Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Экспрессия гена SNCA и уровень белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови при болезни Паркинсона, обусловленной мутациями гена LRRK2

Диссертация: Экспрессия гена SNCA и уровень белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови при болезни Паркинсона, обусловленной мутациями гена LRRK2
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви, как при наследственных, так и при спорадических формах БП (сБП) (Spillantini et al., 1997; Hasegawa et al., 2006; Periquet et al., 2007). Точечные мутации в гене SNCA (Polymeropoulos et al., 1997; Conway et al., 1998; Fredenburg et al., 2007), а также дупликация и трипликация гена SNCA приводят к развитию наследственных форм БП (Miller… Читать ещё >

Экспрессия гена SNCA и уровень белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови при болезни Паркинсона, обусловленной мутациями гена LRRK2 (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Патогенез БП
      • 1. 1. 1. Клиническая характеристика БП
      • 1. 1. 2. Нейрогистологическая характеристика БП
      • 1. 1. 3. Спорадические и семейные формы БП
    • 1. 2. Гипотетические молекулярные механизмы гибели дофаминергических нейронов при БП
    • 1. 3. Альфа-синуклеин в патогенезе БП
      • 1. 3. 1. Моногенные формы БП, обусловленные мутациями в гене ХШ
      • 1. 3. 2. Модели БП на основе экзогенной экспрессии альфа-синуклеина
      • 1. 3. 3. Агрегация альфа-синуклеина
      • 1. 3. 4. Химические модификации альфа-синуклеина
    • 1. 4. Обогащенная лейциновыми повторами киназа 2 (ЫЩК2) и БП
      • 1. 4. 1. Мутации в гене ЬЯЯК2 и их распространенность
      • 1. 4. 2. Функции иИ1К2 и влияние мутаций в гене ЬЯЯК2 на активность белка
      • 1. 4. 3. Нейрогистологическая картина мозга пациентов БП с мутациями в гене ЬЯКК
    • 1. 5. Лимфоциты периферической крови как объект исследования при изучении патогенеза нейродегенеративных заболеваний
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Характеристика обследованных групп
    • 2. 2. Выделение ДНК из периферической крови человека
    • 2. 3. Идентификация мутаций 6 055А (20 198), С4321Т (Ш441С), Т4838С (У1613А)
      • 2. 3. 1. Идентификация мутации 6 055А (20 198)
      • 2. 3. 2. Идентификация мутации С4321Т (Я1441С)
      • 2. 3. 3. Идентификация мутации Т4838С (У1613А)
    • 2. 4. Метод «дозы гена» для определения мультипликаций гена БИСА
    • 2. 5. Выделение фракции лимфоцитов периферической крови
    • 2. 6. Оценка уровня мРНК гена £7ЧСА
    • 2. 7. Измерение уровня белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови
    • 2. 8. Статистическая обработка данных
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Выявление пациентов с /лК/?К2-ассоциированной БП
    • 3. 2. Оценка мультипликаций гена 57УСА
    • 3. 3. Измерение уровня мРНК гена БИСА в лимфоцитах периферической крови исследуемых групп
    • 3. 4. Измерение уровня белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови
    • 3. 5. Влияние клинических характеристик на уровень мРНК гена БИСА и белка альфа-синуклеина
      • 3. 5. 1. Пол
      • 3. 5. 2. Возраст
      • 3. 5. 3. Возраст начала и длительность заболевания
      • 3. 5. 4. Приём Л-ДОФА-содержащих препаратов

Актуальность проблемы.

Болезнь Паркинсона (БП) является распространенным нейродегенеративным заболеванием среди лиц среднего и пожилого возрастов. Частота встречаемости данного заболевания среди лиц старше 60 лет составляет 1−2% (Brooks et al., 2002). Развитие симптомов (ригидность мускулатуры, тремор, брадикинезия, нарушение позы), коррелирует с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС) мозга, приводя к снижению концентрации дофамина в полосатом теле. Следует отметить, что симптомы БП проявляются при гибели 50−80% дофаминергических нейронов ЧС мозга человека. Механизм гибели дофаминергических нейронов ЧС при БП остаётся неясным. По этой причине не существует лабораторных диагностических тестов БП и доля случаев неправильной постановки диагноза достигает 25% (Bennett et al., 1996; Bower et al., 2002). Выяснение механизма гибели дофаминергических нейронов при БП является важной задачей не только для понимания общего патогенеза заболевания, но и для разработки превентивной терапии. При этом важным подходом для изучения молекулярно-генетических основ БП представляется исследование моногенных форм заболевания с известной этиологией.

Семейные формы БП составляют 10−15% всех случаев БП (Gasser et al., 2007). В настоящее время описано шесть генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных форм БП (besage et al., 2009). Наиболее частой причиной развития наследственных форм БП являются мутации в гене обогащённой лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2), приводящие к аутосомно-доминантной форме заболевания (Farrer et al., 2006). Шесть мутаций гена LRRK2 в настоящее время признаны определенно патогенными: G6055A (G2019S), С4321Т (R1441C), C4321G.

R1441G), G4322A (R1441H), A5096G (Y1699C) и Т6059С (I2020T), из которых наиболее распространенной является мутация G6055A (G2019S) (85% от всех ?&КАТ2-ассоциированных случаев БП). На втором месте по частоте выявления — мутация R1441C (около 10%) (Giasson et al., 2008). В зависимости от популяции G6055A (G20198)-ассоциированная БП встречается в 5^Ю% случаев семейной БП (Di Fonzo et al., 2005). В Европе мутация G6055A (G2019S) выявляется также в 1% случаев спорадической БП (Giasson В. et al., 2008).

Ранее нами было показано, что частота /,##ЛГ2-ассоциированной БП среди пациентов с семейной формой БП в северно-западном регионе России составляет 6%. В пяти семьях была выявлена G6055A (G2019S)-ассоциированная БП, в одной семье описана новая мутация Т4838С (VI61 ЗА), приводящая к развитию БП с преобладающим тремором (Иванова, 2008). Выявление Zif/iO-ассоциированной БП впервые дает возможность создания репрезентативной группы пациентов с однородной этиологией БП. Такая группа пациентов может быть использована как для исследования молекулярных механизмов развития БП, так и для выявления биомаркеров развития более общих форм заболевания.

