Эффективность терапии даларгином больных ишемической болезнью сердца при медикаментозном лечении и коронарной ангиопластике

Актуальность и обоснование выбора темы. Статистические исследования последних лет свидетельствуют о том, что более 50% населения в возрасте от 65 лет страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Только в США ежегодно у 5−6 млн. человек диагностируют ИБС, при этом ежегодно почти 1,5 млн. американцев переносят острый инфаркт миокарда (ОИМ), а около 500 тыс. из них умирают [14]. В России, по данным разных авторов, ежегодно ИБС диагностируют у 2,5−5,8 млн. человек, смертность же от ИБС составляет до 30% общей смертности [13, 48]. В связи с процессом старения населения в мире эта тенденция будет усиливаться [60]. Актуальным при этом стает экономический аспект проблемы, в частности затраты на лечение ИБС.

Таким образом, одним из наиболее актуальных вопросов современной кардиологии является предотвращение острых коронарных катастроф и коронарной смертности, основанное не только на снижении летальности при ОИМ, но и на уменьшении частоты его развития при прогрессирующей стенокардии (ИС) и на предупреждении обострений ИБС.

Нестабильная стенокардия (НС) составляет около 75−80% всех эпизодов острой коронарной недостаточности в широком смысле этого слова и является периодом течения ИБС, когда своевременное терапевтическое вмешательство может предотвратить развитие ОИМ и смерти. Риск развития, ОИМ при нестабильной (в частности прогрессирующей) стенокардии резко возрастает, даже при адекватной терапии этот, риск велик: от 5 до 50% [141]. В связи с этим поиск путей снижения частоты развития ОИМ при нестабильной стенокардии [40, 41] является важнейшей задачей современной кардиологической теории и практики.

Морфологической основой НС (в частности ПС) является разрыв атеросклеротической бляшки, реже — разрыв эндотелия и тромбоз, возникающие на фоне активации стрессреализующей системы (СРС) и истощения стресслимитирующей (СЛС) системы [41, 42, 169, 210]. Концепция.

CJTC заключается в том, что организм располагает регуляторно-модуляторными системами опиоидных пептидов (ОП) с цитопротекторными свойствами, мобилизующимися при патологических состояниях и ограничивающими активность стрессорной реакции. В связи с этим в литературе нашел отражение, в основном в экспериментальных данных [114], вопрос о применении при различных заболеваниях относительно нового класса биологически активных веществ — опиоидных пептидов, вырабатываемых в некоторых структурах головного мозга, и их синтетических аналогов (синтетического аналога лей-энкефалина — даларгина). Первоначально даларгин начал использоваться в гастроэнтерологической практике с целью усиления процессов регенерации тканей [18, 92]. Даларгин обладает выраженным противострессорным [37, 80], противошоковым [53, 68], антиаритмическим и. антиишемическим действием в эксперименте [106, 158, 206]. Эти свойства препарата позволяют применять его в кардиологии при ОИМ с выраженным кардиопротекторным эффектом (А. Н. Кирьянова, наша клиника 2003).

Противошоковая, антиноцицептивная, органопротекторная и антистрессорная активность препарата позволяет использовать его в хирургии в составе комплексной анестезии, в реанимации, для оказания экстренной медицинской помощи [32, 97, 140].

Главенствующее место в терапии ИБС занимают консервативные (терапевтические) методы, но в последнее время все большее распространение получают хирургические и эндоваскулярные методы лечения [1, 43, 164]. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используемыми при ИБС эндоваскулярными методами лечения являются чрескожная транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и стентирование коронарных артерий, позволяющие предотвратить возникновение острого коронарного синдрома (ОКС) при стабильной ИБС, развитие ОИМ при НС и развитие жизнеопасных осложнений при ОИМ [155]. Основным эффектом данной операции является восстановление коронарного кровотока и адекватной оксигенации ишемизированного миокарда, что может вызвать и повреждающий эффект в виде так называемого реперфузионного синдрома [232]. Основным механизмом в развитии этого синдрома является процесс активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также эффект «вымывания» из очага некроза или очаговой дистрофии субстратов ПОЛ, что приводит к повреждению клеток сократительного миокарда, эндотелия коронарных артерий и специфической проводящей системы сердца.

