Иммуномодулирующая эффективность мексикора и милдроната при эссенциальной артериальной гипертензии

Актуальность проблемы. Проблема лечения и профилактики осложненной артериальной гипертонии является на сегодняшний день одной из ведущей в современной медицине в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности (Перова Н.В., 2004). Важная роль в развитии сосудистых осложнений принадлежит дисфункции эндотелия. При артериальной гипертензии было доказано наличие эндотелиальной дисфункции для системы периферической, коронарной микрои макроциркуляции (Perticone F., 2001). Развивающаяся эндоте-лиальная дисфункция в условиях ЭАГ обусловлена в первую очередь активацией свободнорадикальных процессов, приводящих к уменьшению синтеза эндогенного N0, являющегося самым мощным эндогенным вазодилататором (Воробьева Е.Н. и др., 2006; Davignon J., Ganz P., 2002; Green D.J. и др., 2004).

Генерация в результате ишемических, травматических, токсических и других воздействий на ткани свободных радикалов оказывает непосредственное влияние на выраженность иммунного ответа (Лазарева Г. А. и др., 2006). Активация процессов ПОЛ приводит к образованию большого количества окисленного оксида азота — пероксинитрита, который, в свою очередь, является достаточно мощным окислителем и усиливает процессы ремоделирования сосудов и апоптоз клеток (Battinelli Е. и др., 2000; Зотова И. В. и др., 2002).

При этом окислительный стресс является одним из ведущих факторов, определяющих характер иммунологической реактивности организма в целом и реакцию местного иммунитета (Зенков Н.К. и др., 2001). Изучению иммунной системы при артериальной гипертензии посвящены немногочисленные работы. В связи с этим, исследования механизма развития дисфункции эндотелия, изменений иммунной системы, фармакологическая коррекция возникающих нарушений у больных артериальной гипертонией представляет важную задачу (Амирова А.Р. и др., 2006).

Перспективными в этом отношении являются препараты милдронат и мексикор, гипоксантные и антиоксидантные эффекты которых достаточно полно изучены как в эксперименте, так и в клинике (Иванов Ю.В. и др., 2000; Васильев И. Т. и др., 2000; Сараева Ю. В., 2005; Тюриков П. Ю., 2005), тогда как исследования по изучению их иммунокорригирующих свойств имеют одиночный характер в экспериментальной практике (Лазарева Г. А., 2006).

Все вышесказанное обусловливает необходимость дальнейшего изучения как в экспериментальных, так и в клинических условиях иммуномодулирую-щих свойств мексикора и милдроната.

Цель работы: установление иммуномодулирующей активности мексикора и милдроната в эксперименте и у больных эссенциальной артериальной ги-пертензией 2−3 степени.

Задачи исследования:

1. Экспериментально изучить закономерности влияния мексикора и милдроната на развитие гуморального иммунного ответа и гиперчувствительности замедленного типа.

2. Выявить в условиях эксперимента воздействие мексикора и милдроната на функциональное состояние нейтрофилов периферической крови.

3. Установить иммунокорригирующие эффекты мексикора и милдроната при эссенциальной артериальной гипертензии 2−3 степени.

4. Оценить клиническую эффективность включения мексикора и милдроната в комплексную терапию больных эссенциальной артериальной гипертен-зией 2−3 степени.

5. Разработать способ коррекции нарушений иммунного статуса у пациентов с артериальной гипертензией 2−3 степени с включением в комплексную фармакотерапию мексикора и милдроната.

Научная новизна. В эксперименте установлено, что мексикор и милдро-нат стимулируют формирование гуморального иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа и снижают функционально-метаболическую активность нейтрофилов периферической крови. Уточнены характер и степень нарушений показателей иммунного статуса у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени и обоснована необходимость включения дополнительно в традиционную фармакотерапию этих больных иммунокорригирующих средств. Доказана эффективность применения милдроната и мексикора у данной категории больных в коррекции нарушенных показателей Ти В-клеточного звена иммунитета, баланса прои противовоспалительных цитоки-нов и процессов свободнорадикального окисления липидов. Установлена кли-нико-иммуннологическая эффективность использования мексикора и милдроната у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени. Выявлена большая эффективность мексикора в сравнении с милдронатом в коррекции нарушения иммунного гомеостаза у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.