В настоящее время считается, что в основе молекулярных механизмов БП лежит нарушение фолдинга и полимеризация белка альфасинуклеина (SNCA) (Singleton et al., 2005; Cookson, Van der Brug, 2008).

Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви, как при наследственных, так и при спорадических формах БП (сБП) (Spillantini et al., 1997; Hasegawa et al., 2006; Periquet et al., 2007). Точечные мутации в гене SNCA (Polymeropoulos et al., 1997; Conway et al., 1998; Fredenburg et al., 2007), а также дупликация и трипликация гена SNCA приводят к развитию наследственных форм БП (Miller et al., 2004) — нейротоксичность агрегатов альфа-синуклеина была многократно продемонстрирована in vitro, а также на трансгенных животных (мыши и дрозофила) (Conway et 7 al., 1998; Waxman et al, 2008; Feany et al., 2000). Известно, что фосфориллирование альфа-синуклеина повышает его нейротоксичность (Anderson et al., 2006).

В большинстве случаев при /Л?ЛК2-ассоциированной БП наблюдается классическая картина нейродегенерации с формированием телец Леви (Hernandez et al., 2005), в которых LRRK2 обнаруживается наряду с альфа-синуклеином (Perry et al., 2008). Показано, что мутация G6055A (G2019S) приводит к повышению киназной активности LRRK2 (Jaleel et al., 2007). При этом физиологические субстраты LRRK2 и механизмы, лежащие в основе развития БП при мутациях в гене LRRK2, остаются неизвестными. Неизвестно также, оказывают ли влияние мутации гена LRRK2 на метаболизм альфа-синуклеина.

Изложенные выше данные явились основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Исследование уровня белка альфа-синуклеина и мРНК гена SNCA в лимфоцитах периферической крови у пациентов с LRRK2-ассоциированной БП.

Задачи исследования:

1. Определение частоты мутаций G6055A (G2019S), С4321Т (R1441C), Т4838С (V1613A) гена LRRK2 у пациентов с БП в северо-западном регионе России.

2. Анализ уровня белка альфа-синуклеина лимфоцитов периферической крови у пациентов с ZiJÄ-A^-ассоциированной БП, у пациентов со спорадической БП и лиц с отсутствием неврологических заболеваний.

3. Оценка влияния возраста, пола и приема Л-ДОФА-содержащих препаратов на уровень белка альфа-синуклеина в исследуемых группах.

4. Анализ уровня мРНК гена БИС, А лимфоцитов периферической крови у пациентов с 1&-&-0-ассоциированной БП, у пациентов со спорадической БП и лиц с отсутствием неврологических заболеваний.

5. Оценка влияния возраста, пола и приема Л-ДОФА-содержащих препаратов на уровень мРНК гена БЫСА в исследуемых группах.

Научная новизна:

Впервые у пациентов с 1Л?&0-ассоциированной формой БП проведено исследование уровня альфа-синуклеина и мРНК гена 5АТСА лимфоцитов периферической крови. Впервые показано снижение уровня белка альфа-синуклеина лимфоцитов периферической крови у пациентов с £&-£0-ассоциированной БП по сравнению с группой пациентов со спорадической БП и контролем. Впервые оценено влияние возраста, пола, возраста начала заболевания, длительности заболевания, приема Л-ДОФА-содержащих препаратов на уровень мРНК и альфа-синуклеин среди пациентов с БП в России.

Практическая значимость работы:

Изучение механизма нейродегенерации при моногенных формах.

БП, в частности при /Л?/?К2-ассоциированной форме заболевания, позволит ближе подойти к пониманию патогенеза более распространенных спорадических форм БП. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярных основ патогенеза.

— ассоциированной БП. Разработанный метод генотипирования наиболее распространенной среди семейных случаев БП мутации 9.

6 055А (20 198) в гене ЬКВК2 может быть использован в клинической практике при выявлении ¿-^^-ассоциированных форм БП. Это позволит проводить ДНК-диагностику членов семей пациентов с данной формой заболевания и осуществлять постановку на учет к невропатологу носителей мутации до начала проявления клинических симптомов заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота мутации в6055А (20 198) гена ЬШК2 выше среди пациентов с семейной формой БП (7%), чем среди пациентов со спорадической формой заболевания (0,4%). Частота мутации С4321Т (Я 1441С) среди спорадических случаев БП в северо-западном регионе России составляет 0,4%.

2. Уровень белка альфа-синуклеина лимфоцитов периферической крови снижен в группе пациентов с £&-&-0-ассоциированной БП по сравнению с пациентами со спорадической БП и лицами с отсутствием неврологических заболеваний.

3. Пациенты с ранней формой БП (начало до 50 лет) характеризуются высоким уровнем белка альфа-синуклеина по сравнению с пациентами с более поздним дебютом заболевания.

4. У лиц с отсутствием неврологических заболеваний наблюдается увеличение уровня мРНК гена 57ЧСА с возрастом.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации:

Осмотр пациентов, забор у них периферической крови осуществлялся д.м.н., профессором А. Ф. Якимовским. Разработка методов ПЦР и рестрикционного анализа проведены совместно с Ивановой О.Н.

Скрининг мутаций в группе пациентов с БП выполнен автором лично.

Измерение уровня белка альфа-синуклеина и мРНК гена ЭИСА в лимфоцитах периферической крови пациентов с БП, обусловленной мутациями гена ¿-ЯЯК2, пациентов со сБП и в контроле проведены автором лично. Оценка мультипликаций гена &-УС4 была проведена автором лично. Автор провел статистический анализ всех полученных данных и сформулировал выводы. Описание собственных исследований, анализ и обсуждение результатов выполнены автором самостоятельно.

Апробация работы:

Предложенные к защите результаты были доложены на конференции «Человек и здоровье -2007», Санкт-Петербургская медицинская академия им ИИ Мечникова, Санкт-Петербург, (2007) — европейской конференции по генетике человека, Ницца, Франция (2007) — 12-ом конгрессе европейской федерации неврологических ассоциаций, Мадрид, Испания (2008) — I национальном конгрессе (с международным участием) по болезни Паркинсона и расстройствам движения, Москва (2008) — V Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров, Москва (2009) — 9-ой международной конференции по болезням Альцгеймера и Паркинсона, Прага, Чехия (2009) — 14-ой международной Пущинской школе-конференции молодых учёных, Пущино (2010) — VI съезде Российского общества медицинских генетиков, Ростов-на-Дону (2010).

