Комбинированное лучевое и интервенционное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря (РМП) среди всех злокачественных новообразований составляет около 4,5% у мужчин и 1% у женщин. С каждым годом наблюдается неуклонный рост заболеваемости РМП. Так, с 1991 по 1998 г. прирост числа вновь выявленных больных РМП у мужчин составил 13,4%, у женщин 12,3%. В 1999 году в России впервые выявлено 11 267 случаев РМП. По темпу абсолютного прироста РМП занимает 4-е место среди онкоурологических заболеваний (Матвеев Б.П., 2003).

Хирургический метод, по мнению многих авторов, является основным в лечении больных РМП (Лопаткин Н.А., 1995; Галеев Р. Х., 1997). Однако, несмотря на совершенствование оперативных вмешательств, частота рецидивов остается высокой (Камалов А.А. и др., 2001; Лоран О. Б. и др., 2001; Карякин О. Б., 2003). Так, после трансуретральной резекции (ТУР) рецидивы возникают в 48−90% (Матвеев Б.П., Фигурин К. М., 1997; Чепуров А. К., Неменова А. А., 1996; Ситдыков Э. Н., Ситдыкова М. Э., 1997; Шкуратов С. И. и др., 1997; Русаков И. Г., Быстров А. А., 2003), а после расширенной резекции при инвазивном РМП — в 55−67% случаев (Ситдыкова М.Э., Ситдыков Э. Н., 1997; Лопаткин Н. А. и др., 1999; Коган М. И. и др., 2001; Takahashi et al., 1994). Радикальная цистэктомия также не всегда приводит к полному излечению больных РМП: частота рецидивов составляет 10−60% (Аль-Шукри С.Х. и др., 1997; Da Pozzo et al., 1994; Cannobbio et al., 1995; Amling et al., 1996; Malmstrom et al., 1996; Ghoneim et al., 1997; Mueller et al., 1999).

Современная лучевая терапия рассматривается в качестве самостоятельного метода радикального лечения больных РМП. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости после лучевого лечения составляют при I стадии 60−70%, при И — 35−45%, при II1-IV стадии — 25−31% (Голдобенко Г. В. и др., 1991; Киселева Е. С., 1996; Rose, Shipley, 1988; Porter, 1990; Gospodarowicz et. el., 1995, Chapman 2000). В целом до 1/3 больных погибают от основного заболевания в течение первого года, что делает актуальными поиски путей повышения эффективности данного метода.

Результаты лечения больных РМП во многом определяются локальной эффективностью противоопухолевых воздействий. До 60−80% неудач лечения связаны с первичной неизлеченностью опухоли, а также с локальными рецидивами (Карякин О.Б. и др., 1989). В этих условиях особенно важным становится достижение локального контроля при первичном лечении больных РМП. Основными направлениями усиления противоопухолевого эффекта облучения являются дополнение хирургического и лучевого лечения химиои иммунотерапией. Комбинированное лечение позволяет достигать 5-летней выживаемости при I стадии в 80−90%, при II — в 55−65%, при III-IV стадии — в 40−45% случаев (Старцев В.Ю., Карелин М. И., 2001). В то же время и эти показатели свидетельствуют о необходимости дальнейшего повышения эффективности терапии больных РМП.

В последние десятилетия отмечается бурное развитие методов.

U Л1 U интервенционной радиологии в лечении злокачественных новообразовании. В ЦНИРРИ такие работы начаты в начале 80-х годов (Гранов A.M. и др., 1986, 1987, 1988; Карелин М. И. и др., 1990, 1992). Так, в работе Е. Г. Фатале (1988) 102 больным РМП проводилась регионарная химиотерапия (РХТ) различными химиотерапевтическими препаратами, отмечены хорошая переносимость лечения и выраженный ответ опухоли (полная и частичная ремиссия достигнута у 53,5%). Регионарная внутриартериальная химиотерапия позволяет создавать высокие дозы лекарственных препаратов непосредственно в опухоли. Эмболизация сосудов, питающих новообразование, приводит к гибели части опухолевых клеток за счет некроза, что несомненно усиливает противоопухолевый эффект. Редукция кровотока и внутриартериальная химиотерапия использовались в ЦНИРРИ уже в первой половине 80-х гг. (Гранов A.M. и др., 1985; 1987). Эти работы продолжаются в нашем институте до сих пор (Карелин М.И. и др., 1991, 1995, 1999; Суворова Ю. В. и др., 1996, 1997, 1998; Поликарпов A.A. и др., 1999, 2000; Гранов A.M., Винокуров В. Л., 2002).

