Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Характеристика интегразы пенообразующего вируса и оценка возможности ее использования для направленной интеграции ДНК

Диссертация: Характеристика интегразы пенообразующего вируса и оценка возможности ее использования для направленной интеграции ДНК
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Подход «модульной сборки» предполагает независимое взаимодействие с ДНК каждого индивидуального модуля («цинкового пальца»). Однако систематическое изучение большого числа сконструированных «цинковых пальцев» показало, что наибольший успех достигается, если последовательность-мишень состоит из триплетов GNN. Если в последовательности из 9 нуклеотидов не содержится ни одного такого триплета… Читать ещё >

Характеристика интегразы пенообразующего вируса и оценка возможности ее использования для направленной интеграции ДНК (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ВВЕДЕНИЕ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 2. 1. Подходы к направленной интеграции ДНК на основе транспозаз и ретровирусных интеграз
      • 2. 1. 1. Системы направленной интеграции на основе ретровирусов
        • 2. 1. 1. 1. Этапы интеграции ДНК ретровирусов
        • 2. 1. 1. 2. Интеграционные предпочтения ретровирусов
        • 2. 1. 1. 3. Походы к направленной интеграции на основе ретровирусных интеграз или их кофакторов
        • 2. 1. 1. 3. 1 Методы определения специфичности интеграции в модельной системе in vitro
        • 2. 1. 1. 3. 2 Методы определения специфичности интеграции в клеточный геном
        • 2. 1. 1. 3. 3 Гибриды на основе интеграз и природных ДНК-связывающих белков
        • 2. 1. 1. 3. 4 Гибриды на основе синтетических белков «цинковые пальцы»
      • 2. 1. 2. Системы направленной интеграции на основе транспозаз
        • 2. 1. 2. 1. Интерплазмидный анализ
        • 2. 1. 2. 2. Модификация транспозазы
        • 2. 1. 2. 3. Модификация транспозона
        • 2. 1. 2. 4. Модификация белка, связывающего транспозазу

Генная терапия различных заболеваний является одним из наиболее перспективных путей развития современной медицины и биоинженерии. Благодаря своей способности встраиваться в геном клетки-хозяина, ретровирусы представляют собой оптимальную базу для создания генно-инженерных векторов. Однако случайный характер интеграции представляет существенное препятствие для безопасного использования ретровирусных векторов, так как вирусный фермент, катализирующий интеграцию, — интеграза (ИН) не проявляет сиквенсных предпочтений при связывании геномной ДНК. Тем не менее, интеграция носит не совсем случайный характер. ИН взаимодействует с рядом клеточных белков, формируя прединтеграционный комплекс (ПИК), белки которого приводят интеграцию в определенные области генома. Так, показано, что ВИЧ-1 склонен интегрироваться в транскрибируемые гены, а вирус лейкемии мышей (MLV) — в участки старта транскрипции. Эти особенности интеграции ретровирусов несут в себе опасность инсерционного мутагенеза: «выключения» генов или активации протоонкогенов. В связи с этим, необходимо разрабатывать системы, предназначенные для направленной интеграции ретровирусной ДНК. Такие системы разрабатывались на основе интегразы ВИЧ-1, MLV, вируса лейкоза птиц. Основным приемом при разработке таких систем является присоединение к ИН белкового домена, обладающего сайт-специфической ДНК-связывающей активностью. Однако до сих пор не было предложено ни одной системы, разработанной для направления интеграции в определенный и безопасный сайт в человеческом геноме.

Представители подсемейства спумаретровирусов (СВ) способны заражать человека, не вызывая патологического эффекта. Векторы на основе СВ размножаются в большом наборе клеточных культур, и, в частности, эффективно вводятся в гематопоэтические линии. Известно, что СВ векторы не демонстрируют опасных предпочтений в интеграции, свойственных для векторов на основе MLV и ВИЧ-1. Тем не менее, ИН СВ еше не использовалась для разработки систем направленной интеграции на ее основе. Самым хорошо исследованным представителем этого подсемейства является вирус PFV (prototype foamy virus), в силу чего именно этот вирус следует использовать для первой попытки разработать систему направленной интеграции на основе СВ.

Целью данной работы является исследование каталитических свойств ИН PFV и особенностей ее взаимодействия с ДНК субстратом, а также разработка и конструирование системы для направленной интеграции ДНК на основе ИН PFV.

В работе решались следующие задачи:

1) Исследование особенностей каталитической активности ИН PFV;

2) Исследование взаимодействия ИН PFV с ДНК-субстратом.

3) Дизайн системы направленной интеграции в безопасный участок в геноме человека;

4) Создание системы направленной интеграции на основе ИН PFV и ИН ВИЧ-1 и оценка способности этой системы направлять интеграцию в специфический участок плазмидной ДНК in vitro.

В настоящей работе впервые изучена роль металла кофактора в процессе интеграции короткого ДНК-субстрата ИН PFV в плазмидный вектор: показано, что в присутствии Mg2+ значительно увеличивается выход продукта согласованной интеграции. Также нами впервые изучено влияние 2'-пропандиольной модификации в первых положениях субстратного дуплекса ИН PFV на эффективность реакции З'-процессинга.

Мы исследовали влияние коротких одноцепочечных олигонуклеотидов (КОО) на активность ИН PFV в реакции З'-процессинга, и показали, что для них характерен двухсайтовый механизм действия, при котором КОО имеет сродство к двум сайтам в структуре белка: активации и ингибирования, причем сродство к сайту активации выше, чем к сайту ингибирования. Также показано, что присоединение молекулы эозина к КОО значительно увеличивает сродство к обоим сайтам.

Мы разработали новейшую систему направленной интеграции в безопасный участок человеческого генома. Мы синтезировали ген белка, состоящего из шести доменов «цинковые пальцы» и способного специфически распознавать и связывать 18-ти нуклеотидный участок в гене лейциновой тРНК. Нами был сконструирован набор гибридных белков на основе белка «цинковые пальцы» и интеграз PFV и ВИЧ-1. Была исследована способность этих гибридных белков направлять интеграцию аналога вирусной ДНК в плазмидный вектор in vitro, и было показано, что добавление к ИН PFV белкового домена со специфической ДНК-связывающей активностью меняет профиль интеграции в районе специфического сайта. Так, было показано снижение частоты интеграции в сам сайт и повышение частоты интеграции в участки, непосредственно прилегающие к сайту. Систему направленной интеграции, сконструированную и опробованную в данной работе, возможно впоследствии применить для создания генно-терапевтических векторов на основе вируса PFV.

Работа включает обзор литературы, состоящий из двух частей. Первая часть посвящена подходам к направленной интеграции на основе как ретровирусных интеграз, так и транспозаз. Второй подход рассматривает особенности строения и репликации спумаретровирусов.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

5 ВЫВОДЫ.

1. Получены характеристики ДНК-связывающей и каталитической активностей интегразы PFV: константа диссоциации комплекса ИН/субстрат, начальная скорость реакции З'-процессинга, скорость связывания интегразой своего субстрата.

2. Исследовано влияние металла-кофактора на распределение продуктов точечной и согласованной интеграции при гетерологичном переносе цепи интегразой PFV и впервые показано, что в присутствии ионов Mg резко возрастает эффективность согласованной интеграции.

3. Впервые исследовано влияние коротких одноцепочечных олигонуклеотидов на активность ИН PFV в реакции З'-процессинга и гетерологичного переноса цепи. Для реакции З'-процессинга установлен двухсайтовый механизм связывания, обеспечивающий концентрационно-зависимую активацию, а затем ингибирование ИН. Также показано, что короткие одноцепочечные олигонуклеотиды повышают эффективность гетерологичного переноса цепи ИН PFV.