Публикации:

Результаты диссертационной работы отражены в 20 печатных работах соискателя, в том числе опубликовано 6 статей, из них 4 — в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата биологических наук.

Структура и объем диссертации

:

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов и списка литературы (198 наименований). Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 таблицами, 26 рисунками и фотографиями. 1.

выводы.

1. В северо-западном регионе России частота мутации 6 055А (20 198) гена Ы№К2 среди пациентов с семейной формой БП составляет 7% (7/100), среди спорадических случаев заболевания -0,4% (1/230). Частота мутации С4321Т (К1441С) составляет 0,4% (1/230) среди пациентов со спорадической БП.

2. Болезнь Паркинсона, обусловленная мутациями в гене ЫШК2, характеризуется снижением уровня белка альфа-синуклеина лимфоцитов периферической крови по сравнению со спорадической БП и лицами без неврологических заболеваний при отсутствии изменений в уровне мРНК гена БИС А.

3. Уровень белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови выше в группе пациентов со спорадической БП с ранним началом заболевания (до 50 лет) по сравнению с пациентами с более поздним развитием заболевания.

4. Уровень мРНК гена 8ИСА лимфоцитов периферической крови у лиц с отсутствием неврологических заболеваний увеличивается с возрастом.

5. Уровень мРНК гена БИСА у пациентов со спорадической БП, проходящих терапию Л-ДОФА-содержащими препаратами, выше по сравнению с пациентами, не принимающими данных препаратов.

Заключение

.

