk. Hybridization Properties of Oligonucleotides Bearing a Tricyclic 2'-Deoxycytidine Analog Based on a Carbasole Ring System.//Tetrahedron Lett., 1996, V.37, N.29, pp.5057−5060.
  80. K.Lin, R. Jones, M.Matteucci. Tricyclic 2'-Deoxycytidine Analogs: Synthesis and Incorporation into Oligodeoxynucleotides Which Have Enhanced Binding to Complementary RNA.//J. Am. Chem. Soc., 1995, V.117, N.13, pp.3873−3874.
  81. X.Ren, B. Schweitzer, C. Sheils, E.Kool. Formation of Stable DNA Loops by Incorporation of Nonpolar, Non-Hydrogen-Bonding Nucleoside Isosteres.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, V.35, N.7, pp.743−745.
  82. X.Ren, N. Chaudhuri, P. Paris, S. Rumney, E.Kool. Naphtalene, Phenantrene and Pyrene as DNA Base Analogues: Synthesis, Structure and Fluorescence in DNA.//J. Am. Chem. Soc., 1996, V.118, N.33, pp.7671−7678.
  83. K.Guckian, B. Schweitzer, X. Ren, P. Paris, E.Kool. Experimental Measurement of Aromatic Stacking Affinites in the context of Duplex DNA.// J. Am. Chem. Soc., 1996, V.118, N.34, pp.8182−8183.
  84. K.Lin, J. Pudlo, R. Jones, N. Bischofberger, M. Matteucci, B.Froehler. Oligodeoxynucleotides containing 5-(1-propynyl)-2'-deoxyuridine formacetal and thioformacetai dimer syntons.//' Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, V.4, N.8, pp. 1061−1064.
  85. P.Nielsen, M. Egholm, R. Berg, O.Buchardt. Sequence Selective Recognition of DNA by Strand Displacement with a Thymine Substituted Polyamide.// Science, 1991, V.254,1497−1500.
  86. M.Egholm, O. Buchardt, P. Nielsen, R.Berg. Peptide Nucleic Acids (PNA). Oligonucleotide Analogues with an Achiral Peptide Backbone.// J. Am. Chem. Soc., 1992, V.114, N.5, pp. 1895−1897.
  87. M.Egholm, O. Burghardt, L. Christensen, C. Behrens, R. Berg, S. Kim, B. Norden, P.Nielsen. PNA hybridizes to complementary oligonucleotides obeying the Watson-Crick hydrogen-bonding rules.// Nature, 1993, V.365, pp.566 568.
  88. P.Nielsen, G.Haaima. Peptide nucleic acid (PNA).A DNA mimic with a pseudopeptide backbone.//Chem. Soc. Rev., 1997, pp.73−77.
  89. N.Preffer, J. Hanvey, J. Bisi, C. Hassman, S. Noble, L.Babiss. Strandinvasion of duplex DNA by peptide nucleic acid oligomers.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, V.90, pp. 10 648−10 652.
  90. M.Footer, M. Egholm, J. Coull, P.Matsudaria. Biochemical evidance That a D-Loop Is Part of a Four-Stranded PNA-DNA Bundle. Nickel-Mediated Cleavage of Duplex DNA by a Gly-Gly-His Bis-PNA.//Biochemistry, 1996, V.35, N.33,pp. 10 673−10 679.
  91. B.Hyrup, P.Nielsen. Peptide nucleic acid (PNA): Synthesys, Properties and Potential Application.// Bioorg. & Med. Chem., 1998, V.4, N.1, pp.5−23.
  92. M.Eriksson, P.Nielsen. Solution structure of a peptide nucleic acid -DNA duplex.// Nature Struct. Biol., 1996, V.3, N.5, pp.410−413.
  93. S.Chen, V. Mohan, J. Kiely, R.Griffey. Molecular Dynamics and NMR Studies of Single-Stranded PNAs.// Tetrahedron Lett., 1994, V.35, N.29, pp.51 055 108.
  94. T.Ratilainen, A. Holmen, G. Haaima, L. Christensen, E. Tuite, P. Nielsen, B.Norden. Hybridization of peptide nucleic acid.// Biochemistry, 1998, V.37, N.35, pp. 12 331−12 342.