4. Сконструирована новая система для направленной интеграции ретровирусных векторов в безопасный участок в геноме человека, в качестве которого выбран участок в гене лейциновой тРНК. Сконструирован, выделен и охарактеризован синтетический белок, узнающий выбранный сайт интеграции.

5. Впервые показано, что интеграза PFV может быть использована для создания системы направленной интеграции. Получены гибриды интеграз PFV и ВИЧ-1 и нового синтетического белка. Эффективность системы направленной интеграции, основанной на использовании этих гибридных белков, проверена в экспериментах in vitro.

2.2.6 Заключение.

Хотя спумавирусы известны уже достаточно давно [106], лишь сравнительно недавно началось активное изучение молекулярных механизмов их репликации, а также их взаимодействия с хозяйской клеткой и поиск факторов, определяющих основные пути развития спумавирусной инфекции. Случаи инфицирования человека этими вирусами редки, вирус не вызывает патогенных эффектов ни у человека, ни у природных хозяев. Что же делает БУ таким привлекательным объектом для исследователей? На то есть ряд причин.

Как уже показано целым рядом исследователей, спумавирусы являются перспективной и многообещающей базой для создания вирусных векторов на их основе [195, 196, 197]. Генная терапия открывает новые горизонты в классической медицине, в терапии онкозаболеваний, вирусных инфекций и генетических дефектов, в связи с чем удачная база для создания генно-терапевтических векторов не могла не остаться незамеченной исследователями.

По ряду особенностей своей репликации спумавирусы стоят на границе между ретровирусами и гепаднавирусами. Детальное изучение особенностей их строения и репликации может помочь лучше понять филогенетические связи между этими двумя вирусными семействами.

Спумавирусы коэволюционировали со своими естественными хозяевами в течение нескольких миллионов лет [200]. Существует мнение, что отсутствие патогенного эффекта при спумавирусной инфекции объясняется точной и тонкой подгонкой вируса к своему хозяину, которая обеспечивает успешное и длительное «сосуществование» в течение всей жизни организма-хозяина.

Наконец, ряд исследователей интегразы РБУ предлагали использовать этот белок как модель интегразы ВИЧ-1. Исследование интегразы ВИЧ-1 затруднено тем, что до сих пор не удалось получить пригодные для РСА кристаллы этого белка со своим ДНК-субстратом. Кристаллическая структура комплекса интегразы РБУ с ДНК-субстратом недавно была разрешена группой Черепанова [201]. Однако, возможность использования интегразы РБУ в качестве модельного белка для исследования интегразы ВИЧ находится под вопросом, в силу ряда значительных отличий в структуре и каталитических особенностях этих двух белков.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В связи с быстрым развитием такого направления биологии и медицины, как генная терапия, актуальной задачей является создание безопасных и эффективных векторов для переноса в клетки пациентов «терапевтических» генов. Особенно привлекательной основой для создания генно-терапевтических векторов считаются сложные ретровирусы (лентивирусы и спумавирусы). Это связано с их способностью интегрироваться в геном различных типов клеток, в том числе и неделящихся (в случае лентивирусов). Большинство созданных векторов основано на вирусах из семейства лентивирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1), или гаммаретровирусов (MLV). Однако эти вирусы являются возбудителями чрезвычайно опасных болезней человека и животных, и даже специально подготовленные вирусные частицы не гарантируют безопасности их применения. Векторы на основе вирусов из подсемейства ретровирусов Spumavirinae могли бы быть столь же эффективными, но при этом безопасными. Так, известно, что пенообразующий вирус человека (prototype foamy virus, PFV) из этого подсемейства способен заражать клетки человека [119], однако при этом не выявлено патологий человека, ассоциированных с этим вирусом. В этой связи создание вектора на его основе представляется весьма перспективной задачей.

Мы уже говорили (раздел 2.1.1.2), что ретровирусная интеграция, катализируемая ферментом интегразой в комплексе с другими вирусными и клеточными белками, протекает неспецифически в любую последовательность генома, что может приводить к неопластической трансформации клетки. Поэтому создание систем для направленной интеграции необходимо для дальнейшего развития генной терапии.

Как указано в обзоре литературы, попытки осуществить направленную интеграцию с помощью гибридных белков на основе ретровирусной интегразы и сиквенс-специфичного ДНК-связывающего домена предпринимаются уже достаточно давно. Наиболее перспективными считаются системы на основе белков типа «цинковые пальцы» благодаря их высокой специфичности при узнавании ДНК, а также возможности создания новых белков с заданной специфичностью. Были созданы гибриды на основе ДНК-связывающего домена транскрипционного фактора Zif268, состоящего из 3 «цинковых пальцев» [57], и синтетического белка, содержащего 6 доменов «цинковый палец» Е2С [59]. Эти гибридные белки показывали способность направлять интеграцию в область сайта связывания «пальцев», однако полной специфичности достигнуто не было (разделы 2.1.1.3.3 и 2.1.1.3.4). Однако оба указанных домена не годятся для генно-терапевтических целей. Zif268 является транскрипционным фактором мыши, в то время как Е2С хоть и распознает сайт в человеческом геноме, однако сам этот сайт располагается в транскрипционно-активном участке и направленная интеграция в него не может считаться безопасной. Таким образом, необходимо создание нового синтетического домена «цинковые пальцы», имеющего уникальный сайт узнавания в человеческом геноме, который, к тому же, должен располагаться таким образом, чтобы интеграция в него или вокруг него была безопасной для клетки.

Структурный домен «цинковый палец» представляют собой последовательность из 30-ти аминокислотных остатков, свернутых в РРа-структуру, стабилизированную ионом цинка и гидрофобными взаимодействиями. Консенсусная аминокислотная последовательность «классического» «цинкового пальца» (тип СузгШвг) может быть представлена как (Туг/РЬе)-Х-Су8-Х2−5-Су8-Хз-(Туг/РЬе)-Х5-Ьеи-Х2-Ш8-Хз.5-Ш8, где X-любая аминокислота, а выделенные остатки цистеина и гистидина участвуют в связывании иона цинка. «Цинковые пальцы» именно этого типа входят в состав многих регуляторных белков. Обычно они содержат несколько «пальцев», которые образуют тандемные контакты вдоль двойной спирали ДНК. Каждый «цинковый палец» узнает нуклеотидный триплет в последовательности-мишени. Узнавание происходит за счет взаимодействия с гетероциклическими основаниями ДНК определенных аминокислот, находящихся в положениях -1, 2,3, 6 в а-спирали белка (Рисунок 7) [202].

Рисунок 7. Модель взаимодействия 2 «цинковых пальцев» с последовательностью ДНК. Аминокислотные остатки в положениях -1, 3, 6 Р2 узнают нуклеотиды 4, 5, 6 соответственно в одной из цепей ДНК (черные стрелки), а остаток в положении 2 контактирует с нуклеотидом, комлементарным к нуклеотиду, узнаваемому остатком 6 предыдущего пальца Р1 (серая стрелка) [203].

Принцип узнавания «цинковым пальцем» определенного нуклеотидного триплета может быть использован для конструирования белков с новой специфичностью. Кроме того, цинковые пальцы, в отличие от других ДНК-связывающих белков, работают в форме мономера и не требуют палиндромной последовательности-мишени. Такие особенности.

Р1.

1=2 цинковых пальцев потенциально позволяют создавать белки для узнавания любой последовательности ДНК.