В результате исследования нами была уточнена частота случаев G6055A (С20 198)-ассоциированной БП в северо-западном регионе России (7% - среди семейных форм БП- 0,4% - среди спорадических), а также впервые в России описана частота С4321Т (R1441 (^-ассоциированной БП (0,4% - среди спорадической БП). Полученные результаты указывают на целесообразность скрининга мутации G6055A (G2019S) среди пациентов с семейной формой БП. Впервые измерен уровень белка альфа-синуклеина и мРНК гена SNCA в однородной по этиологии группе пациентов с БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2 и показано снижение уровня белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови в группе пациентов с LRRK2-ассоциированной БП при отсутствии изменений в уровне мРНК гена SNCA. Полученные данные предполагают, что уровень белка альфа-синуклеина лимфоцитов периферической крови зависит от этиологии заболевания и не может быть использован для диагностики БП.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Голубев B. JL, Левин Я. И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 2000. — 416с.
  2. О.Н. Молекулярно-генетическиое исследование гена лейцинбогатой киназы 2 (.LRRK2) у лиц с болезнью Паркинсона. -Автореф. На соискание к-та мед. наук. Москва. 2008. 25 с.
  3. С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е. Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. -591с.
  4. Крыжановский Г. Н и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. — 336с.
  5. О.С., Докадина Л. В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2005. — Т. 10, № 5. — с.41−49
  6. А., Калиа С. Новые подходы к лечению болезни Паркинсона // В мире науки. 2005. — № 10. — с. 58−61
  7. Т., Фрич Э., Сэмбрук. Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. 479с.
  8. С.Н., Якимовский А. Ф., Шварц Е. И. Наследственные основы болезни Паркинсона // (Обзор). Медицинская генетика. -2003.- Т.9, № 411. с. 425
  9. М.И., Иллариошкин С. Н., Багыева Г. Х., Беспалова Е. В., Загоровская Т. Б., Сломинский П. А., Маркова Е.Д., Клюшников
  10. С.А., Лимборская С. А., Иванова-Смоленская И.А. РАЯК8-форма болезни Паркинсона: мутационный анализ гена LRRK2 в российской популяции. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. — Т. 107, № 3. — с. 46−50
  11. Alberio Т., Bossi A., Milli A., Parma Е., Gariboldi M., Tosi G., Lopiano L., Fasano M. Proteomic analysis of dopamine and alpha-synuclein interplay in a cellular model of Parkinson’s disease pathogenesis // FEBS J. 2010. — Vol.277. — P.4909−4919
  12. Alegre-Abarrategui J., Ansorge O., Esiri M., Wade-Martins R. LRRK2 is a component of granular alpha-synuclein pathology in the brainstem of Parkinson’s disease // Neuropathology and Applied Neurobiology. -2008. Vol.34. — P.272−283
  13. Anderson J. et al. Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of alpha-synuclein in familial and sporadic Lewy body disease // J. BiolChem. 2006. — Vol.281. — P.29 739−29 752
  14. Beck G., Brinkkoetter P., Hanusch C., Schulte J., van Ackern K., van der Woude F.J., Yard B.A. Clinical review: immunomodulatory effects of dopamine in general inflammation // Crit. Care. 2004. — Vol.8. -P.485−491
  15. Bennett D.A., Beckett L.A., Murray A.M., Shannon K.M., Goetz C. G, Pilgrim D.M., Evans D.A., Engl N. Prevalence of Parkinsonian Signs and Associated Mortality in a Community Population of Older People // J.Med. 1996. -Vol.334. — P.71−76
  16. Besser M.J., Ganor Y., Levite M. Dopamine by itself activates either D2, D3 or D1/D5 dopaminergic receptors in normal human T-cells and triggers the selective secretion of either IL-10, TNFalpha or both // J. Neuroimmunol. 2005. — Vol.169. — P. 161−171
  17. Bhatia K. P., Gasser T., Lees A. J., Wood N. W. Phenotype, genotype and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-control study // Lancet Neurol. 2008. — Vol.7. — P.583−590
  18. Bisaglia M, Greggio E., Dragan M., Miller D. W, Cookson M. R, Bubacco L. et al. a-Synuclein overexpression increases dopamine toxicity in BE (2)-M17 // cells BMC Neuroscience. 2010.- Vol.11. -P.41
  19. Block M. L., Hong J. S. Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: multiple triggers with a common mechanism // Prog. Neurobiol. 2005. — Vol.76. — P.77−98
  20. Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A. Molecular pathways to neorodegeneration. // Nature Medicine. 2004. — Vol.10. -P.S2- S9
  21. Bower J.A., Dickson D.W., Taylor L., Maraganore D.M., Rocca W.A. Clinical correlates of the pathology underlying parkinsonism: a population perspective // Mov. Disord. 2002. — Vol.17. — P.910−916
  22. Cabin D.E., Shimazu K., Murphy D. et al. Synaptic vesicle depletion correlates with attenuated synaptic responses to prolonged repetitive stimulation in mice lacking alpha-synuclein // J. Neurosci. -2002. -Vol.22.- P.8797−8807
  23. Caronti B., Tanda G., Colosimo C., Ruggieri S., Calderaro C., Palladini G., Pontieri F., Di Chiara G., Reduced dopamine in peripheral blood lymphocytes in Parkinson’s disease // Neuroreport. 1999. Vol.10. -P.2907−2910
  24. Chandra S., Gallardo G., Fernandez-Chacon R., Schluter O.M., Sudhof T.C. Alpha-synuclein cooperates with CSPalpha in preventing neurodegeneration //Cell. 2005.- Vol.123. — P.359−361
  25. Conway K.A., Harper J.D., Lansbury P.T. Accelerated in vitro fibril formation by a mutant alpha-synuclein linked to early-onset Parkinson disease//Nat Med. 1998.- Vol.4. — P.1318−1320
  26. Cookson M.R., van der Brug M. Cell systems and the toxic mechanism (s) of alpha-synuclein // Exp Neurol. 2008. — Vol.209, № 1. — P.5−11
  27. Crowther R.A., Jakes R., Spillantini M.G., Goedert M. Synthetic filaments assembled from C-terminally truncated alpha-synuclein // FEBS Lett. 1998. — Vol.436. — P.309−312
  28. Davidson W.S., Jonas A., Clayton D.F., George J.M. Stabilization of alpha-synuclein secondary structure upon binding to synthetic membranes // J. Biol Chem. 1998. — Vol. 273. — P.9443−9449
  29. Dawson T.M., Dawson V.L. Molecular Pathways of Neurodegeneration in Parkinson’s Disease // Science. 2003. — Vol.302. — P.819 — 822