  95. P.Wittung, M. Eriksson, R. Lyng, P. Nielsen, B.Norden. Induced Chirality in PNA-PNA Duplexes.// J. Am. Chem. Soc., 1995, V.117, N.41, pp. 10 167−10 173.
  96. P.Wittung, J. Kajanus, K. Edwards, P. Nielsen, B.Malmstrom. Phospholipid membrane permeability of peptide nucleic acid.// FEBS Lett., 1995, V.365, pp.27−29.
  97. S.Miller. Peptide nucleic acids and prebiotic chemistry.// Nature Str. Biol., 1997, V.4, N.3, pp. 167−169.
  98. J.Schmidt, P. Nielsen and L.Orgel. Information transfer from peptide nucleic acids to RNA by template-directed syntheses.// Nucl. Acids Res., 1997, V.25, N.23, pp.4797−4802.
  99. A.Jones, P. Lewis, S.Withers. The synthesis of carboxymethyl derivatives of purines and pyrimidines and their condensation with naturally occuring macromolecules.//Tetrahedron, 1973, V.29, N.15, pp.2293−2296.
  100. L.Kosynkina, W. Wang, T.Liang. A Convenient Synthesis Of Chiral Peptide Nucleic Acid (PNA) Monomers.//Tetrahedron Lett., 1994, V.35, N.29, pp.5173−5176.
  101. M.Egholm.O.Buchardt, P. Nielsen, R.Berg. Peptide Nucleic Acids (PNA). Oligonucleotide Analogues with an Achiral Peptide Backbone.// J. Am. Chem. Soc., 1992, V.114, N.5, pp. 1895−1897.
  102. M.Egholm, P. Nielsen, O. Buchardt, R.Berg. Recognition of Guanine and Adenine in DNA by Cytosine and Thymine Containing Peptide Nucleic Acids (PNA).//J. Am. Chem. Soc., 1992, V.114, N.24, pp.9677−9678.
  103. M.Egholm, C. Behrens, L. Christensen, R. Berg, P. Nielsen, O.Buchardt. Peptide Nucleic Acids containing Adenine or Guanine recognize Thymine and Cytosine in Complementary DNA Sequences.//J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, pp.800−801.
  104. L.Christensen, R. Fitzpatrik, B. Gildea, B. Warren, J.Ccull. Improved Synthesis, Purification, and Characterization of PNA Oligomers.// Presented at the 3rd Solid-Phase Symposium, Oxford, UK, Aug.31-Sept.4,1994.
  105. A.Coul. Peptide Nucleic Acids (PNAs). Expanding the Role of Synthetic DNA Analogues.//Int. Biotechnol. Laboratory, 1994, p. 193.
  106. P.Finn, N. Gibson, R. Fallon, A. Hamilton, T.Brown. Synthesis and properties of DNA-PNA chimeric oligomers.//Nucl. Acids Res., 1996, V.24, N.17, pp.3357−3363.
  107. E.Atherton, L. Cameron, M. Meldal, R.Sheppard. Self-indicating Activated Esters for Use in Solid Phase Peptide Synthesis. Fluorenylmethoxy carbonylamino Acids Derivatives of 3-Hydroxy-4-oxodihydrobenzotriazine.//
  108. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, pp. 1763−1765.
  109. O.Buchardt, M. Egholm, P. Nielsen, R.Berg. Patent WO 92/20 702, 92/20 703, 26.11.92.
  110. D.Will, G. Breipohl, D. Langner, J. Knolle, E.Uhlmann. The Synthesis of Polyamide Nucleic Acids using a Novel Monomethoxytrityl Protecting-Group Strategy.//Tetrahedron, 1995, V.51, N.44, pp. 12 069−12 082.
  111. E.Uhlmann, D. Will, G. Breipohl, D. Langer, A.Ryte. Synthesis and Properties of PNA/DNA Chimeras.//Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, V.35, N.22, pp.2632−2635.