Цинковые пальцы" могут быть использованы как ДНК-связывающий домен в гибридных белках с различными ферментами, взаимодействующими с ДНК. Были созданы гибриды на основе «цинковых пальцев» и метилтрансфераз [204], резольваз [205], нуклеаз [см. обзор 206] и ретровирусных интеграз [59, 61, 69] для направленной модификации ДНК. Во всех случаях наблюдалось предпочтение эффекторного белка к взаимодействию с ДНК в области связывания «цинкового пальца». Гибридный белок на основе 4-х «цинковых пальцев» и неспецифической эндонуклеазы рестрикции Fokl был использован как средство против врожденного комбинированного иммунодефицита (SCID), вызванного мутацией в гене у-цепи рецептора интерлейкина-2 (IL2Ry). Вносимый им двуцепочечный разрыв приводил к гомологической рекомбинации между хромосомной ДНК и нехромосомной ДНК-донором [ 207 ]. Кроме того, «цинковые пальцы» могут быть использованы и без дополнительного функционального домена для создания физического барьера при взаимодействии ДНК с РНК-полимеразой или для связывания с другими ДНК-связывающими белками (транскрипционные факторы) [203].

Сейчас, с развитием возможностей компьютерного моделирования и накопленного объема знаний о взаимодействии различных природных и синтетических цинковых пальцев со своими ДНК-мишенями, стало возможным создание «цинковых пальцев» с высокой аффинностью к различным ДНК-мишеням. Существует несколько способов поиска последовательности «цинковых пальцев», специфических к нужной последовательности ДНК. Один из них, самый простой и популярный, называется «модульная сборка» (modular assembly). В нем белки, состоящие из нескольких «пальцев» собираются из отдельных «пальцев» с известной специфичностью. Однако этот метод основан на предположении, что каждый «цинковый палец» взаимодействует с ДНК независимо, то есть в расчет не принимаются взаимодействия между «пальцами». Не так давно компания Zinc Finger Consortium (http://zincfingers.org/) создала базу данных охарактеризованных «цинковых пальцев», основываясь на экспериментальных данных, полученных разными группами исследователей. В основном с использованием этой базы были созданы компьютерные программы для предсказания аминокислотных последовательностей цинк-пальцевых доменов и поиска потенциальных участков узнавания в составе заданных ДНК:

• Zinc Finger Tools (http://www.scripps.edu/mb/barbas/zfdesign/zfdesignhome.php) [221];

• ZiFiT (http://bindr.gdcb.iastate.edu/ZiFiTA [202];

• ZiFDB (http://bindr.gdcb.iastate.edu/ZiFDB/) [208];

• http://cornpbio.cs.princeton.edu/zf/ [209].

Подход «модульной сборки» предполагает независимое взаимодействие с ДНК каждого индивидуального модуля («цинкового пальца»). Однако систематическое изучение большого числа сконструированных «цинковых пальцев» показало, что наибольший успех достигается, если последовательность-мишень состоит из триплетов GNN. Если в последовательности из 9 нуклеотидов не содержится ни одного такого триплета, то создание специфического белка из 3 «цинковых пальцев» невозможно [210]. Чтобы избежать этих проблем применяются другие методы поиска белков с новой специфичностью: последовательной селекции (sequential selection), двойной селекции (bipartite selection) и селекции, основанной на бактериальном подходе (bacterial-based selection). Преимущество этих методов — учёт взаимодействий между соседними «пальцами», но они сложны и занимают много времени. Недавно была создана компьютерная программа для селекции OPEN (Oligomerized Pool ENgineering) [211], позволяющая просто и быстро использовать методы селекции. Была показана активность «цинковых пальцев», полученных и тем, и другим способом.

Таким образом, возможность создавать белки «цинковые пальцы» для связывания с определенной, заранее выбранной последовательностью, делает их действительно уникальным инструментом как для фундаментальной науки, так и для генной терапии. Именно синтетический белок типа «цинковые пальцы» используется в качестве ДНК-связывающего домена при создании системы направленной интеграции ДНК.

На сегодняшний день достаточно много известно об особенностях строения ИН PFV и об ее взаимодействии с ДНК-субстратом. Существуют данные рентгено-структурного анализа ее комплекса с ДНК [201]. Однако на момент начала этой работы эта ИН, также как и сам вирус PFV, были изучены сравнительно мало. В этой связи мы исследовали особенности каталитической активности ИН PFV, а также некоторые особенности ее взаимодействия с ДНК-субстратом. Многие исследователи предлагали использовать ИН PFV как модельный белок для исследований ИН ВИЧ-1. В связи с этим, мы решили сравнить полученные нами данные об особенностях функционирования ИН PFV с накопленными данными об ИН ВИЧ-1. К тому же, многие из описанных в литературе систем направленной интеграции использовали ИН ВИЧ-1, включая и самую успешную из таких систем [68, 69]. Мы решили использовать обе эти ИН для конструирования системы направленной интеграции для того, чтобы иметь возможность непосредственного сравнения этих двух белков в нашей системе.

Руководствуясь всем выше обозначенным, нами были сформулированы следующие задачи нашей работы:

1. Исследование каталитических характеристик ИН PFV и особенностей ее взаимодейстия с ДНК субстратом, и сравнение полученных данных с аналогичными показателями для ИН ВИЧ-1.

2. Выбор последовательности-мишени для нового синтетического домена типа «цинковые пальцы» с тем, чтобы в случае получения активного белка, его можно было использовать для создания конструкций для направленной интеграции.

3. Определение аминокислотной последовательности белка, перевод её в нуклеотидную, синтез гена «цинковых пальцев».

4. Получение генетических конструкций, кодирующих гибридные белки на основе интеграз ВИЧ-1 и PFV и нового «цинк-пальцевого» домена.

5. Выделение всех сконструированных гибридных белков и самого домена «цинковые пальцы».

6. Проверка всех выделенных белков на активность в реакциях, катализируемых интегразами, и на способность связываться с последовательностью-мишенью.

7. Исследование направленности интеграции, катализируемой гибридными белками.

3.1 Характеристика каталитической активности ИН PFV.

Ретровирусные интегразы осуществляют встраивание вирусной ДНК в клеточный геном. Этот процесс состоит из двух стадий. На первой из них, называемой З'-процессинг, ИН отщепляет динуклеотид с 3'-концов каждой цепи вирусной ДНК (AT в случае PFV, GT в случае ВИЧ-1). Этому динуклеотиду предшествует консервативный динуклеотид СА, общий для всех ретровирусов. На втором этапе ИН катализирует нуклеофильную атаку 3'-гидроксильных групп процессированных цепей ДНК по межнуклеотидным фосфатам обеих цепей клеточной ДНК с образованием ковалентного продукта. Обе эти реакции возможно воспроизвести in vitro с использованием очищенного препарата ИН и олигонуклеотидных дуплексов, имитирующих конец вирусной ДНК (Таблица 2).

Известно, что свойства препарата ИН зависят от метода его выделения. Учитывая склонность ретровирусных интеграз к аггрегации, их часто выделяют в присутствии детергентов. Для анализа каталитической активности ИН PFV in vitro мы использовали ИН, выделенную в мягких, близких к нативным условиях: без детергентов и в присутствии.