  30. Dawson T.M. Parkinson’s Disease Genetics and Pathogenesis // New York: informa healthcare USA. 2007. — P.398
  31. Dawson T. M., Dawson V. L., Chiosis G., Cookson M. R., Cai H. The chaperone activity of heat shock protein 90 is critical for maintaining the stability of leucine-rich repeat kinase 2 // J. Neurosci. 2008. -Vol.28. — P.3384−3391
  32. Dunnet S.B., Bjorklund A. Prospects for new restorative and neuroprotective treatments in Parkinson’s disease // Nature. 1999. -Vol. 399. P. A32-A39
  33. Elbaz A., Alperovitch A. Bias in association studies resulting from gene-environment interactions and competing risks // Am J. Epidemiol. 2002. — Vol.155.-P.265−272
  34. Elenkov I.J., Wilder R.L., Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve—an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Rev. 2000. — Vol. 52. — P.595−638
  35. Ellis C.E., Schwartzberg P.L., Grider T.L., Fink D.W., Nussbaum R.L. Alpha-synuclein is phosphorilated by members of the Src family ofprotein-tyrosine kinases // J. Biol. Chem. 2001. — Vol.276. — P.3879−3884
  36. Fairer M., Kachergus J., Forno L. et al. Comparison of kindreds with parkinsonism and alpha-synuclein genomic multiplications // Ann Neurol. 2004. — Vol. 55, № 2. — P. 174−179
  37. Farrer M.J. Genetics of Parkinson’s disease: paradigm shifts and future prospects // Nature Reviews. 2006. — Vol.7. — P.306−318
  38. Feany M.B., Bender W.W. A drosophila model of Parkinson’s disease // Nature. 2000. — Vol.404. — P.394−398
  39. Foltynie T., Sawcer S., Brayne C., Barker R.A. The genetic basis of Parkinson’s disease // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2002. — Vol.73. — P. 363−370
  40. Franco R., Pacheco R., Lluis C., Ahern G.P., O Connell P.J. The emergence of neurotransmitters as immune modulators // Trends Immunol. 2007. — Vol.28. — P.40007
  41. Fuchs J., Tichopad A., Golub Y., Munz M., Schweitzer K.J., Wolf B., Berg D., Mueller J.C., Gasser T. Genetic variability in the SNCA gene influences alpha-synuclein levels in the blood and brain. // J. FASEB. -2008. Vol.22, № 5. — P.1327−1334
  42. Funayama M., Hasegawa K., Kowa H., Saito M., Tsuji S., Obata F. A new locus for Parkinson’s disease (PARK8) maps to chromosome 12pl 1.2-pl3.1 // Ann. Neurol. -2002. Vol.51. -P.296−301
  43. Gasser T. Genetics of Parkinson’s disease // Ann. Neurol. 1998. -Vol.44.- P. S53-S57
  44. Gasser T. Update on the Genetics of Parkinson’s Disease // Mov. Disord. 2007. — Vol.22. — P. S343-S350
  45. George J.M., Jin H., Woods W.S., Clayton D.F. Characterization of a novel protein regulated during the critical period for song learning in the Zebra Finch // Neuron. 1995. — Vol.15. — P.361−372
  46. Giasson B.I., Uryu K., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Mutant and wild type human alpha-synucleins assemble into elongated filaments with distinct morphologies in vitro // J. Biol Chem. 1999. — Vol.274. -P.7619−7622
  47. Giasson B.I., Murray I.V., Trojanowski J.Q., Lee V.M. A hydrophobic stretch of 12 amino acid residues in the middle of alpha-synuclein is essential for filament assembly // J. Biol Chem. 2001. — Vol. 276. -P.23 80−23 86
  48. Giasson B.I., Forman M.S., Higuchi M., et al. Initiation and synergistic fibrillization of tau and alpha-synuclein // Science. 2003. -Vol.300. -P.636−640
  49. Giasson B.I., Covy J.P., Bonini N. M, Hurtig H.I., Farrer M.J., Trojanowski J.Q., Van Deerlin V.M. Biochemical and pathological characterization of Lrrk2 //Ann.Neurol. 2006. — Vol.59. — P.315−322
  50. Giasson B.I., Van Deerlin V.M. Mutations in LRRK2 as a Cause of Parkinson’s disease // Neurosignals. 2008. — Vol. 16. — P.99−105
  51. Gillardon F. Leucine-rich repeat kinase 2 phosphorylates brain tubulin-beta isoforms and modulates microtubule stability a point of convergence in Parkinsonian neurodegeneration // J. Neurochem. -2009. — Vol.110.-P.1514−1522
  52. C. J., Schumacher A., Boldt K., Ueffing M. 2009 The Parkinson disease-associated protein kinase LRRK2 exhibits MAPKKK activity and phosphorylates MKK3/6 and MKK4/7, in vitro // J. Neurochem. 2009. — Vol.109. — P.959−968
  53. Goldberg M.S., Lansbury P.T. Is there a cause-and-effect relationship between alpha-synuclein fibrillization and Parkinson’s disease? // Nat. Cell Biol. 2000. — Vol.2. — P. EI 15-E119
  54. Gotthardt K., Weyand M., Kortholt A., Van Haastert P.J., Wittinghofer A. Structure of the Roc-COR domain tandem of C. tepidum, a prokaryotic homologue of the human LRRK2 Parkinson kinase // EMBO J. 2008. — Vol.27. — P. 2239−2249
  55. Greggio E., Singleton A. Kinase signaling pathways as potential targets in the treatment of Parkinson’s disease // Expert Review of Proteomics. 2007. — Vol.4, Suppl.6. — P.783−792
  56. Hasegawa K., Kowa H. Autosomal-dominant familial Parkinson’s disease: older onset of age, and good response to levodopa therapy // European Neurology. 1997. — Vol.38. — P.39−43
  57. Hasegawa M., Fujiwara H., Nonaka T. et al. Phosphorylated alpha-synuclein is ubiquitinated in alpha-synucleinopathy lesions // J. Biol Chem. 2002. — Vol.277. — P.49 071^9076
  58. Hashimoto M., Yoshimoto M., Sisk A. et al. NACP, a synaptic protein involved in Alzheimer’s disease, is differentially regulated during megakaryocyte differentiation // Biochem Biophys Res Commun. -1997.-Vol.237.-P.611−616
  59. Healy D.G., Abou-Sleiman P.M., Casas J.P., Ahmadi K.R., Lynch T.,
  60. Gandhi S., Muqit M.M., Foltynie T., Barker R.,. Bhatia K. P,. Quinn
  61. N.P, Lees A.J., Gibson J.M., Holton J. LRevesz, T., Goldstein D.B., 105
  62. Wood N.W. UCHL1 is not a Parkinson’s disease susceptibility gene // Ann. Neurol. 2006. — Vol.59. — P.627−633
  63. Healy D. G., Falchi M, O’Sullivan S. S., Bonifati V., Durr A, Bressiftan S., Brice A., Aasly J., Zabetian C.P., Goldwurm S. Ferreira J. J., Tolosa E., Kay D. M., Klein C., Williams D. R., Marras C., Lang
  64. Heo H. Y., Park J. M, Kim C. H., Han B. S., Kim K. S., Seol W. LRRK2 enhances oxidative stress-induced neurotoxicity via its kinase activity // Exp. Cell Res. 2010. — Vol.316. -P.649−656
