Клиническое значение дегидроэпиандростерона сульфата у больных на программном гемодиализе

Актуальность проблемы В мире растет число больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на лечении программным гемодиализом [45]. Летальность больных на программном гемодиализе в '30 раз выше, чем в общей популяции. Основной причиной смерти больных на программном гемодиализе являются сердечно-сосудистые заболевания [7,111], частота и тяжесть которых связаны, в том числе и с изменениями гормонального фона [15].

Большое число работ посвящено состоянию ренин-ангиотензиновой системы [87], гиперпаратиреоидизму [142], инсулинорезистентности [160], нарушениям функции щитовидной железы [104], при этом клиническое значение надпочечниковых стероидов у больных с хронической почечной недостаточностью изучено крайне недостаточно.

Дегидроэпиандростерон (ДЭА) и его сульфатная форма — дегидроэпианд-ростерона сульфат (ДЭА-С) являются слабыми андрогенами, продуцируемыми надпочечниками. Дегидроэпиандростерона сульфат имеет высокую концентрацию в крови в 300 раз превышающую концентрацию дегидроэпиандростерона, длительный период полураспада и высокую стабильность, что позволяет использовать его в качестве маркера андрогенной активности надпочечников [61]. Содержание дегидроэпиандростерона сульфата в организме значительно выше, чем других стероидных гормонов, в том числе глюкокортикоидов, далее при их максимальной концентрации в условиях стресса [12].

Дегидроэпиандростерона сульфат имеет многочисленные биологические эффекты: превращается в периферических тканях в тестостерон или эстрогены [80.127], участвует в иммунном ответе [37. 73, 169], проявляет свойства ней-ростероида [83, 88, 181], влияет на состояние миокарда [130].

При этом совершенно не исследована роль дегидроэпиандростерона сульфата у больных с хронической почечной недостаточностью, не ясна связь между андрогенной и глюкокортикоидной функцией надпочечников, не изучено влияние сеанса гемодиализа на содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови. Между тем, сегодня уже имеются лекарственные препараты дегидроэпиандростерона, разрешенные к использованию в клинике. Выше изложенные факты послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования:

Определить клиническое значение д егидроэпиандростерона сульфата у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Задачи исследования.

1. Исследовать содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сывороткекрови и проанализировать его связь с основными клиническими проявлениями у больных с хронической почечной недостаточностью на про-граммномгемодиализе.

2. Определить влияние сеанса гемодиализа на содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови.

3. Исследовать содержание надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата и глюкокортикоида кортизола в сыворотке крови для уточнения связи между андрогенной и глюкокортикоидной функцией надпочечников у больных, находящихся на программном гемодиализе.

4. Определить клиническое значение дегидроэпиандростерона сульфата у больных на программном гемодиализе.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, уровень дегидроэпиандростерона сульфата соответствует его уровню у практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту. Сеанс гемодиализа существенно не влияет на уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных, находящихся на программном гемодиализе.

2. Содержание надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата не зависит от уровня кортизола в сыворотке крови у больных на программном гемодиализе, что говорит об отсутствии связи между андрогенной и глюкокортикоидной функции надпочечников.

3. Низкий уровень дегидроэпиандростерона сульфата у больных на программном гемодиализе ассоциирован с гипоальбуминемией. Больные женского пола на программном гемодиализе с низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата имеют более высокий индекс массы тела.

4. Наличие эксцентрической гипертрофии левого желудочка у больных, находящихся на программном гемодиализе ассоциировано с низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови.

Научная новизна исследования Автором установлено, что содержание надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных на программном гемодиализе выше у больных мужского пола, чем у больных женского пола и закономерно снижается с возрастом после 40 лет.

Впервые установлено, что у больных на программном гемодиализе низкий уровень надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата ассоциирован с гипоальбуминемией. Показано, что больные женского пола, находящиеся на программном гемодиализе с низким уровнем дегидроэпианд-ростерона сульфата имеют более высокий индекс массы тела.

Выявлено, что эксцентрическая гипертрофия левого желудочка у больных на программном гемодиализе, ассоциирована с низким уровнем дегидро-эпиандростерона сульфата.

Установлено, что сеанс гемодиализа существенно не влияет на уровень надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных на программном гемодиализе. В тоже время уровень кортизола во время сеанса гемодиализа изменяется разнонаправлено, в зависимости от состояния гемодинамики: при стабильной гемодинамике снижается, при нестабильной повышается.