Л i 'У I ионов Mg и Zn [212]. Выделение ИН ВИЧ-1 осуществлялось по аналогичной методике.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Young L.S., Searle P.F., Onion D., Mautner V. Viral gene therapy strategies: from basic science to clinical application. II J. Pathol., 2006, 208, 299−318.
  2. Pluta K., Kacprzak M.M. Use of HIV as a gene transfer vector. // Acta Biochim Pol., 2009, 56, 531−595.3. www.wiley.co.uk/genmed/clinical/
  3. Holmes-Son M.L., Appa R.S., Chow S.A. Molecular genetics and target site specificity of retroviral integration. // Adv. Genet., 2001, 43, 33−69.
  4. Delauriere L., Chenais В., Hardivillier Y., Gauvry L., Casse N. Mariner transposons as genetic tools in vertebrate cells. // Genetica, 2009, 137, 9−17.
  5. Izsvak Z., Chuah M.K., Vandendriessche Т., Ivies Z. Efficient stable gene transfer into human cells by the Sleeping Beauty transposon vectors. // Methods, 2009, 49, 287−297.
  6. Hackett P.B., Largaespada D.A., Cooper L.J. A transposon and transposase system for human application. // Mol. Ther., 2010, 18, 674−683.
  7. Ivies Z., Izsvak Z. Transposons for gene therapy! // Curr. Gene. Ther., 2006, 6, 593−607.
  8. Engelman A., Cherepanov P. The lentiviral integrase binding protein LEDGF/p75 and HIV-1 replication. // PLoS Pathog., 2008, 4, el000046.
  9. Brown P.O. Integration of retroviral DNA. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1990, 157, 1948.
  10. Hindmarsh P., Leis J. Retroviral DNA integration. // Microbiol. Mol. Biol. Rev., 1999, 63, 836−843.
  11. Ю.Ю., Приказчикова Т. А., Смолов M.A., Готтих М. Б. Структура и функции интегразы ВИЧ-1. // Ven. Биол. Хим., 2005, 45, 87−122.
  12. П.В., Вильгельм А. Э., Прасолов B.C. Лентивирусные векторы. // Молекуляр. биология, 2008, 42, 913−926 (рус), 814−825 (eng).
  13. Pruss D., Bushamn F.D. and Wolffe A.P. Human immunodeficiency virus integrase directs integration to sites of severe DNA distortion within the nucleosome core. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91, 5913−5917.
  14. Pruss D., Reeves R., Busman F.D. and Wolffe A.P. The influence of DNA and nucleosome structure on integration events directed by HIV-1 integrase. // J. Biol. Chem., 1994, 269, 2 503 125 041.
  15. Muller, H.-P., Varmus, H.E. DNA bending creates favored sites for retroviral integration: an explanation for preferred insertion sites in nucleosomes. // EMBOJ., 1994, 13, 4704−4714.
  16. Pryciak, P.M. and Varmus H.E. Nucleosomes, DNA-binding proteins and DNA sequence modulate retroviral integration target site selection. // Cell, 1992, 69, 769−780.
  17. Pryciak P.M., Sil A., Varmus H.E. Retroviral integration into minichromosomes in vitro. // EMBOJ., 1992, 11, 291−303.
  18. Scherdin, U. Rhodes K., Breindl M. Transcriptionally Active Genome Regions Are Preferred Targets for Retrovirus Integration. II J. Virol., 1990, 64, 907−991.
  19. Kitamura, Y., Lee Y.M., Coffin J.M. Nonrandom integration of retroviral DNA in vitro: effect of CpG methylation. // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 1992, 89, 5532−5536.
  20. Taganov K.D., Cuesta I., Daniel R., Cirillo L.A., Katz R.A., Zaret K.S., Skalka A.M. Integrase-specific enhancement and suppression of retroviral DNA integration by compacted chromatin structure in vitro. II J. Virol., 2004, 78, 5848−5855.
  21. Rohdewohld H., Weiher H., Reik W., Jaenisch R., Breindl M. Retrovirus integration and chromatin structure: Moloney murine leukemia proviral integration sites map near DNasel-hypersensitive sites. // J. Virol., 1987, 61, 336−343.
  22. Stevens, S.W., Griffith J.D. Sequence analysis of the human DNA flanking sites of human immunodeficiency virus type 1 integration. // J. Virol., 1996, 70, 6459−6462.
  23. Schroeder A.R.W., Shinn P., Chen H., Berry C., Ecker J.R., Bushman F. HIV-1 integration in the human genome favors active genes and local hotspots. // Cell, 2002, 110, 521−529.
  24. Bushman F., Lewinski M., Ciuffi A., Barr S., Leipzig J., Hannenhalli S., Hoffmann C. Genome wide analysis of retroviral DNA integration. // Nature Rev. Microbiol., 2005, 3, 848 856.
  25. Wu X., Li Y., Crise B., Burgess S.M. Transcription start regions in the human genome are favored targets for MLV integration. // Science, 2003, 300, 1749−1751.
  26. Felice B., Cattoglio C., Cittaro D., Testa A., Miccio A., Ferrari G., Luzi L., Recchia A., Mavilio F. Transcription factor binding sites are genetic determinants of retroviral integration in the human genome. // PLoS One, 2009, 4, e4571.
  27. Barr S.D., Leipzig J., Shinn P., Ecker J.R., Bushman, F.D. Integration targeting by avian sarcoma leucosis virus and human immunodeficiency virus in the chicken genome. // J. Virol., 2005, 79, 12 035−12 044.
  28. Mitchell R.S., Beitzel B.F., Schroder A.R., Shinn P., Chen H., Berry C.C., Ecker J.R., Bushman F.D. Retroviral DNA integration: ASLV, HIV, and MLV show distinct target site preferences. // PLoS Biol., 2004, 2, e234.
  29. Crise B., Li Y., Yuan C., Morcock D.R., Whitby D., Munroe D.J., Arthur L.O., Wu X. Simian immunodeficiency virus integration preference is similar to that of human immunodeficiency virus type 1. II J. Virol., 2005, 79, 12 199−12 204.
  30. Kang Y., Moressi C.J., Scheetz T.E., Xie L., Tran D.T., Casavant T.L., Ak P., Benham C.J., Davidson B.L., McCray P.B. Jr. Integration site choice of a feline immunodeficiency virus vector. II J. Virol., 2006, 80, 8820−8823.
  31. Desfarges S., Ciuffi A. Retroviral integration site selection. // Viruses, 2010, 2, 111−130.
  32. Studamire B., Goff S.P. Host proteins interacting with the Moloney murine leukemia virus integrase: multiple transcriptional regulators and chromatin binding factors. // Retrovirology, 2008, 5, 48.
  33. Van Maele B., Debyzer Z. HIV-1 integration: an interplay between HIV-1 integrase, cellular and viral proteins. II AIDS Rev., 2005, 7, 26−43.
  34. Van Maele B., Busschots K., Vandekerckhove L., Christ F., Debyzer Z. Cellular co-factors of HIV-1 integration. // Trends. Biochem. Sci., 2006, 31, 98−105.
  35. Cherepanov P., Maertens G., Proost P., Devreese B., Van Beeumen J., Engelborghs Y., De Clercq E., Debyser Z. HIV-1 integrase forms stable tetramers and associates with LEDGF/p75 protein in human cells. II J. Biol. Chem., 2003, 278, 372−381.
  36. Maertens G., Cherepanov P., Pluymers W., Busschots K., De Clercq E., Debyser Z., Engelborghs Y. LEDGF/p75 is essential for nuclear and chromosomal targeting of HIV-1 integrase in human cells. II J. Biol. Chem., 2003, 278, 33 528−33 539.
  37. Ciuffi A., Llano M., Poeschla E., Hoffmann C., Leipzig J., Shinn P., Ecker J.R., Bushman F. A role for LEDGF/p75 in targeting HIV DNA integration. II Nat. Med., 2005, 11, 1287−1289.