  112. S.Thomson, J. Josey, R. Cadilla, M. Gaul, C. Hassman, A. Pipe, K. Reed, D. Ricca, R. Wiethe, S.Noble. Fmoc-Mediated Synthesis of Peptide Nucleic Acids.// Tetrahedron, 1995, V.51, N.22, pp.6179−6194.
  113. S.Thomson, S. Noble, D.Ricca. Patent WO 93/12 129, 24.06.93.
  114. G.Fields, R.Noble. Solid Phase peptide synthesis utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl aminoacids.//Int. J. Peptide Protein Res., 1990, V.35, N.3, pp. 161−214.
  115. G.Briepohl, J. Knolle, D. Langner, G. O'Malley, E.Uhlmann. Synthesis of Polyamide Nucleic Acids (PNAs) using a Novel Fmoc/Mmt Protecting Group combination.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1996, V.6, N.6, 665−670.
  116. P.Meitzer, A. Liang, P.Matsudaira. Peptide Nucleic Acids: Synthesis of Thymine, Adenine, Guanine and Cytosine Nucleobases.//J. Org. Chem., 1995, V.60, N.13, pp.4305−4308.
  117. L.Richter, R.Zuckermann. Synthesis of peptide nucleic acids (PNA) by submonomer solid-phase.//Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1995, V.5, N.11,pp.1159−1162.
  118. G.AIdrian-Herrada, A. Rabie, R. Wintersteiger and J.Brugidou. Solidphase Synthesis of Peptide Nucleic Acid (PNA) Monomers and Their Oligomerization Using Disulphide Anchoring Linkers.// J. of Pept. Sci., 1998, N.4, pp.266−281.
  119. M.Egholm, L. Christensen, K. Dueholm, O. Buchardt, J. Coull, P.Nielsen. Efficient pH-independent sequence-specific DNA binding by pseudoisocytosine-containing bis-PNA.// Nucl. Acids Res., 1995, V.23, N.2, pp.217−222.
  120. S.Thomson, S. Noble, D.Ricca. Patent WO 93/12 129,24.06.93.
  121. G.Haaima, H. Hansen, L. Christensen, O. Dahl, P.Nielsen. Increased DNA binding and sequence discrimination of PNA oligomers containing 2,6-diaminopurine.// Nucl. Acids Res., 1997, V.25, N.22, pp.4639−4643.
  122. L.Christensen, H. Hansen, T. Koch and P.Nielsen. Inhibition of PNA triplex formation by N (4)-benzoylated cytosine.// Nucl. Acids Res., 1998, V.26, N.11, pp.2735−2739.
  123. L.Dueholm, K. Petersen, D. Jensen, M. Egholm, P. Nielsen, O.Buchardt. Peptide nucleic acid (PNA) with chiral backbone based on alanine.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, V.4, N.8, pp. 1077−1080.
  124. G.Haaima, A. Lohse, O. Buchardt, P.Nielsen. Peptide Nucleic Acids (PNAs) Containing Thymine Monomers Derived from Chiral Amino Acids: Hybridization and Solubility Properties of D-Lysine PNA.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, V.35, N.17, pp.1939−1942.
  125. APuschl, G. Haaima, O. Dahl and P.Nielsen. Peptide Nucleic Acids (PNAs) with a Functional Backbone.//Tetrahedron Lett., 1998, N.39, pp.47 074 710.
  126. B.Hyrup, M. Egholm, P. Nielsen, P. Wittung, B. Norden, O.Buchardt. Structure-Activity Studies of the Binding of Modified Peptide Nucleic Acids (PNA) to DNA.// J. Am. Chem. Soc., 1994, V.116, N.18, pp.7964−7970.
  127. O.AImarsson, T. Bruice, J. Kerr, R.Zuckermann. Molecular mechanics calculations of the structures of polyamide nucleic acid DNA duplexes andtriple helical hybrids.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, V.90, N.16, pp.75 187 522.
  128. B.Hirup, M. Egholm, O. Buchardt, P.Nielsen. A flexible and positively charged PNA analogue with an ethylene-linker to the nucleobase: synthesis and hybridization properties.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1995, V.6, N.10, pp. 1083−1088.
