Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-цирроза печени

Актуальность проблемы. Диффузным поражениям печени отводится одно из ведущих мест среди заболеваний органов пищеваренияТак, хронические вирусные гепатиты и циррозьг печени занимают 2−4 места среди причин госпитализации и утраты трудоспособности населения в возрасте 20−60 лет (Левитан Б. Н., Дедов А. В., 2002; Садовникова И. И., 2003). По данным наблюдений А. И. Хазанова (2000) в 50−60-е годы продолжительность жизни большинства больных циррозом печени достигала 5 лет, а к 1990 г. — составила 10 лет. Несмотря на то, что в большинстве стран Европы, в том числе и в России, благодаря* современным методам лечения появилась тенденция к снижению летальности при циррозе печени, задача увеличения продолжительности жизни данных больных чрезвычайно важна (Хазанов А. И., 1998; Левитан Б. Н., Колчина В. П., 1999; Серов В. В., Ап-росина 3: Г., 2002).

В этиологической структуре циррозов печени ведущую роль играют гепатотропные вирусы. Так, по данным сравнительных исследованийесли в 1976 году у больных циррозом печени гепатотропная инфекция была обнаружена в 53% наблюдений, то в 1996 году доля вирусных гепатитов, как этиологического фактора цирроза печени, возросла до 80% случаев (Левитан Б. Н., Дедов А. В., 2002). Наиболее высокой степенью хронизации обладает HGV-инфекция (Карев В. Е., Цинзерлинг В. А., 2000; Чесноков Е. В-, Кашуба Э. А., 2000; Ивашкин В Т., 2002). По данным С. L. Davis (2002) к 2008 г. число* больных циррозом печени, ассоциированным с HOV-инфекцией, в мире возрастет в среднем в 5,3 раза, гепатоцеллюлярной карциномой — в 3 раза, смертных случаев BFC-этиологии, связанных с декомпенсацией заболевания печени — в 3 раза. В 1,6 раза, увеличится необходимость трансплантации печени. Из 16 тыс. больных, ежегодно умирающих от заболеваний печени, доляНСУ-йнфицированных составляет 70%, а по некоторым данным — 90% (Антонова Т. В., 1999; Сологуб Т. В., 2002; Ever-sonG. Т., 2000).

Поскольку частота встречаемости острой HCV-инфекции в мире составляет примерно 35 тыс. случаев в год, в связи с высокой степенью хрони-зации процесса к 2015 году ожидается более чем 4-х кратное увеличение пациентов с хроническим гепатитом С (Puoti М., Bonacini М., 2001). По данным различных авторов хронический гепатит С трансформируется в цирроз печени в 20−60% случаев (Чесноков Е. В., Кашуба Э. А., 2000; Ивашкин В. Т., 2002; Ющук Н. Д., Знойко О. О., 2002; Znoiko О. О., 2003). По результатам исследований, проведенных в различных гепатологических центрах мира, HCV-инфекция на стадии цирроза печени выявлялась у 17−46% больных при первичном обследовании (Игнатова Т. М., 2002; Roudot-Thoraval F., Bastie А., 1997; Gordon S. С., BayatiN., 1998; Okamoto H., Nishi-zawa Т., 1999). Цирроз, развившийся в результате хронического гепатита С, в настоящее время является основной причиной трансплантации печени в США (Everson G. Т., 2005).

Существует несколько точек зрения относительно того, что определяет прогрессирование гепатита С в цирроз. Так, например, ряд авторов предполагают, что длительность инфицирования, выраженность цитолиза гепа-тоцитов, активность репликации вируса и наличие дополнительных факторов (гепатотоксичные препараты, недостаточность кровообращения), определяют скорость развития HCV-цирроза (Соринсон С. Н., 1996; Ghany М. G., Kleiner D. Е., 2003). Другие исследователи утверждают, что такие факторы, как выраженность цитолитического синдрома и длительность инфицирования не связаны с риском прогрессирования хронического гепатита С в цирроз (Хазанов А. И., Васильев А. П., 2001; Richardson R., Irwing W., 1999; Kenny-Walsh E., 1999). Некоторые авторы считают определяющим фактором, приводящим к развитию цирроза печени, наличие lb генотипа вируса гепатита С (Окороков А. Н., 2000; Ви^езси Ь., МШаПа М., 1999). Однако исследования, проведённые А. Я. ОзеНа и соавт. (1999), не подтвердили факт более частого развития цирроза печени у больных с генотипом 1Ь.