  38. Llano M., Saenz D.T., Meehan A., Wongthida P., Peretz M., Walker W.H., Teo W., Poeschla E.M. An essential role for LEDGF/p75 in HIV-1 integration. I I Science, 2006, 314, 461−464.
  39. Marshall H.M., Ronen K., Berry C., Llano M., Sutherland H., Saenz D., Bickmore W., Poeschla E., Bushamn F.D. Role of PSIPl/LEDGF/p75 in lentiviral infectivity and integration targeting. // PLoS ONE, 2007, 2, el340.
  40. Bushman F.D. Tethering human immunodeficiency virus 1 integrase to a DNA site directs integration to nearby sequences. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91, 9233−9237.
  41. Goulaouic H., Chow S.A. Directed integration of viral DNA mediated by fusion proteins consisting of human immunodeficiency virus type 1 integrase and Escherichia coli LexA protein. II J. Virol., 1996, 70, 37−46.
  42. Katz R.A., Merkel G., Skalka A.M. Targeting of retroviral integrase by fusion to a heterologous DNA binding domain: in vitro activities and incorporation of a fusion protein into viral particles. // Virology, 1996, 217, 178−190.
  43. Bushman F.D., Miller M.D. Tethering human immunodeficiency virus type 1 preintegration complexes to target DNA promotes integration at nearby sites. // J. Virol., 1997, 71, 458−464.
  44. Peng W.-J., Chang C.-M., Lin T.-H. Target integration by a chimeric Spl zinc finger domainMoloney murine leukemia virus integrase in vivo. II J. Biomed. Sci., 2002, 9, 171−184.
  45. Ciuffi A., Diamond T.L., Hwang Y., Marshall H.M., Bushman F.D. Modulating target site selection during human immunodeficiency virus DNA integration in vitro with an engineered tethering factor. II Hum. Gene Ther., 2006, 17, 960−967.
  46. Lim K., Klimczak R., Yu J.H., Schaffer D.V. Specific insertions of zinc finger domains into Gag-Pol yield engineered retroviral vectors with selective integration properties. // PNAS, 2010, 107, 12 475−12 480.
  47. Urnov F.D., Rebar E.J., Holmes M.C., Zhang H.S., Gregory P.D. Genome editing with engineered zinc finger nucleases. // Nat. Rev. Genet., 2010, 11, 636−646.
  48. Klug A. The discovery of zinc fingers and their development for practical applications in gene regulation and genome manipulation. // Q. Rev. Biophys., 2010, 43, 1−21.
  49. Sera T. Zinc-finger-based artificial transcription factors and their applications. // Adv. Drug. Deliv. Rev., 2009, 61, 513−526.
  50. D.J., Barbas C.F. 3rd. Custom DNA-binding proteins come of age: polydactyl zinc-finger proteins. // Curr. Opin. Biotechnol., 2001, 12, 632−637.
  51. R.R., Barbas C.F. 3rd. Engineering polydactyl zinc-finger transcription factors. // Nat. Biotechnol., 2002, 20, 135−141.
  52. Wu H., Yang W.P., Barbas C.F. 3rd. Building zinc fingers by selection: toward a therapeutic application. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1995, 92, 344−348.
  53. R.R., Dreier B., Barbas C.F. 3rd. Positive and negative regulation of endogenous genes by designed transcription factors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 9, 2000, 1495−1500.
  54. Chow S.A. In vitro assays for activities of retroviral integrase. II Methods, 1997, 12, 306−317.
  55. Bushman F.D., Fujiwara T., Craigie R. Retroviral DNA integration directed by HIV integration protein in vitro. // Science, 1990, 249, 1555−1558.
  56. Holmes-Son M.L., Chow S.A. Integrase-lexA fusion proteins incorporated into human immunodeficiency virus type 1 that contains a catalytically inactive integrase gene are functional to mediate integration. II J. Virol., 2000, 74, 11 548−11 556.
  57. Holmes-Son M.L., Chow S.A. Correct integration mediated by integrase-LexA fusion proteins incorporated into HIV-1. IIMol. Ther., 2002, 5, 360−370.
  58. Purcell D.F., Martin M.A. Alternative splicing of human immunodeficiency virus type 1 mRNA modulates viral protein expression, replication and infectivity. // J. Virol., 1993, 6, 63 656 378.
  59. Pabo C.O., Sauer R.T., Sturtevant J.M., Ptashne M. The lambda repressor contains two domains. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76, 1608−1612.
  60. Little J.W. and Mount D.W. The SOS regulatory system of Escherichia coli. // Cell, 1982, 29, 11−22.
  61. Schnarr M., Oertel-Buchheit P., Kazmaier M., Granger-Schnarr M. DNA binding properties of the Lex-A repressor. // Biochemie, 1991, 73, 423−431.
  62. Pavletich N.P., Pabo C.O. Zinc finger-DNA recognition: crystal structure of a Zif268-DNA complex at 2.1 A. II Science, 1991, 252, 809−817.
  63. Mitchell P.J., Tjia R. Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins. // Science, 1989, 245, 371−378.
  64. Yu J.H., Schaffer D.V. High-throughput, library-based selection of a murine leukemia virus variant to infect nondividing cells. II J. Virol., 2006, 80, 8981−8988.
  65. Busschots K., Vercammen J., Emiliani S., Benarous R., Engelborghs Y., Christ F., Debyser Z. The interaction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding. // J. Biol. Chem., 2005, 280, 17 841−17 847.
  66. Nakanishi H., Higuchi Y., Kawakami S., Yamashita F., Hashida M. Development and therapeutic application of transposon-based vectors.// Yakugaku Zasshi, 2009, 129, 1433−1443.
  67. Vigdal T.J., Kaufman C.D., Izsvak Z., Voytas D.F., Ivies Z. Common physical properties of DNA affecting target site selection of sleeping beauty and other Tel /mariner transposable elements. II J. Mol. Biol., 2002, 323, 441−452.
  68. Ivies Z., Hackett P.B., Plasterk R.H., Izsvak Z. Molecular reconstruction of Sleeping Beauty, a Tcl-like transposon from fish, and its transposition in human cells. // Cell, 1997, 91, 501−510.
  69. Plasterk R.H., Izsvak Z., and Ivies Z. Resident aliens: the Tcl/mariner superfamily of transposable elements. // Trends Genet., 1999, 15, 326−332.
  70. Fraser M.J., Cary L., Boonvisudi K., Wang H.G. Assay for movement of Lepidopteran transposon IFP2 in insect cells using a baculovirus genome as a target DNA. // Virology, 1995, 211, 397−407.
  71. Walisko O., Schorn A., Rolfs F., Devaraj A., Miskey C., Izsvak Z., Ivies Z. Transcriptional activities of the Sleeping Beauty transposon and shielding its genetic cargo with insulators. // Mol. Ther., 2008, 16, 359−369.
  72. Granger L., Martin E., Segalat L. Mos as a tool for genome-wide insertional mutagenesis in Caenorhabditis elegans: results of a pilot study. // Nucl. Acids Res., 2004, 32, el 17.
  73. Crenes G., Ivo D., Herisson J., Dion S., Renault S., Bigot Y., Petit A. The bacterial Tn9 chloramphenicol resistance gene: an attractive DNA segment for Mosl mariner insertions. // Mol. Genet. Genomics, 2009, 281, 315−328.
  74. Yusa K., Takeda J., Horie K. Enhancement of Sleeping Beauty transposition by CpG methylation: possible role of heterochromatin formation. // Mol. Cell. Biol., 2004, 24, 4004−4018.