Гипертермия также является методом усиления противоопухолевого действия облучения и химиотерапии. В настоящее время локальная и системная гипертермия достаточно широко применяются при лечении онкологических больных. В нашей стране локальная гипертермия в схемах лучевого лечения больных РМП впервые использована в ЦНИРРИ О. Л. Михайловым (1983; 1985, 1986), который осуществлял водные орошения мочевого пузыря. С 1992 года при лечении РМП в ЦНИРРИ начали применять локальную СВЧ-гипертермию (Карелин М.И., Козлов A.A., 1994). Публикации о сочетании регионарной химиотерапии и гипертермии единичны и выполнены преимущественно на экспериментальных моделях опухолей (Анисимов В.Н. и др., 1991; Жаринов Г. М. и др., 1997).

Еще одним методом усиления противоопухолевого эффекта является гипергликемия (ГГ) (Ярмоненко С.П. и др., 1992). Несмотря на теоретическую обоснованность использования глюкозной нагрузки у онкологических больных, метод до сих пор не получил широкого распространения. Это обстоятельство прежде всего связано с тем, что для достижения противоопухолевого эффекта требуется довести концентрацию глюкозы до 22−28 мМоль/л. Такой уровень соответствует гипергликемической коме, требует серьезного анестезиологического обеспечения и связан с риском тяжелых осложнений. Возможности селективной внутриартериальной гипергликемии остаются совершенно не изученными, хотя в клинике ЦНИРРИ выполнены предварительные разработки для реализации такого подхода (Жаринов Г. М. и др., 1998). Этот метод также может способствовать улучшению результатов лечения больных РМП.

Таким образом, настоящая работа является прямым продолжением исследований, проводившихся в ЦНИРРИ на протяжении последних 20 лет.

Цель исследования — повышение эффективности лечения больных инвазивным РМП путем использования комбинированной терапии, включающей облучение, регионарную химиотерапию, селективную гипергликемию и гипертермию.

Для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие конкретные задачи:

1. Оценены результаты лучевой терапии и регионарной внутриартериальной химиотерапии, как единственных методов лечения больных инвазивным РМП.

2. Определена переносимость селективной гипергликемии при лечении больных инвазивным РМП.

3. Проанализированы результаты различных схем комбинированного лечения больных инвазивным РМП:

•лучевая терапия, регионарная химиотерапия, селективная гипергликемия- -лучевая терапия, регионарная химиотерапия, селективная гипергликемия и СВЧ-гипертермия.

4. Оценено влияние селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии на проявления системной токсичности регионарной химиотерапии.

5. Изучены частота и степень тяжести поздних лучевых повреждений при использовании различных схем комбинированного лечения больных инвазивным РМП.

6. Обоснована возможность применения регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии в схемах комбинированного лечения больных инвазивным РМП.

Научная новизна. Впервые использована селективная гипергликемия при лечении больных РМП, определены переносимость и эффективность этого противоопухолевого воздействия.

Разработана, реализована и оценена методика комбинированного применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии у больных инвазивным РМП.

Практическая значимость. Установлено, что селективная гипергликемия является безопасным методом, усиливающим повреждающее действие облучения и регионарной химиотерапии у больных инвазивным РМП.

Повышена эффективность лечения больных инвазивным РМП путем комбинированного применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии.