Итак, при применении даларгина в комплексной терапии ПС и при включении в схему подготовки и послеоперационной поддержки больных ИБС при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий можно ожидать клинического эффекта в связи с его противоболевым (собственно опиоидным эффектом), кардиопротективным и противошоковым действием. Таким образом, включение синтетического аналога лей-энкефалина — даларгина в комплексную терапию при ПС и при проведении ЧТКА является патогенетически обоснованным.

Целью исследования явилось обоснование применения даларгина в комплексной терапии ПС и при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

Задачи исследования.

1. Изучение влияния даларгина на клинические параметры ИБС при ПС и проведении ЧТКА.

2. Изучение влияния даларгина. на уровень тревожности и депрессии у больных при ПС и проведении ЧТКА.

3. Изучение влияния даларгина на клинико-лабораторные параметры у больных при ПС и при проведении ЧТКА.

4. Оценка действия даларгина на диастолическую функцию левого желудочка.

5. Установление профилактического действия даларгина на формирование осложнений при ПС и проведении ЧТКА, в т. ч. уровня предотвращения О ИМ при ПС.

Оценка эффективности включения даларгина в схему подготовки и послеоперационной поддержки больных ИБС при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

Выработка критериев практического применения, установление уровня оптимальных дозировок и структуры курса даларгина при ПС и проведении ЧТКА.

Научная новизна Впервые применен даларгин в составе комплексной терапии ПС, а также в схеме предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий с кардиопротективной, стресслимитирующей, антиоксидантной и обезболивающей целью.

Впервые установлено нормализующее действие даларгина на диастолическую и систолическую функцию левого желудочка при ИБС.

Установлено и изучено корригирующее действие даларгина на дисперсию интервалов С) Т и ТГ при ПС, во время и после проведения ЧТКА.

Впервые изучено антиоксидантное и мембранопротективное действие даларгина при ПС и ЧТКА. Применены метод активированной хемилюминесценции и оригинальная методика оценки стабильности клеточных мембран, предложенная сотрудниками кафедры госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии Л. А. Лещинским, Р. М. Валеевой, А. М. Воронцовым (патент на изобретение 1Ш 2 102 766, 1998 г.- приоритет от 16.06.1995 г.).

Было также установлено благоприятное в клиническом смысле действие даларгина на уровень тревожности и депрессии при ПС и после проведения ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

Установлен уровень предотвращения ОИМ при ПС при включении даларгина в комплекс терапии ПС.

Практическая значимость диссертации В работе обосновывается эффективность применения даларгина в составе комплексной терапии ПС, а также в схеме предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий. Предлагаются и обосновываются уровень дозировки даларгина и курсовые схемы терапии.

Основные положения, выносимые на защиту Комплексная терапия ПС и схема предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий с включением даларгина способствует более быстрому обратному развитию болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению уровня ПОЛ и стабилизации клеточных мембран, нормализации дисперсии интервалов ()Т, ГГ и диастолической функции левого желудочка, уменьшает уровень тревожности и депрессии, а также снижает частоту развития ОИМ при ПС.

Апробация полученных результатов Материалы диссертации доложены на международном семинаре «Ангиопластика и стентирование коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца» в 2003, на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения-2004» и на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии, кафедры внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и ВПТ Ижевской государственной медицинской академии и врачей ГУЗ РКБ № 3 в 2005 г.

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и местной печати. Поданы заявки на изобретения: «Способ профилактики тромбообразования при проведении коронарной ангиопластики — и стентирования» № 2 004 124 988 от 16.08.2004 и «Способ профилактики аритмического синдрома при прогрессирующей стенокардии» № 2 004 117 851 от 10.06.2004, получено положительное решение о выдаче патента от 05.05.2005.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику специализированных отделений ГУЗ РКБ № 3 Удмуртской республики — отделения коррекции неотложных состояний, отделений (№ 1, 2, 3) инфаркта миокарда, отделений ишемической болезни сердца и рентгенохирургии, а также в работу кардиологических отделений МУЗ МСЧ «Ижмаш». Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава».