  75. Demattei M.V., Thomas X., Carnus E., Auge-Gouillou C., Renault S. Site-directed integration of transgenes: transposons revisited using DNA-binding-domain technologies. // Genetica, 2010, 138, 531−540.
  76. Izsvak Z., Ivies Z. Sleeping beauty transposition: biology and application for molecular therapy. // Mol. Ther., 2004, 9, 147−156.
  77. Wilson M.H., Kaminski J.M., George A.L. Jr. Functional zinc finger/sleeping beauty transposase chimeras exhibit attenuated overproduction inhibition. // FEBS Lett., 2005, 579, 6205−6209.
  78. Yant S.R., Huang Y., Akache B., Kay M.A. Site-directed transposon integration in human cells. // Nucl. Acids Res., 2007, 35, e50.
  79. Ivies Z., Katzer A., Stuwe E.E., Fielder D., Knespel S., Izsvak Z. Targeted Sleeping Beauty Transposition in Human Cells. II Mol. Ther., 2007, 15,1137−1144.
  80. Maragathavally K.J., Kaminski J.M., Coates C.J. Chimeric Mosl and piggyBac transposases result in site-directed integration. IIFASEB J., 2006, 20: 1188−1195.
  81. Wang N., Jiang C.Y., Jiang M.X., Zhang C.X., Cheng J.A. Using chimeric piggyBac transposase to achieve directed interplasmid transposition in silkworm Bombyx mori and fruit fly Drosophila cells. II J. Zhejiang Univ. Sci. B., 2010, 11, 728−734.
  82. Feng X., Bednarz A.L., Colloms S.D. Precise targeted integration by a chimaeric transposase zinc-finger fusion protein. // Nucl. Acids Res., 2010, 38, 1204−1216.
  83. Szabo M., Miiller F., Kiss J., Balduf C., Strahle U., Olasz F. Transposition and targeting of the prokaryotic mobile element IS30 in zebrafish. II FEBS Lett., 2003, 550, 46−50.
  84. Izsvak Z., Khare D., Behlke J., Heinemann U., Plasterk R.H., Ivies Z. Involvement of a bifunctional, paired-like DNA-binding domain and a transpositional enhancer in Sleeping Beauty transposition. // J. Biol. Chem., 2002, 277, 34 581−34 588.
  85. Linial M., Fan H., Hahn B., Lower R., Neil J., Quackenbusch S., Rethwilm A., Sonigo P., Stoye J., Tristem M. Retroviridae. B: Fauquet C. M., Mayo M. A., Maniloff J., Desselberger U., Ball L. A. (eds) // 2005, Virus taxonomy, Elsevier, San Diego.
  86. Rethwilm A. Unexpected replication pathways of foamy viruses. // J. Acquir. Immune Deflc. Syndr. Hum. Retrovirol., 1993, 13, 248−253.
  87. Delelis O., Jacqueline L.-C., SaYb A. Foamy viruses a world apart. // Curr. Op. Microb., 2004, 7, 400−406.
  88. Meiering C.D., Linial M.L. Historical perspective of foamy virus epidemiology and infection. II Clin. Microbiol. Rev., 2001, 14, 165−176.
  89. Achong B.G., Mansell P.W., Epstein M.A., Clifford P. An unusual virus in cultures from a human nasopharyngeal carcinoma. // J. Natl. Cancer. Inst., 1971, 46, 299−307.
  90. Schweizer M., Neumann-Haefelin D. Phylogenetic analysis of primate foamy viruses by comparison of pol sequences. // Virology, 1995, 207, 577−582.
  91. Moebes A., Enssle J., Bieniasz P.D., Heinkelein M., Lindemann D., Bock M., McClure M.O., Rethwilm A. Human foamy virus reverse transcription that occurs late in the viral replication cycle. II J. Virol., 1997, 71, 7305−7311.
  92. Yu S.F., Sullivan M.D., Linial M.L. Evidence that the human foamy virus genome is DNA. HJ. Virol., 1999, 73, 1565−1572.
  93. Schweizer M., Falcone V., Gaenge J., Turek R., Neumann-Haefelin D. Simian foamy virus isolated from an accidentally infected human individual. // J. Virol., 1997, 71, 4821−4824.
  94. Jones-Engel L., Engel G.A., Schillaci M.A., Rompis A., Putra A., Suaryana K.G., Fuentes A., Beer B., Hicks S., White R., Wilson B., Allan J.S. Primate-to-primate retroviral transmission in Asia. II Emerg. Infect. Dis., 2005, 11, 1028−1035.
  95. Hooks J.J., Gibbs C.J. Jr. The foamy viruses. // Bacteriol. Rev., 1975, 39, 169−185.
  96. Mergia A., Leung N.J., Blackwell J. Cell tropism of the simian foamy virus type 1 (SFV-1). II J. Med. Primatol., 1996, 25, 2−7.
  97. Falcone V., Schweizer M., Neumann-Haefelin D. Replication of primate foamy viruses in natural and experimental hosts. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2003, 277, 161−180.
  98. Murray S.M., Picker L.J., Axthelm M.K., Linial M.L. Expanded tissue targets fpr foamy virus replication with simian immunodeficiency virus-induced immunosupression. // J. Virol., 2006, 80, 663−670.
  99. Linial M.L. Foamy viruses are unconventional retroviruses. // J. Virol., 1999, 73, 17 471 755.
  100. Cummins J.E. Jr., Boneva R.S., Switzer W.M., Christensen L.L., Sabdstrom P., Heneine W., Chapman L.E., Dezutti C.S. Mucosal and systemic antibody responses in human infected with simian foamy virus. // J. Virol., 2005, 79, 13 186−13 189.
  101. Lecellier C.H., Dunoyer P., Arar K., Lehmann-Che J., Eyquem S., Himber C., Saib A., Voinnet O. A cellular microRNA mediates antiviral defence in human cells. // Science, 2005, 308, 557−560.
  102. Cullen B.R. Role and mechanism of action of the APOBEC3 family of antiretroviral resistance factors. H J. Virol., 2006, 80, 1067−1076.
  103. Sheehy A.M., Gaddis N.C., Choi J.D., Malim M.H. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vif protein. II Nature, 2002, 418, 646−650.
  104. Esnault C., Heidmann O., Delebecque F., Dewannieux M., Ribet D., Hance A.J., Heidmann T., Schwartz O. APOBEC3G cytidine deaminase inhibits retrotransposition of endogenous retroviruses. II Nature, 2005, 433, 430−433.
  105. Rosler C., Kock J., Kann M., Malim M.H., Blum H.E., Baumert T.F., von Weizsacker F. APOBEC-mediated interference with hepadnavirus production. // Hepatology, 2005, 42, 301 309.
  106. Delebecque F., Suspene R., Calattini S., Casartelli N., Saib A., Froment A., Wain-Hobson S., Gessain A., Vartanian J.P., Schwartz O. Restriction of foamy viruses by APOBEC cytidine deaminases.// J. Virol., 2006, 80, 605−614.
  107. Russel R.A., Wiegand H.L., Moore M.D., Schafer A., McClure M.O., Cullen B.R. Foamy virus Bet proteins function as novel inhibitors of the APOBEC3 family of innate antiretroviral defence factors. II J. Virol., 2005, 79, 8724−8731.
  108. Rethwilm A. The replication strategy of foamy viruses. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2003, 277, 1−26.
  109. Rethwilm A., Molecular biology of foamy viruses. // Med. Microbiol. Immunol., 2010, 199, 197−207.
  110. Lochelt M., Muranyi W., Fliigel R.M. Human foamy virus genome possesses an internal, Bel-1-dependent and functional promoter. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993,90, 7317−7321.
  111. Lochelt M., Yu S.F., Linial M.L., Fliigel R.M. The human foamy virus internal promoter is required for efficient gene expression and infectivity. // Viorology, 1995, 206, 601−610.