  65. Hirsch E. C., Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson’s disease: a target for neuroprotection? // Lancet.Neurol. 2009 — Vol.8. — P.382−397
  66. Hsu C. H., Chan D., Greggio E., Saha S., Guillily M. D., Ferree A., Raghavan K., Shen G. C., Segal L., Ryu H., Cookson M. R., Wolozin
  67. B. MKK6 binds and regulates expression of Parkinson’s disease-related protein LRRK2 //J. Neurochem. 2010. — Vol.112.-P.1593−1604
  68. Iaccarino C., Crosio C., Vitale C., Sanna G., Carri M. T., Barone P. Apoptotic mechanisms in mutant LRRK2-mediated cell death // Hum. Mol. Genet. 2007. — Vol.16. — P. 1319−1326
  69. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. et al. Lack of alpha-synuclein gene mutations in families with autosomal dominant Parkinson’s disease in Russia // J.Neurol. 2000. — Vol.247. — P.968−969
  70. Imai Y., Gehrke S., Wang H. Q., Takahashi R., Hasegawa K., Oota E., Lu B. Phosphorylation of 4E-BP by LRRK2 affects the maintenance of dopaminergic neurons in Drosophila // EMBO J. 2008. — Vol.27. -P.2432−2443
  71. Ischiropoulos H. Oxidative modifications of alpha-synuclein. Parkinson’s disease: the life cycle of the dopamine // Neuron. 2003. -Vol.991.-P. 93−100
  72. It G., Okai T., Fujino G., Takeda K., Ichijo H., Katada T., Iwatsubo T. GTP binding is essential to the protein kinase activity of LRRK2, a causative gene product for familial Parkinson’s disease // Biochemistry. 2007. — Vol.46. — P.1380−1388
  73. Iwai A., Masliah E., Yoshimoto M. et al. The precursor protein of nona-beta component of Alzheimers disease amyloid is a presynaptic protein of the central nervous system // Neuron. 1995. — Vol.14. -P.467−475
  74. Jenco J.M., Rawlingson A., Daniels B., Morris A.J. Regulation of phospholipase D2: selective inhibition of mammalian phospholipase D isoenzymes by alpha- and beta-synuclein // Biochemistry. 1998. -Vol.37. -P.4901−4909
  75. Jensen P.H., Nielsen M.S., Jakes R., Dotti C.G., Goedert M. Binding of alpha-synuclein to brain vesicles is abolished by familial Parkinson’s disease mutation // J. Biol Chem. 1998. — Vol.273. — P.26 292−26 294
  76. Kamikawaji S., Ito G., Iwatsubo T. Identification of the autophosphorylation sites of LRRK2 // Biochemistry. 2009. — Vol.48. — P.10 963−10 975
  77. Katoh N., Soga F., Nara T., Tamagawa-Mineoka R., Nin M., Kotani H., Masuda K., Kishimoto S. Effect of serotonin on the differentiation of human monocytes into dendritic cells // Clin. Exp. Immunol. 2006. -Vol.146.-P.354−361
  78. Kawashima K., Fujii T. The lymphocytic cholinergic system and its contribution to the regulation of immune activity // Life Sci. 2003. -Vol.74. -P.675−696
  79. Kessler J.C., Rochet J.C., Lansbury Jr. P.T. The N-terminal repeat domain of alphasynuclein inhibits beta-sheet and amyloid fibril formation // Biochemistry. 2003. — Vol.42. — P.672−678
  80. Kim S., Seo J.H., Suh Y.H. Alha-synuclein, Parkinson’s disease, and Alzheimer’s disease Parkinsonism // Relat Disord. 2004. — Vol.10. -P.S9−13
  81. Kruger R., Kuhn W., Muller T. et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alphasynuclein in Parkinson’s disease // Nat Genet. 1998. -Vol. 18, № 2.-P. 106−108
  82. Laemmli U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage «1"4 // Nature (Lond.). 1970. — Vol.227. -P.680−685
  83. Lashuel H.A., Hartley D., Peter B.M., Walz T., Lansbury P.T. Neurodegenerative disease: Amyloid pores from pathogenic mutations // Nature. 2002. — Vol.418. — P.291
  84. Le W.D., Xu P., Jankovic J., Jiang H., Appel S.H., Smith R.G.,. Vassilatis D.K. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease // Nature Genetics. 2003. — Vol.33. — P.85−89
  85. Lee F.S., Liu F., Pristupa Z.B., Niznik H.B. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis // Faseb J. 2001. — Vol.15. -P.916−926
  86. Leon-Ponte M., Ahern G.P., O Connell P.J. Serotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HT7 receptor // Blood. 2007. — Vol.109. — P.3139−3146
  87. Lesage S., Durr A., Tazir M., Lohmann E., Leutenegger A. L., Janin S., Pollak P., Brice A. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabs // N. Engl. J. Med. 2006. — Vol.354. — P.422−423
  88. Lesage S., Brice A. Parkinson’s disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors // Hum Mol Genet. 2009. — Vol.15. -P.18(Rl):R48−59.
  89. Lewis P.A., Greggio E., Beilina A., Jain S., Baker A., Cookson M.R. The R1441C mutation of LRRK2 disrupts GTP hydrolysis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. — Vol. 357, Suppl. 3. — P.668−671
  90. Li X., Tan Y.C., Poulose S., Olanow C.W., Huang X.Y., Yue Z. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)/PARK8 possesses GTPaseactivity that is altered in familial Parkinson’s disease R1441C/G mutants // J. Neurochem. 2007. — Vol.103. — P.238−247
  91. Li Q.X., Mok S.S., Laughton K.M., McLean C.A., Cappai R., Masters C.L., Culvenor J.G., Home M.K. Plasma alpha-synuclein is decreased in subjects with Parkinson’s disease // Exp Neurol. 2007. — Vol.204, № 2. — P.583−588
  92. Liou A.K., Leak R.K., Li L., Zigmond M. J. Wild-type LRRK2 but not its mutant attenuates stress-induced cell death via ERK pathway // Neurobiol. Dis. -2008. Vol.32. — P. 116−124
  93. Liu M., Dobson B., Glicksman M. A., Yue Z., Stein R. L. Kinetic mechanistic studies of wild-type leucine-rich repeat kinase2: characterization of the kinase and GTPase activities // Biochemistry. -2010. Vol.49. — P.2008−2017
  94. Lotharius J., BrundinP. Pathogenesis ofparkinson’s disease: dopamine, vesicles and -synuclein // Nature Reviews Neuroscience. Vol.3. -P.932−942
  95. MacLeod D., Dowman J., Hammond R., Leete T., Inoue K., Abeliovich A. The familial Parkinsonism gene LRRK2 regulates neurite process morphology // Neuron. 2006. — Vol.52. — P.587−593
  96. Maestroni G.J., Mazzola P. Langerhans cells beta 2-adrenoceptors: role in migration, cytokine production, Th priming and contact hypersensitivity // J. Neuroimmunol. 2003. — Vol.144. — P.91−99
  97. Mann V., Cooper J., Schapira A. Quantitation of mitochondrial DNA deletion in Parkinson’s disease // FEBS. 1992. — Vol.299. — P.218−222