Практическая значимость исследования Полученные автором данные свидетельствуют, что у больных на программном гемодиализе наличие эксцентрической гипертрофии левого желудочка ассоциировано с низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата.

Больные женского пола, находящиеся на программном гемодиализе с низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата имеют более высокий индекс массы тела.

Установлено, что гипоальбуминемия у больных на программном гемодиализе ассоциирована с низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови. Выявленные факты позволяют у ряда больных уточнить причину гипоальбуминемии и открывают перспективу коррекции гипоальбумине-мии с помощью препаратов дегидроэпиандростерона.

Полученные автором данные позволяют ориентироваться и правильно интерпретировать результаты содержания дегидроэпиандростерона сульфата при диагностике сопутствующей патологии у больных, получающих лечение программным гемодиализом.

Апробация результатов исследования Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной конференции в Дрездене (Германия) 2004 год, на XLII Международном конгрессе ERA-EDTA в Стамбуле (Турция) 2005 год, на областной научно-практической конференции врачей Пензенской области (2005), на конференции молодых ученых (Ульяновск, 2005) и на межкафедральной конференции сотрудников кафедр терапевтического профиля медицинского факультета Института медицины экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета (Ульяновск 2005).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в центральных журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации для публикации материалов диссертационных исследований.

Внедрение результатов работы Результаты работы внедрены в практику работы отделения диализа и отделения нефрологии областной клинической больницы им. H.H. Бурденко г. Пензы, отделения гравитационной хирургии и диализа Ульяновской областной клинической больницы, а также используются в учебном процессе кафедры терапии и профессиональных болезней медицинского факультета Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета, и курса нефрологии Пензенского государственного института усовершенствования врачей.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, ВЫВОДЫ:

1. Уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных на программном гемодиализе не отличается от содержания гормона в сыворотке крови практически здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу.

2. Содержание дегидроэпиандростерона сульфата у больных мужского пола, находящихся на программном гемодиализе, выше, чем у больных женского пола. После 40 лет у больных мужского и женского пола на программном гемодиализе наблюдается, ассоциированное с возрастом, снижение содержания дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови.

3. Сеанс гемодиализа существенно не влияет на уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных, находящихся на программном гемодиализе.

4. У больных на программном гемодиализе не наблюдается связи между содержанием дегидроэпиандростерона сульфата и кортизола в сыворотке крови, что свидетельствует об отсутствии связи между андро-генной и глюкокортикоидной функциями надпочечников.

5. Больные женского пола, находящиеся на программном гемодиализе, с низким уровнем дегидроэпиандростерона в сыворотке крови имеют более высокий индекс массы тела. В то же время низкий уровень дегидроэпиандростерона в сыворотке крови ассоциирован с гипоальбу-минемией.

6. У больных на программном гемодиализе с эксцентрической гипертрофией левого желудочка отмечается более низкий уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

Полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют, что общие закономерности, касающиеся содержания дегидроэпианд-ростерона сульфата у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом, соответствуют закономерностям свойственным общейпопуляции.

Для мужчин находящихся на лечении программным гемодиализомсо-'V/ держание ДЭА-С составляет от 2,6 до 10,9 мкмоль/л, для женщин репродуктивного возраста — от 2,08 до 10,1 мкмоль/л, для женщин в постменопаузе — от 0,26 до 6.5 мкмоль/л. Знание этих, параметров, необходимо учитывать при интерпретации данных обследования диализных больных с сопутствующей, патологией. При снижении уровня ДЭА-С ниже 2,6 мкмоль/л у больных мужского пола и менее 2,08 и 0−26: мкмоль/л соответственно репродуктивному статусу у больных женского пола, необходимо, проводить дифференциальную диагностику с синдромом поликистозных яичников у женщин, эрек «тильной дисфункцией у мужчин. При повышении уровня ДЭА-С выше: 10,9 мкмоль/л у больных мужского пола и выше 6,5 мкмоль/л для больных женского пола необходима дифференциальная диагностика с опухолью коры надпочечников.