  112. He F., Blair W.S., Fukushima J., Cullen B.R. The human foamy virusn Bel-1 transcription factor is a sequence specific DNA binding protein. // J. Virol., 1996, 70, 3902−3908.
  113. Kang Y., Blair W.S., Fukushima J. Identification and functional characterization of a high affinity Bel-1 DNA binding site located in the human foamy virus internal promoter. // J. Virol., 1998, 72, 504−511.
  114. Kang Y., Cullen B.R. Derivation and functional chatacterization of a consensus DNA binding sequence for the tas transcriptional activator of simian foamy virus type 1. // J. Virol., 1998, 72, 5502−5509.
  115. LQchelt M. Foamy virus transactivation and gene expression. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2003, 277, 27−61.
  116. Bannert H., Muranyi W., Ogryzko V.V., Nakatani Y., Flugel R.M. Coactivators p300 and PCAF physically and functionally interact with the foamy viral transactivator. // BMC Mol. Biol., 2004, 5, 16.
  117. Bodem J., Krausslich H.G., Rethwilm A. Acetylation of the foamy virus transactivator Tas by PCAF augments promoter binding activity and virus transcription. // J. Gen. Virol., 2007, 88, 259−263.
  118. Cullen B.R. Nuclear mRNA export: insights from virology. // Trends Biochem. Sci., 2003, 28, 419−424.
  119. Bodem J., Schied Т., Gabriel R., Rammling M., Rethwilm A. Foamy virus nuclear RNA export is distinct from that of other retroviruses. // J. Virol., 2011, 85, 2333−2341.
  120. Swanstrom R., Wills J.W. Synthesis, assembly and processing of viral proteins. B: Coffin J. M., Hughes S. H., Varmus H. E. (eds) Retroviruses. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, стр. 263−334.
  121. Cartellieri M., Rudolph M., Herchenroeder О., Lindemann D., Rethwilm A. Determination of the relative amounts of Gag and Pol proteins in foamy virus particles. 2005 Retrovirology. 2:44.
  122. Enssle J., Fischer N., Moebes A., Mauer В., Smola U., Rethwilm A. Carboxy-terminal cleavage of the human foamy virus Gag precursor molecule is an essential step in the viral life cycle.///. Virol., 1997, 71, 7312−7317.
  123. Zemba M., Wilk Т., Rutten Т., Wagner A., Fugel R.M., Lochelt M. The carboxy-terminal p3Gag domain of the human foamy virus Gag precursor is required for efficient virus infectivity. // Virology, 1998, 247, 7−13.
  124. Lehmann-Che J., Giron M.L., Delelis O., Lochelt M., Bittoun P., Tobaly-Tapiero J., de The H., Saib A. Protease-dependent uncoating of a complex retrovirus. // J. Virol., 2005, 79, 92 449 253.
  125. Pfrepper K.I., Lochelt M., Rackwitz H.R., Schnolzer M., Heid H., Fugel R.M. Molecular characterization of proteolytic processing of the Gag proteins of human spumavirus. // J. Virol., 1999, 73, 7907−7911.
  126. Fischer N., Heinkelein M., Lindemann D., Enssle J., Baum С., werder E., Zentgraf H., Muller J.G., Rethwilm A. Foamy virus particle formation. // J. Virol., 1998, 72, 1610−1615.
  127. Pietschmann Т., Heinkelein M., Heldmann M., Zentgraf H., Rethwilm A., Lindemann D.F. Foamy virus capsids require the cognate envelope protein for particle export. // J. Virol., 1999, 73, 2613−2621.
  128. Cartellieri M., Herchenroder O., Rudolph W., Heinkelein M., Lindemann D., Zentgraf H., Rethwilm A. N-terminal Gag-domain required for foamy virus particle assembly and export. // J. Virol., 1999, 79, 12 464−12 476.
  129. Tobaly-Tapiero J., Bittoun P., Giron M.L., Neves M., Koken M., Saib A., de The H. Human foamy virus capsid formation requires an interaction domain in the N terminus of Gag. // J. Virol., 2001, 75, 4367−4375.
  130. Freed E.O. Viral late domains. II J. Virol., 2002, 76, 4679−4687.
  131. Schliephake, A.W., Rethwilm A. Nuclear localization of foamy virus Gag precursor protein. II J. Virol., 1994, 68, 4946−4954.
  132. Jewell N.A., Mansky L.M. In the beginning: genome recognition, RNA encapsidation and the initiation of complex retrovirus assembly. II J. Gen. Virol., 2000, 81, 1889−1899.
  133. Yu S.F., Edelmann K., Strong R.K., Moebes A., Rethwilm A., Linial M.L. The carboxyl terminus of the human foamy virus Gag protein contains separable nucleic acid binding and nuclear transport domains. // J. Virol., 1996, 70, 8255−8262.
  134. Lee E.G., Linial M.L. The C terminus of foamy retrovirus Gag contains determinants for encapsidation of Pol protein into virions. II J. Virol., 2008, 82, 10 803−10 810.
  135. Mullers E., Uhlig T., Stirnnagel K., Fiebig U., Zentgraf H., Lindemann D. Novel functions of prototype foamy virus gag glycine-arginine-rich boxes in reverse transcription and particle morphogenesis. II J. Virol., 2011, 85, 1452−1463.
  136. Tobaly-Tapiero J., Bittoun P., Lehmann-Che J., Delelis O., Giron M.L., de The H., Saib A. Chromatin tethering of incoming foamy virus by the structural Gag protein. // Traffic, 2008, 9, 1717−1727.
  137. Mullers E., Stirnnagel K., Kaulfuss S., Lindemann D. Prototype foamy virus Gag nuclear localization: a novel pathway among retroviruses. II J. Virol., 2011, 85, 9276−9285.
  138. Yu S.F., Baldwin D.N., Gwynn S.R., Yendapalli S., Linial M.L. Human foamy virus replication: a pathway distinct from that of retroviruses and hepadnaviruses. // Science, 1996, 271, 1579−1582.
  139. Jordan I., Enssle J., Guttler E., Mauer B., Rethwilm A. Expression of human foamy virus reverse transcriptase involves a spliced pol mRNA. // Virology, 1996, 224, 314−319.
  140. Heinkelein M., Leurs C., Rammling M., Peters K., Hanenberg H., Rethwilm A. Pregenomic RNA is required for efficient incorporation of pol polyprotein into foamy virus capsids. // J. Virol., 2002, 76, 10 069−10 073.
  141. Peters K., Wiktorowicz T., Heinkelein M., Rethwilm A. RNA and protein requirements for incorporation of the Pol protein into foamy virus particles. // J. Virol., 2005, 79, 7005−7013.
  142. Pfrepper K.I., Rackwitz H.R., Schnolzer M., Heid H., Lochelt M., Flugel R.M. Molecular characterization of proteolytic processing of the Pol proteins of human foamy virus reveals novel features of the viral protease. II J. Virol., 1998, 72, 7648−7652.
  143. Lee E.G., Roy J., Jackson D., Clark P., Boyer P.L., Hughes S.H., Linial M.L. Foamy retrovirus integrase contains a Pol dimerization domain required for protease activation. // J. Virol., 2011, 85, 1655−1661.
  144. Imrich H., Heinkelein M., Herchenroder О., Rethwilm A. Primate foamy virus Pol proteins are imported into the nucleus. II J. Gen. Virol., 2000, 81, 2941−2947.
  145. Ennsle J., Moebes A., Heinkelein M., Panhuysen M., Mauer В., Schweizer M., Neumann-Haefelin D., Rethwilm A. An active foamy virus integrase is required for virus replication. // J. Gen. Virol., 1999, 80, 1445−1452.