В последнее время пристальное внимание гепатологов направлено на изучение патоморфологических изменений в печени в зависимости от вида гепатотропной инфекции и влияния последней на тяжесть течения заболевания. Данные отечественной и зарубежной литературы^ посвящённые этому вопросу, немногочисленны и зачастую противоречивы. В теории, наилучшим путем для исследования фиброза и прогрессирования его в цирроз при вирусном гепатите С было бы проспективное исследование широкой показательной группы пациентов от момента инфицирования до момента смерти с повторными биопсиями печени без лечения. Однако такие исследования являются практически невыполнимым. На сегодняшний день фактически отсутствуют полноценные информативные данные о клинико-морфологических особенностях течения гепатита С на стадии цирроза печени. Исследования, которые проводились ранее, включали в себя небольшое количество наблюдений, а полученные результаты были крайне разрозненными и, во многом, противоречивыми.

Всё- вышеперечисленное предопределило направление данного исследования.

Цель исследования.

На основании комплексного сравнительного клинико-лабораторного и морфологического обследования дать характеристику НСУ-цирроза печени.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациентов с НСУ-циррозом печени различной степени тяжести.

2. Установить особенности патоморфологической структуры печени при НСУ-циррозе в зависимости от степени тяжести заболевания.

3. С учетом результатов сравнительного анализа оценить взаимосвязи между клинико-лабораторными и гистологическими изменениями при про-грессировании НСУ-цирроза печени.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стадии НСУ-цирроза печени имеют характерные клинико-лабораторные и морфологические признаки. При этом стадия компенсированного цирроза отличается от стадии тяжелого фиброза лишь выраженностью последнего и начальными проявлениями портальной гипертензии, которые обнаруживаются только при инструментальном исследовании.

2. Клинические проявления хронической печеночной недостаточности начинают определяться преимущественно со стадии субкомпенсации, а портальная гипертензия и гнойно-септические осложнения — со стадии декомпенсации НСУ-цирроза печени.

3. Нарастание тяжести цирроза печени, ассоциированного с НСУ-инфекцией, сопровождается снижением репликативной активности возбудителя.

4. В основе прогрессирования НСУ-цирроза лежит усиление некротических и дистрофических процессов в ткани печени с параллельной активацией процессов фиброгенеза главным образом за счет внутридолькового и перипортального компонентов.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное, инструментальное и морфологическое обследование пациентов с НСУ-циррозом печени при различной степени тяжести заболевания.

Установлено, что стадии НСУ-цирроза печени имеют характерные клинические и морфологические признаки, при этом стадия компенсированного цирроза отличается от стадии тяжелого фиброза лишь начальными проявлениями портальной гипертензии, которые обнаруживаются только при инструментальном исследовании.

Выявлено, что клинические проявления хронической печеночной недостаточности начинают определяться преимущественно со стадии субкомпенсации, а портальная гипертензия и гнойно-септические осложнения — со стадии декомпенсации НСУ-цирроза печени.

Обнаружено, что декомпенсация функции печени при НСУ-циррозе сопровождается усилением некротических изменений в печеночных дольках и эпителии желчных протоков с параллельной активацией их пролиферации, васкуляризации портальных трактов и процессов фиброгенеза за счет внутридолькового и перипортального компонентов.

Продемонстрировано, что прогрессировать цирроза печениассоциированного с НСУ-инфекцией, происходит на фоне достоверного снижения репликативной активности вируса, уменьшения частоты выявления экспрессии ИЗЗ-белка ВГС в цитоплазме гепатоцитов и эпителии желчных протоков, а также преимущественной экспрессии ИБЭ-белка ВГС в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов.

Практическая значимость.

Отмечено, что пункционную биопсию печени, являющуюся единственным достоверным методом ранней диагностики стадии цирроза, необходимо включать в комплексное обследование больных хроническим гепатитом С (ХГС).

Показано, что начальные признаки портальной гипертензии, выявляемые при ультразвуковом исследовании и/или фиброэзофагогастродуоденоскопии в процессе диспансерного динамического наблюдения за больными ХГС, целесообразно использовать в качестве критериев, косвенно свидетельствующих о формировании цирроза печени.

Доказана значимость иммуногистохимических исследований экспрессии а-БМА и №−3-белка ВГС в ткани печени как дополнительных методов для оценки прогноза течения НСУ-инфекции и этиологической верификации хронического вирусного гепатита.

Определено, что выраженная экспрессия внутридолькового и пери-портального компонентов а-БМА по сравнению с внутрипортальным компонентом в сочетании с наличием некрозов в печеночных дольках и эпителии желчных протоков, их пролиферацией и увеличением количества сосудов в перипортальной соединительной ткани являются признаками про-грессирования ХГС и формирования цирроза печени.

Получены данные, что низкая экспрессия ШЗ-белка в цитоплазме ге-патоцитов и эпителии желчных протоков по сравнению с его экспрессией в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов косвенно свидетельствует о снижении репликативной активности вируса.

Апробация и реализация работы.