При интерпретации данных о содержании кортизола в сыворотке крови у диализных больных необходимо г учитывать возможность значительного повышения уровня кортизола после сеанса гемодиализа у больных с интра-диализной гипотензией и существенного понижения содержания-кортизола в ходе гемодиализа у больных со стабильной гемодинамикой:

Полученные в работе данные о связи гипоальбуминемии с низким содержанием’ДЭА-С создают обоснование для проведения исследований по использованию препаратов ДЭА у больных на программном гемодиализе, имеющих гипоальбуминемию, которая, как известно^ является неблагоприятным прогностическим фактором у диализных больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Количество больных, получающих лечение программным гемодиализом, во всем мире быстро и неуклонно растет. Эксперты прогнозируют и в будущем дальнейший рост этой категории больных, тем более что, благодаря значительному прогрессу, заместительная почечная терапия может в настоящее время применяться практически без ограничения. Приоритетной задачей современной медицины становится не только сохранение жизни пациента, но и улучшение её качества, максимальное удлинение сроков заместительной почечной терапии.

В последние годы проблема расстройств эндокринной системы, их коррекции у диализных пациентов приковывает к себе все большее внимание. Ранняя диагностика прогностически неблагоприятных факторов риска высокой смертности и их своевременная профилактика позволяют на годы увеличить сроки жизни больных, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Надпочечниковые андрогены активно изучаются в связи с открытием у них большого количества важных биологических эффектов. Дегидроэпианд-ростерон (ДЭА) и его сульфатная форма — дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-С) являются слабыми андрогенами, продуцируемыми надпочечниками. ДЭА-С имеет высокую концентрацию в крови, в 300 раз превышающую концентрацию ДЭА, длительный период полураспада и высокую стабильность, секретируется только корой надпочечников, что позволяет использовать его в качестве маркера андрогенной активности. Содержание ДЭА-С в организме количественно значительно выше, чем других стероидных гормонов, в том числе глюкокортикоидов, даже при их максимальной концентрации в условиях стресса. ДЭА-С участвует в регуляции иммунного ответа, оказывает влияние при депрессивных состояниях, влияет на состояние сердечно-сосудистой системы, на нутритивный статус, половую сферу.

В: настоящеевремя! практически, не исследована роль ДЭА-С при хронической почечной недостаточности: Уровень, и физиологические действия, кортизола изучались при хронической почечной недостаточности, но-вне связи с ДЭА-С. Влияние сеанса гемодиализа: на: уровень дегидроэпиандро-стерона сульфата не изучено;

Между тем уже: существуют лекарственные препараты ДЭА-С, которые могут применяться при его недостаточности, для,-коррекции: и профилактики неблагоприятных эффектов дефицита ДЭА-С.

Целыо настоящего исследования было определение клинического значения1 ДЭА-С у больных, находящихся на программном' гемодиализе. Для достижения поставленной цели обследовано 124 больных, получающих-, лечение программным гемодиализом.

Результатыисследованияпоказаличто уровень дегидроэпиандросте-рона, сульфата: в сыворотке крови больных на программном. гемодиализе сопоставимс егоуровнем в: попу ляциишрактически’здоровых людей;

Сеанс гемодиализа не влияет на уровень ДЭА-С у диализных больных. Содержание ДЭА-С в сыворотке крови больных на программном гемодиализе дог И' после сеансагемодиализа: практически* не изменялось. Высокое, стабильное содержание ДЭА-С позволяет: предположить, что сульфатная" форма= дегидроэпиандростеронаявляется: резервомпредшественником^ для других стероидных гормоновконцентрация" которых быстро изменяется в-зависимости от внешних факторов, гемодинамических расстройств и так далее, и длительное время поддерживается: на постоянном: уровне: даже: при тяжелой патологии.

Уровень ДЭА-С в сыворотке крови не связан с содержанием кортизола, у больных на' программном5 гемодиализе, что свидетельствует о том, что процессы секреции кортизола и ДЭА-С не связаны между собой. В то время как содержание: ДЭА-С с возрастом прогрессивно снижается-. содержание кортизола в сыворотке крови с возрастом существенно не меняется. Уровень ДЭА-С не изменяется: до и после сеанса гемодиализа, а уровень кортизола снижается после сеанса гемодиализа при стабильной гемодинамике у больного. Таким образом, нами не обнаружено связи между андрогенной и кортикосте-роидной функцией надпочечников у больных на программном гемодиализе.