  146. Juretzek Т., Holm Т., Gartner K., Kanzler S., Lindemann D., Herchenroder O., Picard-Maureau M., Rammling M., Heinkelein M., Rethwilm A. Foamy virus integration. // J. Virol., 2004, 78, 2472−2477.
  147. Delelis O., Petit C., Leh H., Mbemba G., Mouscadet J.-F., Sonigo P. A novel function for spumaretrovirus integrase: an early requirement for integrase-mediated cleavage of 2-LTR circles. // Retrovirology, 2005, 2, 31.
  148. Russell R.A., Critchley R., Vassaux G., McClure M.O. Human foamy virus integrase fails to catalyse the integration of a circular DNA molecule containing an LTR junction sequence. // Gen. Ther., 2002, 9, 1326−1332.
  149. Pahl A., Flugel R.M. Endonucleolytic Cleavages and DNA-Joining Activities of the Integration Protein of Human Foamy Virus. // J. Virol., 1993, 67, 5426−5434.
  150. Valkov E., Gupta S.S., Hare S., Helander A., Roversi P., McClure M., Cherepanov P. Functional and structural characterization of the integrase from the prototype foamy virus. // Nucl. Acids Res., 2009, 37, 243−255.
  151. E.C., Смолов M.A., Кондрашина O.B., Готтих М. Б. Сравнительное изучение каталитических характеристик интеграз пенообразующего вируса человека и ВИЧ-1. II Acta Naturae, 2009, 2, 88−91.
  152. Hunter E. Viral entry and receptors. // 1997 B: Coffin J.M., Hughes S.H., Varmus H.E., (eds)// Retroviruses, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Plainview, 71−119.
  153. Lindemann D., Goepfert P.A. The foamy virus envelope glycoproteins. // Curr. Top. Microbiol. Immunol, 2003, 277, 111−129.
  154. Lindemann D., Pietschmann T., Picard-Maureau M., Berg A., Heinkelein M., Thurow J., Knaus P., Zentgraf H., Rethwilm A. A particle-associated glycoprotein signal peptide essential for virus maturation and infectivity. // J. Virol, 2001, 75, 5762−5771.
  155. Duda A., Liiftenegger D., Pietschmann T., Lindemann D. Characterization of the prototype foamy virus envelope glycoprotein receptor-binding domain. // J. Virol, 2006, 80, 8158−8167.
  156. Berg A., Pietschmann T., Rethwilm A., Lindemann D. Determinants of foamy virus envelope glycoprotein mediated resistance to superinfection. // Virology, 2003, 314, 243−252.
  157. Liiftenegger D., Picard-Maureau M., Stanke N., Rethwilm A., Lindemann D. Analysis and function of pro to type foamy virus envelope N glycosylation. II J. Virol, 2005, 79, 7664−7672.
  158. Trobridge G., Russel D.W. Cell cycle requirements for transduction by foamy virus vectors compared to those of oncovirus and lentivirus vectors. // J. Virol, 2004, 78, 2327−2335.
  159. Nowrouzi A., Dittrich M., Klanke C., Heinkelein M., Rammling M., Dandekar T, von Kalle C., Rethwilm A. Genome-wide mapping of foamy virus vector integrations into a human cellline. // J. Gen. Virol., 2006, 87, 1339−1347.
  160. Trobridge G.D., Miller D.G., Jacobs M.A., Allen J.M., Kiem H.P., Kaul R., Russel D.W. Foamy virus vector integration sites in normal human cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2006, 103,1498−1503.
  161. Hare S., Gupta S.S., Valkov E., Engelman A., Cherepanov P. Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer. II Nature, 2010, 11, 232−236.
  162. Sander J.D., Zaback P., Joung J.K., Voytas D.F., Dobbs D. Zinc Finger Targeter (ZiFiT): an engineered zinc finger/target site design tool. // Nucl. Acids Res., 2007, 35, 599−605.
  163. Papworth M., Kolasinska P., Minczuk M. Designer zinc-finger proteins and their applications. // Gene, 2006, 366, 27−38.
  164. McNamara A.R., Hurd P.J., Smith A.E., Ford K.G. Characterisation of site-biased DNA methyltransferases: specificity, affinity and subsite relationships. // Nucl. Acids Res., 2002, 30, 3818−3830.
  165. Akopian A., He J., Boocock M.R., Stark W.M. Chimeric recombinases with designed DNA sequence recognition. II Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 8688−8691.
  166. Carroll D. Using nucleases to stimulate homologous recombination. // Methods Mol. Biol., 2004, 262, 195−207.
  167. Urnov F.D., Miller J.C., Lee Y.L., Beausejour C.M., Rock J.M., Augustus S., Jamieson A.C., Porteus M.H., Gregory P.D., Holmes M.C. Highly efficient endogenous human gene correction using designed zinc-finger nucleases. // Nature, 2005, 435, 646−651.
  168. Fu F., Sander J.D., Maeder M., Thibodeau-Beganny S., Joung J.K., Dobbs D., Miller L., Voytas D.F. Zinc Finger Database (ZiFDB): a repository for information on C2H2 zinc fingers and engineered zinc-finger arrays. //Nucl. Acids Res., 2009, 37, 279−283.
  169. Persikov A.V., Osada R., Singh M. Predicting DNA recognition by Cys2His2 zinc finger proteins. // Bioinformatics, 2009, 25, 22−29.
  170. Smolov M., Gottikh M., Tashlitskii V., Korolev S., Demidyuk I., Brochon J.C., Mouscadet J.F., Deprez E. Kinetic study of the HIV-1 DNA 3'-end processing. // FEBSJ., 2006, 273, 11 371 151.
  171. Lee H.S., Kang S.Y., Shin C.G. Characterization of the functional domains of human foamy virus integrase using chimeric integrases. // Mol. Cells., 2005, 19, 246−255.
  172. Agapkina J., Smolov M., Barbe S., Zubin E., Zatsepin T., Deprez E., Le Bret M., Mouscadet J.-F., Gottikh M. Probing of HIV-1 integrase/DNA interactions using novel analogs of viral DNA.//J. Biol. Chem., 2006, 281, 11 530−11 540.
  173. Wang T., Balakrishnan M., Jonsson C.B. Major and minor groove contacts in retroviral integrase-LTR interactions. // Biochemistry, 1999, 38, 3624−3632.
  174. Chan P.P., Lowe T.M. GtRNAdb: A database of transfer RNA genes detected in genomic sequence. II Nucl. Acids Res., 2009, 37(Database issue), D93-D97.
  175. J.G., Barbas C.F. 3rd. Zinc Finger Tools: custom DNA-binding domains for transcription factors and nucleases. // Nucl. Acids Res., 2006, Jul 1, 34.
  176. Pruett-Miller S.M., Connelly J.P., Maeder M.L., Joung J.K., Porteus M.H. Comparison of zinc finger nucleases for use in gene targeting in mammalian cells. // Mol. Ther., 2008, 16, 707 717.
  177. B., Segal D.J., Barbas C.F. 3rd. Insights into the molecular recognition of the 5'-GNN-3' family of DNA sequences by zinc finger domains. II J. Mol. Biol., 2000, 303, 489−502.
  178. P., Magnenat L., Barbas C.F. 3rd. Scanning the human genome with combinatorial transcription factor libraries. // Nat. Biotechnol., 2003, 21, 269−274.
  179. Woody R.W. Circular dichroism. // 1995, Methods enzymol., 246, 34−71.
  180. S., Umeda Y., Masuyama S., Капо K., Sugiura Y. Novel zinc finger nuclease created by combining the Cys (2)His (2) — and His (4)-type zinc finger domains. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2789−2791.
  181. Chou C.C., Lou Y.C., Tang Т.К., Chen C. Structure and DNA binding characteristics of the three-Cys (2)His (2) domain of mouse testis zinc finger protein. // Proteins, 2010, 78, 2202−2212.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!