  98. Manning-Bog A.B., Schule B., Langston J.W. Alpha-synuclein-glucocerebrosidase interactions in pharmacological Gaucher models: a biological link between Gaucher disease and parkinsonism // Neurotoxicology. 2009. — Vol.30, № 6. — P. 1127−32
  99. Maries E., Dass B., Collier T. J., Kordower J.H., Steece-Collier K. The role of
  100. Maroteaux L., Campanelli J.T., Scheller R.H. Synuclein — a neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve-terminal // J. Neurosci. 1988. — Vol.8. — P.2804−2815
  101. McArdle B., Hofmann A. Coronin structure and implications // Subcell Biochem. 2008. — Vol.48. — P. 56−71
  102. Michell A.W., Luheshi L.M., Barker R.A. Skin and platelet alpha-synuclein as peripheral biomarkers of Parkinson’s disease // Neurosci Lett. 2005. — Vol.381, № 3. — P.294−8
  103. Miller D.W., Hague S.M., Clarimon J., Baptista M., Gwinn-Hardy K., Cookson M.R., Singleton A.B. Alpha-synuclein in blood and brain from familial Parkinson disease with SNCA locus triplication // Neurology. 2004. — Vol.62, № 10. — P. 1835−1838
  104. Miloso M., Scuteri A., Foudah D., Tredici G. MAPKs as mediators of cell fate determination: an approach to neurodegenerative diseases // Curr Med Chem. 2008. — Vol. 15, № 6. — P.538−548
  105. Moore D.J., Zhang L., Troncoso J., Lee M. K., Hattori N., Mizuno Y., Dawson T. M., Dawson V. L. Association of DJ-1 and parkin mediated by pathogenic DJ-1 mutations and oxidative stress // Hum. Mol. Genet. 2005. — Vol.14. — P.71−84
  106. Nakano K., Higashi T., Takagi R., Hashimoto K., Tanaka Y., Matsushita S. Dopamine released by dendritic cells polarizes Th2 differentiation // Int. Immunol. 2009. — Vol.21, № 6. — P.645−654
  107. Nishibori M., Takahashi H.K., Mori S. The regulation of ICAM-1 and LFA-1 interaction by autacoids and statins: a novel strategy for controlling inflammation and immune responses // J. Pharmacol. Sei. -2003.-Vol.92.-P.7−12
  108. Norris E.H., Giasson B.I., Ischiropoulos H., Lee VMY. Effects of oxidative and nitrative challenges on alpha-synuclein fibrillogenesis involve distinct mechanisms of protein modifications // J. Biol Chem. -2003. Vol.278. — P.27 230−27 240
  109. Norris E.H., Giasson B.I., Lee VMY. Alpha-synuclein: normal function and role in neurodegenerative diseases // Stem Cell Dev Disease. -2004.-Vol. 60.-P. 17−54
  110. Olteanu A., Pielak G.J. Peroxidative aggregation of alpha-synuclein requires tyrosines // Protein Science. 2004. — Vol.13. — P.2852−2856
  111. Pacheco R., Ciruela F., Casado V., Mallol J., Gallart T., Lluis C., Franco R. Group I metabotropic glutamate receptors mediate a dual role of glutamate in T cell activation // J. Biol. Chem. 2004. -Vol.279.-P.33 352−33 358
  112. Pacheco R., Oliva H., Martinez-Navio J.M., Climent N., Ciruela F., Gatell J.M., Gallart T., Mallol J., Lluis C., Franco R. Glutamate released by dendritic cells as a novel modulator of T cell activation // J. Immunol. 2006. — Vol.177. — P.6695−6704
  113. Pacheco R., Gallart T., Lluis C., Franco R. Role of glutamate on T-cell mediated immunity // J. Neuroimmunol. 2007. — Vol.185. — P.9−19
  114. Paglini G., Kunda P., Quiroga S., Kosik K., Caceres A., Suppression of radixin and moesin alters growth cone morphology, motility, and process formation in primary cultured neurons // J. Cell Biol. 1998. -Vol.143.-P.443155
  115. Paisan-Ruiz C., Jain S., Evans E.W., Gilks W., Simon J., van der Brug M., de Munain A ., Aparicio S., Gil A., Khan N. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson’s disease // Neuron. 2004. — Vol.44. — P.595−600
  116. Paisan-Ruiz C., Lang A. E., Kawarai T., Sato C., Salehi-Rad S.,
  117. Fisman G. K., Al-Khairallah T., St George-Hyslop P., Singleton A., 115
  118. Rogaeva E. LRRK2 gene in Parkinson’s disease. Mutation analysis and case control association study // Neurology. 2005. — Vol.65. — P.696−700
  119. Paisan-Ruiz C. LRRK2 gene variation and its contribution to Parkinson disease // Hum Mutat. 2009. — Vol.30, № 8. — P. 1153−60
  120. Perez R., Waymire J.C., Lin E, Liu J.J., Guo F, Zigmond M.J. A role for alpha-synuclein in the regulation of dopamine biosynthesis // J. Neurosci. 2002. — Vol.22, № 8. — P.3090−3099
  121. Perez R.G., Hastings T.G. Could a loss of alpha-synuclein function put dopaminergic neurons at risk? // J. Neurochem. 2004. — Vol.89. -P.1318−1324
  122. Periquet M., Fulga T., Myllykangas L., Schlossmacher M.G., Feany M.B. Aggregated alpha-synuclein mediates dopaminergic neurotoxicity in vivo // J. Neurosci. 2007. — Vol.27, № 12. — P.338−3346
  123. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E. et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identifi ed in families with Parkinson’s disease // Science. 1997. — Vol.276. — P.2045−2047
  124. Poorkaj P., Nutt J.G., James D., et al. Parkin mutation analisis in clinic patients with early-onset Parkinson’s disease // Am J Med Genet. -2004. Vol.129A.-P.44−50
  125. Popescu B. O., Toescu E. C., Popescu L. M., BajenaruO., Muresanu D. F., Schultzberg M., Bogdanovic, N. Blood-brain barrier alterations in ageing and dementia // J. Neurol. Sci. 2009. — Vol.283. — P.99−106
  126. Hong Qing, Winne Wong, Edith G McGeer, Patrick L. McGeer, Lrrk2 phosphorylates alpha-synuclein at serine 129: Parkinson disease implications // BBRC. 2009. — Vol.387. — P. 149−152
  127. Qing H., Zhang Y., Deng Y., McGeer E.G., McGeer P.L. Lrrk2 interaction with alpha-synuclein in diffuse Lewy body disease // Biochem Biophys Res Commun. 2009. — Vol.390, № 4. — P. 12 291 234
  128. Rajda C., Dibo G, Vecsei L, Bergquist J. Increased dopamine content in lymphocytes from high-dose L-Dopa-treated Parkinson’s disease patients // Neuroimmunomodulation. 2005. — Vol.12, № 2. — P.81−84
  129. Rao G., Fisch L., Srinivasan S., et al. Does this patient have Parkinson disease? // JAMA. 2003. — Vol.289. — P.347−353
  130. Sakaguchi-Nakashima A., Meir J.Y., Jin Y., Matsumoto K., Hisamoto N. LRK-1, a C. elegans PARK8-related kinase, regulates axonal-dendritic polarity of SV proteins // Current Biology. 2007. — Vol.17, Suppl. 7. -P.592−598
  131. Savitt J.M., Dawson V.L., Dawson T.M. Diagnosis and treatment of Parkinson’s disease: molecules to medicine // J. Clin. Invest. 2006. -Vol.116.-P. 1744−1754