Объем и структура работы Диссертация содержит 171 страницу машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 81 — зарубежный.

142 ВЫВОДЫ.

1. Применение даларгина в сочетании с традиционной терапией обеспечивает у больных ПС более полное и быстрое, по сравнению с контролем, обратное развитие болевого синдрома, уменьшение потребности в нитратах, повышение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение выраженности тревожно-депрессивных расстройств, уменьшение одышки и функционального класса ХСН.

2. Использование даларгина в сочетании с традиционной терапией способствует у больных ПС достоверному снижению неблагоприятных исходов в целом (развитие нефаталыюго ОИМ и смерть).

3. У больных ПС в исходном состоянии, а при проведении ЧТКА после операции определялся высокий уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение стабильности клеточных мембран (СКМ). В дальнейшем (без лечения даларгином), до 15 дня контроля в стационаре имеется лишь недостоверная тенденция к нормализации ПОЛ и СКМ. Выявлены самостоятельные антиоксидантные и мембранопротекторные свойства даларгина у больных ИБС.

4. Даларгин, согласно полученным данным, обладает антиишемическим действием, а также способствует нормализации систолической и диастолической функции ЛЖ при ИБС.

5. При включении даларгина в комплекс медикаментозной подготовки больных к ЧТКА отмечается более быстрая нормализация контролируемых клинических параметров и лабораторных показателей, уменьшается выраженность тревожно-депрессивных расстройств.

6. Проведение ЧТКА сопровождается достоверной активацией процессов ПОЛ, дестабилизацией мембран, увеличением дисперсии и корригированной дисперсии интервала (УГ. Применение даларгина в комплексе медикаментозной подготовки больных к ЧТКА и после операции предотвращает индуцированное процедурой усиление ПОЛ, снижение СКМ и рост сК^Т, сК^Тс, а также достоверно снижает риск возникновения такого нарушения ритма, как частая желудочковая экстрасистолия во время ЧТКА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных прогрессирующей стенокардией может быть рекомендовано включение даларгина в комплексную терапию с целью достижения клинического (прежде всего — антиангинального) эффекта, а также коррекции выраженных метаболических нарушений и цитомембранопротекции.

2. У больных прогрессирующей стенокардией, рефрактерной к лечению, с высоким риском осложнений (при увеличении dQT, dQTc, dJT, dJTc) рекомендовано включение даларгина в комплексную терапию для достижения антиангинального эффекта, а также с целью профилактики жизнеопасных нарушений ритма (нормализующее действие на dQT, dQTc, dJT, dJTc, антиадренергическое действие), особенно при наличии противопоказаний к (3-адреноблокаторам и другим антиаритмическим средствам. Оптимальной схемой терапии является применение даларгина внутривенно 1 раз в сутки, на 100 мл 0,9% раствора NaCl, в средней дозе 2 мг, со скоростью 10−15 мкг/кг/ч, в течение 5−6 дней.

3. В качестве средства, обладающего антиоксидантными и мембрано-протекторными свойствами, антиаритмическим и антиадренергическим действием для профилактики реперфузионного синдрома при проведении ЧТКА рекомендуется применение даларгина внутривенно 1 раз в сутки, на 100 мл 0,9% раствора NaCl, в средней дозе 2 мг, со скоростью 10−15 мкг/кг/ч, непосредственно перед операцией и в течение 5 дней после нее ежедневно.

4. Для определения показаний к назначению даларгина при прогрессирующей стенокардии и проведении ЧТКА, а также оценки эффективности лечения может быть рекомендована система наблюдения за интенсивностью процессов ПОЛ, состоянием стабильности клеточных мембран (СКМ) по оригинальной методике оценки СКМ, разработанной в нашей клинике Л. А. Лещинским, P.M. Валеевой, A.M. Воронцовым (патент RU№ 2 102 766 С1, 1998 г.), а также контроль dQT, dQTc, dJT, dJTc.