  129. A.Krotz, O. Burhardt, P.Nielsen. Synthesis of’Retro-Inverso'Peptide Nucleic Acids: 1. Characterization of the Monomers.// Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.38, pp.6937−6940.
  130. A.Krotz, O. Burhardt, P.Nielsen. Synthesis of’Retro-Inverso'Peptide Nucleic Acids: 2. Oligomerization and Stability.//Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.38, pp.6941−6944.
  131. A.Krotz, S. Larsen, O. Buchardt, M. Eriksson, P.Nielsen. A 'retro-inverso' PNA: structural implications for DNA and RNA binding.// Bioorg. Med. Chem., 1998, V.6, N.11, 1983−1992.
  132. K.Petersen, O. Burhardt, P.Nielsen. Synthesis and oligomerization of N6-Boc-N-(thymin-1-ylacetyl) ornitine.//Bioorg. &Med. Chem. Lett., 1996, V.6, N.7, pp.793−796.
  133. G.Ceulmans, K. Khan, A. Van Schepdael, P.Herdewijn. Peptide analogues of DNA consisting of L-2-amino-4-thymine butyric acidand L-valine subunits.//Nucleosides & Nucleotides, 1995, V.14, N.3−5, pp.813 816.
  134. P.Lagriffoul, M. Egholm, P. Nielsen, R. Berg, O.Buchardt. The synthesis, co-oligomerization and hybridization of a thymine-thymine heterodimer containing PNA.//Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, V.4, N.8, pp.10 811 082.
  135. H.Umemiya, H. Kageshika, Y. Hashimoto, K.Shudo. Synthesis of oligopeptides as polynucleotide analogs.//Nucleosides & Nucleotides, 1996, V.15, N.1−3, pp.465−475.
  136. Y.lnaki, M. Miyata, N.Tohnai. New synthetic nucleic acid analogs and interaction with polynucleotides.// Nucl. Acids Res. Symp. Ser., 1996, N.35, pp.2526.
  137. В.А.Ефимов, ААБурякова, М. В. Чуб, О. Г. Чахмахчева. Пептидо-нуклеиновые кислоты и их фосфонатные аналоги: синтез и гибридизационные свойства.// Биоорганическая химия, 1998, т.24, N.9, с.696−709.
  138. H.Challa and S.Woski. Solution Phase Synthesis of Potential DNA-Binding Molecules Based on the PNA Backbone.//Tetrahedron Lett., 1999, V.40, pp.419−422.
  139. B.Gildea, S. Casey, J. MacNeil, D. Sorensen and J.Coull. PNA Solubility Enhancers.//Tetrahedron Lett., 1998, V.39, N.40, pp.7255−7258.
  140. C.DiGiorgio, S. Pariot, C. Schwergold, N. Patino, R. Condom and R.Guedj. Liquid-Phase Synthesis of Polyamide Nucleic Acids (PNA).// Tetrahedron, 1999, V.55, pp. 1937−1958.
  141. N.Hebert, P. Davis, E. DeBaets, O.Acevedo. Synthesis of N-Substituted Hydroxyprolinol Phosphoramidites for the Preparation of Combinatorial Libraries.// Tetrahedron Lett., 1994, V.35, N.51, pp.9509−9512.
  142. G.Ceulemans, A. Van Aerschot, P.Herdewijn. Nucleosides and oligonucleotides derived from trans-4-hydroxy-N-acetylprolinol.// Collect. Czech. Chem. Commun., 1996, V.61, S234-S237.
  143. G.Ceulemans, A. Van Aerchot, B. Wroblowski, J. Rozenski, C. Hendrix, P.Herdewijn. Oligonucleotide Analogues with 4-Hydroxy-N-acetylprolinol as Sugar Substitute.//Chem. Eur. J., 1997, 3, N.12, pp.1997−2010.
  144. S.Jordan, C. Schwemler, W. Kosch, A. Kretschmer, E. Schwenner, U. Stropp, B.Mielke. Synthesis of new building blocks for peptide nucleic acids containing monomers with variations in the backbone.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, V.7, N.6, pp.681−686.
