Инсулин, лептин, липиды и периферические ростовые факторы при ожирении у детей

Актуальность темы

.

Ожирение является одной из актуальных и высокозначимых медико-социальных проблем современного здравоохранения. В развитых странах 27% взрослого населения и 15% детей и подростков страдают ожирением, при этом у 30% взрослых заболевание начинается с детства. Согласно эпидемиологическим данным, детское ожирение приводит к росту ожирения и смертности во взрослом состоянии, а также способствует увеличению частоты сахарного диабета типа 2, артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков. Ключевую роль, в развитии этих состояний играет инсулинорезистентность. Распространенность инсулинорезистентности у взрослых с избыточной массой тела достигает 20-—25%, у детей частота встречаемости данного синдрома и критерии его оценки изучены недостаточно;

Исследования последних лет показали важную роль генетических и. гормональных нарушений в развитии некоторых форм ожирения. Открыты новые гормоны и нейромедиаторы, участвующие в регуляции энергетического обмена и пищевого поведения (например, лептин — гормон жировой ткани,. GART— гипоталамический анорексигенный пептид), доказано их участие в развитии ожирения. Показано, что мутации генов РОМС, MG4-R, GART способствуют развитию простого ожирения.

Среди всех форм ожирения наименее изученным остается ожирение при соматотропной недостаточности. Известно, что при врожденном недостатке гормона роста имеется дислипидемия и специфическое перераспределение жировой ткани. При приобретенной соматотропной недостаточности, ярким примером которой у детей является краниофарингиома, почти у 50% больных после хирургического вмешательства развивается избыточная масса тела.

Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют, что ожирение — это гетерогенное заболевание, при котором возможны различные варианты метаболических нарушений, требующие, соответственно, дифференцированного подхода к диагностике и терапии.

Цель исследования*.

Провестисравнительное: изучение клиническихгормональныхи метаболических параметровприпростом и гипоталамическом. ожирении' у детей;

Задачи исследования.

1. Провести" многофакторныйанализ показателейлипидиого и углеводного обмена, секреции инсулина и инсулинорезистентности, периферических ростовых, факторовпролактииа, лептина при простом и гипоталамическом ожирении у детей.

2. Оценить частоту встречаемости? метаболического = синдрома и инсулинорезистентности при ожирении у детей.

3. Исследовать влияние гормона роста на жировой и углеводный обмен.

4. Провести поискмутацийв? кодирующей^ областигенов? РОМС, рецептора M (S4LRi ж регуляторной области генаС ART у детей? с ожирением;

5. Оценить эффективность, и безопасность терапии метаболических нарушений метформином и октреотидом при ожирении у детей.

Научная новизна исследования.

Впервые: проведено. многофакторное исследование взаимосвязей антропометрических, гормональных, метаболических иг молекулярно-генетических данных при* разных формах ожирения у детей. Показано, что ожирение у детей— как простое, так и гииоталамическое— неоднородно по своей структуре, а. степень ожирения? не всегда, определяет наличие: метаболических нарушений и ИР.

Проведеноs изучение: взаимосвязи липидов кровилептина и инсулина у пациентов с разными формами1 ожирения. Установлено, что при ожирении у всех детей уровень лептина-повышен в 6-—8 раз и не зависит от пола, возраста ш стадии-полового <развития ребенка. Наибольший^ уровень лептина в сочетании с максимальной окружностью талии имеют пациенты с ИРВыявлена частота дислипидемий (65% и 100%), ИР (44,4% и 41,2%) и MC (45% и 41%) у детей с простым и гипоталамическим ожирением, соответственно.

Впервые показано, что у детей с ожирением отмечается сочетание высоких показателей роста и относительно низких значений ИФР-1. Наибольшие значения ИФР-1 имеют пациенты с неосложненным ожирением, а наименьшие— пациенты с ИР. Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь, между ИФР-1 и атерогенными липидами (J111H11, холестерин, триглицериды), а также ИФР-1 и ИР:

Впервые в России, проведено исследование генов РОМС, рецептора MG4-R и регуляторной области гена С ART у детей’с простым ожирением и показана взаимосвязь развития ¦ ИР при сочетании определенных полиморфизмов гена POMG с полиморфизмом гена CART (гетерозигота A>G в -156).

Впервые в России применен пролонгированный аналог соматостатина — октреотид в лечении гипоталамического ожирения, показана низкая эффективность. (достоверное снижение гиперинсулинемии не сопровождалось значимыми изменениями веса) и наличие выраженных побочных эффектов, (холелитиаз—■- 71%, нарушенная толерантность к глюкозе— 57%,. диспепсия — 28,5%).

Практическая значимость исследования.

По результатам работы обоснованы и внедрены в практику оптимизированные методы диагностики метаболических нарушений, определен протокол обследования детей с ожирением. Установлено, что наибольшей диагностической значимостью в оценке ИР у детей обладают индекс Matsuda и максимальный уровень инсулина, определяемые по данным стандартного ОГТТ. Показано, что сочетание сниженного уровня ИФР-1 с нормальным или ускоренным ростом при ожирении у детей является маркером метаболических нарушений. Продемонстрирована эффективность и безопасность длительного применения метформина у детей при ожирении, осложненном ИР. Определены критерии, к назначению этой терапии: Показано, что использование пролонгированной формы октреотида в лечении гипоталамического ожирения у детей неэффективно и сопровождается тяжелыми побочными эффектами.