Положения, выносимые на защиту. 1) Комбинированное применение облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии усиливает повреждение опухоли и улучшает показатели выживаемости у больных инвазивным РМП.

2) Селективная гипергликемия является безопасным методом, усиливающим повреждающее действие облучения и регионарной химиотерапии у больных инвазивным РМП.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники ЦНИРРИ. Материалы работы использовались при чтении курсов лекций и проведении практических занятий на кафедрах СПбМАПО, СПбГМПА и СПбГМУ им. И. П. Павлова. По материалам исследования подготовлены методические рекомендации Минздрава РФ, опубликованы статьи, сделаны доклады на съездах, симпозиумах, научных обществах — на конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ (Санкт-Петербург, 1998) — на конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области (Челябинск, 1998) — на 5-м Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), на пленуме Российской ассоциации радиологов (Челябинск, 2001), на СПб Радиологическом обществе (Санкт Петербург, 2002), на конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 24 работы, включая методические рекомендации МЗ РФ, патент РФ, две статьи и 20 публикаций в сборниках научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 отечественных и зарубежных источников.

ВЫВОДЫ.

1. Самостоятельная лучевая терапия у больных инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) позволяет добиться полного регресса опухоли у 19,2% пациентов- 3-летней выживаемости — 36,8%- средняя продолжительность жизни умерших больных (СПЖ) составляет при этом 26+5 мес.

Регионарная химиотерапия препаратами платины приводит к полному регрессу у 29,6% больных инвазивным РМП- 3-летняя выживаемость при этом составляет 51,9%- СПЖ — 36,2±8 мес.

Различия в эффективности лучевой и регионарной химиотерапии недостоверны (р>0,05).

2. Селективная гипергликемия не вызывает побочных реакций и осложнений у больных инвазивным РМП. Системные проявления гипергликемии при этом минимальны: концентрация глюкозы к моменту завершения сеанса составляет 9,2±3,2 мМоль/лчерез один час — 6,2±1,8 мМоль/л, что соответствует ответу на обычную пищевую нагрузку.

3. Включение в схемы лечения селективной гипергликемии повышает эффективность лечения больных инвазивным РМП: частота полного регресса составляет 44,4%- 3-летняя выживаемость — 66,7%- СПЖ -43+7 мес. Различия по сравнению с лучевой терапией и регионарной химиотерапией достоверны (р<0,05).

Дополнение схемы комбинированного лечения локальной СВЧ-гипертермией приводит к достижению полного ответа у 69,0% пациентов- 3-летняя выживаемость возрастает до 75,8%- СПЖ — до 60,8±8,4 мес.

4. Применение селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии уменьшает проявления системной токсичности регионарной химиотерапии у больных инвазивным РМП: частота гастроинтестинальных реакций снижается с 74,0 до 62,9% после включения в схему селективной гипергликемии, и до 38,8% после дополнения лечения СВЧ-гипертермией (р<0,05).

5. Поздние лучевые повреждения после комбинированного лечения возникают чаще, чем после самостоятельной лучевой терапии. Частота повреждений мочевого пузыря составляет, соответственно, 21,2 против 7,1%- прямой кишки — 17,0 против 8,8%. Большинство лучевых повреждений относились к 1-Ш степени, осложнения IV степени встретились только у двух больных, получавших комбинированное лечение.

6. Включение в схемы лучевых и интервенционных воздействий селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии повышает эффективность комбинированного лечения больных инвазивным РМП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для повышения эффективности лечения больных инвазивным РМП целесообразно:

1. Проводить сочетанную лучевую терапию с доведением эквивалентной очаговой дозы на мочевой пузырь до 66−68 Гр, на область регионарных лимфатических узлов — до 42−46 Гр.

2. Дополнять лучевую терапию регионарной внутриартериальной л химиотерапией препаратами платины из расчета 90 мг/м для цисплатина- 350 мг/м2 для карбоплатина.

3. Одновременно с химиопрепаратами вводить внутриартериально 300−400 мл 30% раствора глюкозы.