  145. S.Jordan, C. Schwemler, W. Kosch, A. Kretschmer, E. Schwenner, U. Stropp, B.Mielke. New heterooligomeric peptide nucleic acids withimproved binding properties to complementary DNA.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, V.7, N.6, pp.687−690.
  146. B.Gangamani, V. Kumar and K.Ganesh. Chiral analogues of Peptide Nucleic Acids: Synthesis of 4-aminoprolyl-nucleic acids and DNA complementation studies using UV/CD spectroscopy.//Tetrahedron, 1999, V.55, pp.177−192.
  147. A.Peyman, E. Uhlmann, K. Wagner, S. Augustin, G. Breipohl, D. Will,
  148. A.Schafer and H.Wallmeier. Phoshonic Ester Nucleic Acids (PHONAs): Oligonucleotide Analogues with an Achiral Phosphonic Acid Ester Backbone.// Angew. Chem. int. Ed. Engi., 1996, V.35, N.22, pp.2636−2638.
  149. V.Efimov, M. Choob, A. Buryakova, A. Kalinkina and O.Chakhmakhcheva. Synthesis and evaluation of some properties of chimeric oligomers containing PNAand phosphono-PNA residues.// Nucl. Acids Res., 1998 V.26, N.2, pp.566−575.
  150. J.Kehler, U. Henriksen, H. Vejbjerg and O.Dahl. Synthesis and Hybridization Properties of an Acyclic Achiral Phosphonate DNA Analogue.//Bioorg. & Med. Chem., 1998, N.6, pp.315−322.
  151. A.Peyman, E. Uhlmann, K. Wagner, S. Augustin, D. Will and G.Breipohl. PHONA-PNA Co-Oigomers: Nucleic Acid Mimetics with Intresting Properties.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, V.36, N.24, pp.2809−2812.
  152. T.Koch, M. Naesby, P. Wittung, C. Larsson, O. Buchardt, C. Stanley,
  153. B.Norden, P. Nielsen, H.Orum. PNA-Peptide Chimerae.// Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.38, pp.6933−6936.
  154. M.Leijon, A. Graslund, P. Nielsen, O. Buchardt, B. Norden, M.Eriksson. Structural Characterization of PNA-DNA duplexes by NMR. Evidance for DNA in a B-like Conformation.// Biochemistry, 1994, V.33, N.33, pp.9820−9825.
  155. E.Uhlmann, D. Will, G. Breipohl, D. Langer, A.Ryte. Synthesis and Properties of PNA/DNA Chimeras.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, V.35, N.22, pp.2632−2635.
  156. E.Uhlmann. Peptide nucleic acids (PNA) and PNA-DNA chimeras: from high binding affinity towards biological function.// Biol.Chem., 1998, V.389, N.8−9, pp. 1045−1052.
  157. F.Bergmann, W. Bannwarth, S.Tam. Solid Phase synthesis of directly linked PNA-DNA hybrids.// Tetrahedron Lett., 1995, V.36, N.38, pp.6823−6826.
  158. K.Petersen, D. Jensen, M. Egholm, P. Nielsen, O.Buchardt. A PNA-DNA linker. Synthesis of N-((4,4'-dimethoxytrityl) oxyethyl)-N-(thymin-l-ylacetyl)-glycine.//Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1995, V.5, N.11, pp. 1119−1124.
  159. A.van der Laan, P. Havenaar, R. Costing, E. Kuyl-Yeheskiely, E. Uhlmann, J. van Boom. Optimization of the Binding Properties of PNA-(5')-DNA Chimerae.// Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1998, V.8, pp.663−668.
  160. Э.Е.Нифантьев. Химия гидрофосфорильных соединений.// М., 1983, с.55−59.
  161. P.Finn, N. Gibson, R. Fallon, A. Hamilton and T.Brown. Synthesis and properties of PNA-DNA chimeric oligomers.// Nucl. Acids Res., 1996, V.24, pp.3357−3364.
  162. X.Jorba, F. AIbericio, AGrandas, W. Bannwarth, E.Giralt. Arenesulfonyltriazolides as condensing reagents in solid phase peptide synthesis.// Tetrahedron Lett., 1990, V.31, N.13, pp. 1915−1918.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!