ВЫВОДЫ:

1. Ожирение у детей — как простоетак и гипоталамическое — неоднородно по своей структуре:. Степень ожиренияу детей не всегда1 определяет степень^метаболических нарушений и наличие инсулинорезистентности.

2. — Инсулинорезистентность. выявлена у 44,4% детей' с простыможирением, и у 41,2% пациентов6, с гипоталамическим: ожирениемНаибольшей диагностической? значимостью в оценке: инсулинорезистености у детей обладают индекс Ма1Бис1а и максимальныйуровень инсулина, определяемые по данным стандартного ОГТТ.

3. Дислипидемия выявлена у 65% детей с простым— ожирением, и у 100% детей с гипоталамическим ожирением-. при этом 30% детей с простым и 41% детей с гипоталамическим ожирением. имеют дислипидемию типа 26, связанную с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемиейвысоким-уровнем ЛПНП и низким уровнем ЛПВП.

4. При ожирении у всехдетей—- как: простомтак и гипоталамическом — уровень лептинаповышен: в 6—8 рази независит от пола, возраста и стадии полового развития" ребенка. Наибольшийуровень лептина в сочетании с максимальной окружностью? талииимеют пациентыс инсулинорезистентностью.

5. Метаболический синдром у детейпри простом и гипоталамическом • ожирении, выявляется1с одинаковой-частотой:-45% и 41% соответственно.

6. У детей с ожирением отмечаетсясочетание высокихпоказателей роста. и относительно низких значений ИФР-1. Наибольшие значения ИФР-1 имеют пациенты с неосложненным ожирениема наименьшие — пациенты с инсулинорезистентностью. Установлена отрицательная, корреляционная взаимосвязь между ИФР-1 и атерогенными липидами (ЛПНПхолестеринтриглицериды)* а также ИФР-1 и инсулинорезистентностью. Снижение массы тела сопровождается достоверным повышением уровняИФР-1%.

7. При врожденном дефиците гормона роста имеется* дислипидемия* в виде гиперхолестеринемии и высокого уровня^ ЛПНП, что сочетается с низким уровнем < ИФР-1 и высокой чувствительностью — к инсулину. По мере компенсации? роста на фоне заместительной терапии" наблюдается нормализация показателей! липидного спектраприодновременном1, повышении уровня ИФР-1- при: этом у 33,3% пациентов отмечается развитиеинсулинорезистентности.

8. Невыявлено? патологических мутаций, связанных с* ожирениемв генахРОМС и МС4-К у детей с простым ожирением, однако у 76,6% этих детей обнаружен полиморфизм в регуляторной области"гена САИТ (А>6 в -156) — который согласно данным! литературы, ассоциированс предрасположенностью к ожирению. Сочетание полиморфных аллелей 8ёгг8ёг-01у в гене РОМС с полиморфнымиаллелями < гена САШ (гетерозигота А>0 в -156) наблюдалось чаще у пациентов с ожирением, осложненным, инсулинорезистентностью.

9: Комбинированная терапия^ диетой и метформином приводит к снижению инсулинорезистентности, гиперинсулинемии (на 57%), массы тела и улучшению показателей липидограммы" крови. Метформин является эффективной и безопасной терапией инсулинорезистентности при ожирении у детей.

Ю.На фоне примененияСандостатина ЛАР наблюдалось достоверное снижение гиперинсулинемиш (в среднем на 65%) и инсулинорезистентностивместе с тем-.этонесопровождалосьзначимыми изменениями весаи нарушений^ липидного* обмена. Высокаячастота побочных эффектов: — холелитиаз— 71%, нарушение толерантностик глюкозе — 57%, диспепсия — 28−5% в сочетании с. низкой* клинической эффективностью ограничивают применение. Сандостатина ЛАР' в лечении ожирения у детей.

Практические рекомендации.

1. На инсулинорезистентность при ожирении у детей указывают значения индекса Matsuda ниже 2,6 и максимальный уровень инсулина выше 155 мкЕд/мл (по данным стандартного ОГТТ).

2. Современная трактовка метаболического синдрома у детей и подростков оценивает преимущественно нарушения липидного обмена и не может служить маркером инсулинорезистентности. С целью оценки ИР необходимо проведение стандартного OFTT с определением уровня инсулина и глюкозы и расчетом индекса инсулинорезистентности Matsuda.

3. В случае ожирения с доказанной инсулинорезистентностью у детей и подростков в дополнение к диетотерапии показано назначение метформина в дозе 1000 мг/сут.

4. Алгоритм обследования ребенка с ожирением должен обязательно включать, наряду с антропометрическими измерениями (рост, вес, ИМТ, SDS ИМТ, окружность талии, артериальное давление), исследование липидограммы крови и проведение стандартного перорального глюкотолерантного теста с определением уровня инсулина и глюкозы и расчетом индекса инсулинорезистентности Matsuda.