Практическая значимость. Экспериментально обоснована целесообразность использования милдроната и мексикора в качестве иммунокорриги-рующих средств в клинической практике. Углублены существующие представления о роли иммунной системы в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензиии. Клинически подтверждены иммуномодулирующие эффекты милдроната и мексикора при лечении больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени. Разработан способ иммунокоррекции у больных артериальной гипертензией с использованием мексикора и милдроната.

Разработанные рекомендации внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая больница № 1 и № 3» г. Курска, медицинского отдела УВД Курской области, Курской и Брянской областных клинических больниц.

Материалы диссертации включены в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарского, Воронежского и государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Мексикор и милдронат стимулируют формирование гуморального иммунного ответа и гиперчувствительности замедленного типа на эритроциты барана и супрессируют кислородзависимую активность нейтрофилов у интактных животных.

2. Уточнены характер и степень нарушений иммунного статуса у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени.

3. Мексикор и милдронат у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени корригируют большинство нарушенных показателей иммунного статуса.

4. Разработан способ иммунокоррекции у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени с включением мексикора или милдроната в традиционную фармакотерапию.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2006), конференции Российской академии естествознания (Мальта, 2006), Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, биологической химии, микробиологии, внутренних болезней № 1 и № 2 Курского государственного медицинского университета (2007). й.

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 7 работ, в том числе в 2 рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации по теме диссертации.

ВЫВОДЫ.

1. Мексикор, в большей степени чем милдронат, стимулирует у интактных животных формирование гуморального иммунного ответа и гиперчувствительности замедленного типа, повышает активность каталазы в сыворотке крови, не влияя на концентрацию продуктов перекисного окисления липидов.

2. Милдронат и мексикор снижают кислородзависимую активность поли-морфноядерных лейкоцитов крови у интактных животных, не влияя на их фагоцитарную функцию.

3. У больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени при поступлении в клинику в крови снижены показатели Т-звена иммунитета, повышено содержание В-лимфоцитов, концентрация провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1 р, ИЛ-6), противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и компонентов системы комплемента (Сз и С4).

4. Традиционная фармакотерапия у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени нормализует в плазме крови концентрацию ИЛ-6, снижает, но не до контрольных значений, концентрацию ИЛ-1р и С4 компонента системы комплемента.

5. Включение в комплексную фармакотерапию пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией мексикора, по сравнению с традиционной фармакотерапией, повышает общее количество Т-лимфоцитов, нормализует содержание В-лимфоцитов, клеток-индукторов апоптоза, снижает концентрацию ФНОа, ИЛ-1(3 и С4 компонента системы комплемента, стимулирует фагоцитарную активность и супрессирует кислородзависимый метаболизм нейтрофилов периферической крови.

6. Применение милдроната у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени на фоне традиционной фармакотерапии снижает в плазме крови концентрацию прои противовоспалительных цитокинов и угнетает функционально-метаболическую активность нейтрофилов периферической крови.

7. Иммуномодулирующая активность мексикора и милдроната коррелирует с их клинической эффективностью, что проявляется достоверным увеличением степени ночного снижения артериального давления и нормализацией его суточной кривой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Включать в традиционную терапию больных эссенциальной артериальной гипертензией мексикор в дозе 400,0 мг/сут или милдронат в дозе 750 мг/сут в течение двух месяцев с целью коррекции нарушенных показателей иммунного статуса.

2. Определять у больных эссенциальной артериальной гипертензией в плазме крови концентрацию ФНОа, ИЛ-10 и Сз компонента системы комплемента для оценки степени выраженности нарушений показателей иммунного статуса и эффективности их коррекции.

3. Рекомендовать изучение эффективности использования мексикора и милдроната в клинической практике в условиях патологии, характеризующейся развитием иммунного воспаления.

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих свойствах мексикора и милдроната у больных эссенциальной артериальной гипертензией 2−3 степени.