  132. Schapira A. Nuclear and mitochondrial genetics in Parkinson’s disease // J. Med. Genet. 1995. — Vol.32. — P.411−414
  133. Serpell L.C., Berriman J., Jakes R., Goedert M., Crowther R.A. Fiberdiffraction of synthetic alpha-synuclein filaments shows amyloid-like118cross-beta conformation // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000. -Vol.97. — P.4897−4902
  134. Shimura H., Schlossmacher M.C., Hattori N., et al. Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson’s disease // Science. 2001. — Vol.293. — P.263−269
  135. Shin N., Jeong H, Kwon J., Heo H.Y., Kwon J.J., Yun H.J., Kim C.H., Han B.S., Tong Y., Shen J., Hatano T., Hattori N., Kim K.S., Chang S., Seol W. LRRK2 regulates synaptic vesicle endocytosis // Exp Cell Res. 2008. — Vol.314. — P.2055−2065
  136. Singleton A.B. What does PINK1 mean for Parkinson disease? / A. Singleton //Neurology. -2004. Vol.63. — P. 1350−1351
  137. Singleton A.B. Altered a-synuclein homeostasis causing Parkinson’z disease: the potential roles of dardarin // Trends in Neurosciences. -2005.-Vol.28.-P.416−421
  138. Smith W.W., Pei Z., Jiang H., Moore D.J., LiangY., WestA.B., Dawson V.L., Dawson T., Ross C.A. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) interacts with parkin, and mutant LRRK2 induces neuronal degeneration // PNAS. 2005. — Vol.102. -P.18 676−18 681
  139. Smith W. W., Pei Z., Jiang H., Dawson V. L., Dawson T. M., Ross C. A. Kinase activity of mutant LRRK2 mediates neuronal toxicity // Nat. Neurosci. -2006. Vol.9. — P. 1231−1233
  140. Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee VMY, Trojanowski J.Q., Jakes R., Goedert M. Alph-asynuclein in Lewy bodies // Nature. 1997. — Vol. 388. — P.839−840
  141. Sveinbjornsdottir S., Hicks A., Jonsson T. Familial aggregation of Parkinson’s disease in Iceland // N. Engl. J. Med. 2000. — Vol.343. -P. 1765−1770
  142. Sweatt J.D. Mitogen-activated protein kinases in synaptic plasticity and memory // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. — Vol.14. — P.311−317
  143. Tan E.K., Khajavi M., Thoronby J.I., Nagamitsu S., Jankovic J., Ashizawa T. Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson’s disease // Neurology. 2000. — Vol.55. — P.533−538
  144. Tan E.K., Chandran V.R., Fook-Chong S., Shen H., Yew K, Teoh M.L., Yuen Y., Zhao Y. Alpha-synuclein mRNA expression in sporadic Parkinson’s disease // Mov Disord. 2005. — Vol.20, № 5. -P.620−623
  145. Tian, J., Lu Y., Zhang H., Chau C.H., Dang H.N., Kaufman D.L. Gamma-aminobutyric acid inhibits T cell autoimmunity and the development of inflammatory responses in a mouse type 1 diabetes model // J. Immunol. 2004. — Vol.173. — P.5298−5304
  146. Ueda K., Fukushima H., Masliah E. et al. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized component of amyloid in Alzheimer disease // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. — Vol.90. — P. 11 282−11 286
  147. Vila M., Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson’s disease // Nature Medicine. 2004. — Vol.10. — P. S58-S62
  148. Voiles M.J., Lansbury P.T. Zeroing in on the pathogenic form of alpha-synuclein and its mechanism of neurotoxicity in Parkinson’s disease // Biochemistry. 2003. — Vol.42. -P.7871−7878
  149. Watanabe Y., Nakayam T., Nagakubo D., Hieshima K., Jin Z., Katou F., Hashimoto K., Yoshie O. Dopamine selectively induces migration and homing of naive CD8+ T cells via dopamine receptor D3 // J. Immunol. 2006. — Vol.176. — P.848−856
  150. Waxman E.A., Duda J.E., Giasson B.I. Characterization of antibodies that selectively detect alpha-synuclein in pathological inclusions // Acta Neuropathol. 2008. — Vol.116. — P.37−46
  151. Weinreb P.H., Zhen W., Poon A.W., Conway K.A., Lansbury P.T. Jr. NACP, a protein implicated in Alzheimer’s disease and learning, is natively unfolded // Biochemistry. 1996. — Vol.35. — P.13 709−13 715
  152. White L. R, Toft M, Kvam S. N, Farrer M. J., Aasly, J. O. MAPK-pathway activity, Lrrk2 G2019S, and Parkinson’s disease // J. Neurosci. Res. 2007. — Vol.85. — P. 1288−1294
  153. Williams-Gray C.H., Goris A., Foltynie T., Brown J., Maranian M., Walton A., Compston D.A., Sawcer S.J., Barker R.A. No alterations in alpha-synuclein gene dosage observed in sporadic Parkinson’s disease // Mov Disord.- 2006. Vol.21, № 5. — P.731−732
  154. Wongi Seol. Biochemical and molecular features of LRRK2 and its pathophysiological roles in Parkinson’s disease // BMB Rep. 2010. -Vol. 43, № 4. -P.233−44
  155. Wood N.W. Genetic risk factors in Parkinson’s disease // Ann. Neurol. 1998. — Vol.44, Suppl.l. -P.S58-S62
  156. Xu J., Kao S.Y., Lee F. J, Song W. H, Jin L.W., Yankner B.A. Dopamine-dependent neurotoxicity of alpha-synuclein: a mechanism for selective neurodegeneration in Parkinsondisease // Nat Med. -2002. Vol.8. — P.600−606
  157. Yang S. H, Sharrocks A. D, Whitmarsh A.J. Transcriptional regulation by the MAP kinase signaling cascades // Gene. 2003. — Vol.320. -P.3−21
  158. Zarranz J. J, Alegre J, Gomez-Esteban J. C, et al. The new mutation, E46K, of alpha- synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia // Ann Neurol. 2004. -Vol.55, № 2. — P.164−173
  159. Zhou W, Zhu M, Wilson M. A, Petsko G. A, Fink A.L. The oxidative state od DJ-1 regulates its chaperone activity toward alpha-synuclein //J. Mol. Biol. -2006. Vol.356. -P.1036−1048
  160. Zhu X, Babar A, Siedlak S. L, Yang Q, Ito G, Iwatsubo T, Smith M. A, Perry G, Chen S.G. LRRK2 in Parkinson’s disease and dementiawith Lewy bodies // Molecular Neurodegeneration. 2006. — P. Vol.1. -P.17
  161. Zimprich A, Biskup S., Leitner P., Farrer M., Lincoln S., Kachergus J., Hulihan M., Uitti R., Calne D. Mutations in LRRK2 cause autosomal -dominant parkinsonism with pleomorphic pathology // Neuron. 2004. — Vol.44.-P.601−607
  162. Zintzaraz E., Hadjigeorgiou G. Association of paraoxonase 1 gene polymorphisms with risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis // J. Hum. Genet. 2004. — Vol.49. — P.474−481
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!