При проведении однофакторного анализа исследовались: пол, возраст, общая длительность уремической интоксикации, длительность лечения программным гемодиализом, степень выраженности нефрогенной анемии, уровень артериального давления, типы гипертрофии левого желудочка, наличие сопутствующих заболеваний, поражение печени (наличие в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов В и С), антропометрические данные больного (индекс массы тела), наличие и тяжесть хронической сердечной недостаточности, объём ультрафильтрации, адекватность гемодиализной терапии, этиологические причины ХПН, содержание альбумина в сыворотке крови в зависимости от содержания дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных на программном гемодиализе.

Однофакторный корреляционный анализ позволил выявить связь между уровнем дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных, находящихся на программном гемодиализе, и полом, возрастом, ИМТ у больных женского пола, креатинином сыворотки крови, наличием эксцентрической ГЛЖ, наличием хронической сердечной недостаточности ШФК, выявлением маркеров вирусных гепатитов В и С. Больные женского пола, находящиеся на лечении программным гемодиализом, с низким содержанием дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови имеют более высокий индекс массы тела. Данный факт, как и отсутствие статистически значимой связи между ИМТ и ДЭА-С у больных мужского пола на программном гемодиализе, объясняются повышением ИМТ у больных на программном гемодиализе не за счет мышечной массы, а за счет избытка жировой массы.

Выявлено, что наличие эксцентрической гипертрофии левого желудочка у больных на программном гемодиализе связано с низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата.

При одиофакторном корреляционном анализе прослеживалась прямая связь между ДЭА-С и креатинином сыворотки крови. Последнее обстоятельство, вероятно, объясняется взаимосвязью креатинина сыворотки крови и мышечной массы больного, которая выше у мужчин, снижается с возрастом, как и уровень дегидроэпиандростерона сульфата. Выявлено, что наличие прогностически неблагоприятных факторов, основными из которых является гипоальбуминемия, хроническая сердечная недостаточность, инфицирован-ность вирусными гепатитами, эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, независимо от пола и возраста ассоциировано с низким уровнем дегид-роэпиандростерон сульфата в сыворотке крови больных на программном гемодиализе. Факт снижения альбумина в сыворотке крови с возрастом отмечался рядом авторов, но при этом связь с дегидроэпиандростероном сульфатом ранее не анализировалась.

При многофакторном регрессионном анализе установлено, что основными детерминантами содержания дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови являются пол, возраст и содержание альбумина в сыворотке крови у больных, находящихся на программном гемодиализе.

Причинно-следственные взаимоотношения между ДЭА-С и альбумином сыворотки крови нуждаются в уточнении, тем не менее, опираясь на полученные нами данные, можно предположить, что негативный прогностический эффект гипоальбуминемии у диализных больных может реализовывать-ся через низкое содержание дегидроэпиандростерона сульфата, со свойственными ему различными биологическими эффектами. Это и нарушения иммунитета, со склонностью к инфекционным осложнениям, синдром пониженного питания, атеросклероз, прогрессировать хронической сердечной недостаточности.

Разработанный нами диагностический алгоритм позволит практическим врачам глубже разобраться в этиологии гипоальбуминемии, своевременно выявлять неблагоприятные факторы риска у диализных больных, а в дальнейшем возможно применение новых методов коррекции их препаратами дегидроэпиандростерона сульфата.

Таким образом, анализ уровня ДЭА-С в сыворотке крови больных на программном гемодиализе имеет большое клиническое значение как для определения прогноза течения заболевания, так и для возможности применения фармакологических препаратов дегидроэпиандростерона в лечении больных с хронической почечной недостаточностью, имеющих низкий уровень ДЭА-С в сыворотке крови.

Знание нормативных значений для категории диализных больных может иметь значение при интерпретации данных обследования этих больных по поводу сопутствующей патологии (например, гинекологической патологии, эндокринных расстройств, дистрофических нарушениях, половой дисфункции и так далее).

Продолжение исследования роли надпочечниковых андрогенов представляется перспективным направлением, так как может открыть новое направление в коррекции воспаления, иммунных нарушений, депрессии у больных, получающих заместительную почечную терапию.

Вышеуказанные исследования позволят еще дальше продвинуться в решении главных задач современной заместительной терапии: удлинения сроков заместительной почечной терапии и улучшения качества жизни больных, находящихся на программном гемодиализе.