Результаты работы доложены на Итало-Российской конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2002), на научно-практической конференции «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков» (Санкт-Петербург, 2003), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 220-летию со дня основания 1472 Военно-морского госпиталя имени академика Н. И. Пирогова «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (Севастополь, 2003), научно-практической конференции «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга» (Санкт-Петербург, 2004), на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004), на научно-практической конференции «Десятая российская гастроэнтерологическая неделя» (Москва, 2004), на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы клинической пато-морфологии» (Санкт-Петербург, 2005).

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 198 источников, в том числе 92 отечественных и 106 зарубежных авторов. Текст содержит 3 клинических примера, иллюстрирован 57 таблицами и 11 рисунками.

выводы.

1. Компенсированный НСУ-цирроз печени преимущественно характеризуется наличием астении, гепатоспленомегалии, незначительным цито-литическим (коэффициент де Ритиса — 0,86 ± 0,2) и иммуновоспалительным синдромами, относительно высоким уровнем вирусемии, портальной гипер-тензией по результатам УЗИ и ФЭГДС в половине случаев, слабо выраженным, главным образом, аутоиммунным воспалительным процессом в печени (ИГА — 6,9 ± 0,6) с такими часто встречающимися признаками НСУ-инфекции как лимфоидные фолликулы (71,4%), лимфоидные инфильтраты без некроза гепатоцитов (52,4%), некрозы эпителия желчных протоков (9,5%), мономорфность ядер гепатоцитов (61,9%), жировая дистрофия цитоплазмы гепатоцитов (47,6%). Данная стадия хронического гепатита С отличается от стадии тяжелого фиброза только степенью выраженности последнего и появлением портальной гипертензии при инструментальном исследовании.

2. Субкомпенсированная стадия НСУ-цирроза печени достоверно отличается появлением клинико-лабораторных признаков хронической печеночной недостаточности (печеночная энцефалопатия Т-П степени — 100%, гипербилирубинемия — 144 ± 24,8 мкмоль/л, гипопротромбинемия — 61,6 ± 11,8%), гиперспленизма, асцита по результатам УЗИ у половины больных, наличием варикозно расширенных вен пищевода и желудка преимущественно 3 степени (72,7%), нарастанием СОЭ (31,4 ± 3,2 мм/ч), признаков внутридолькового поражения ткани печени, выраженной активацией внут-ридолькового фиброгенеза, увеличением удельного объема сосудов и желчных протоков в портальных трактах.

3. Для НСУ-цирроза на стадии декомпенсации характерны клиническое нарастание печеночной недостаточности и гиперспленизма, появление выраженного асцита (90%), геморрагического синдрома (65%), гипоаль-буминемии (21,5 ± 6,2 г/л), гнойно-септических осложнений (80%), кровотечения из варшсозно расширенных вен пищевода и желудка (80%), нормализация активности АлАТ (коэффициент де Ритиса — 1,57 ± 0,34), достоверное снижение уровня виремии и увеличение активности воспалительного процесса (ИГА — 8,2 ± 0,7) за счет нарастания степени выраженности внут-ридольковых некрозов, уменьшение частоты выявления лимфоидных фолликулов (40%), повышение частоты обнаружения некрозов эпителия желчных протоков (45%), их тромбоза (65%) и пролиферации (25%), значимая активация внутридолькового и перипортального фиброгенеза.

4. Декомпенсация функции печени при НСУ-циррозе сопровождается? усилением некротических изменений в печеночных дольках и эпителии желчных протоков с параллельной активацией их пролиферации, васкуля-ризации портальных трактов и процессов фиброгенеза за счет внутридолькового и перипортального компонентов. Это происходит на фоне достоверного снижения репликативной активности вируса, уменьшения частоты выявления-экспрессии КБЗ-белка ВГС в цитоплазме гепатоцитов и эпителии желчных протоков, а также преимущественной экспрессии^{З-белка} ВГС в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пункционную биопсшо печени, являющуюся единственным достоверным методом ранней диагностики стадии цирроза, необходимо включать в комплексное обследование больных ХГС.

2. Начальные признаки портальной гипертензии, выявляемые при ультразвуковом исследовании и/или фиброэзофагогастродуоденоскопии в процессе диспансерного динамического наблюдения за больными ХГС, целесообразно использовать в качестве критериев, косвенно свидетельствующих о формировании цирроза печени.

3. Иммуногистохимическое исследование экспрессии а-8МА в ткани печени следует рекомендовать как дополнительный метод для оценки прогноза течения НСУ-инфекции. В частности, выраженная экспрессия внут-ридолькового и перипортального компонентов а-8МА по сравнению с внутрипортальным компонентом в сочетании с наличием некрозов в печеночных дольках и эпителии желчных протоков, их пролиферацией и увеличением количества сосудов в перипортальной соединительной ткани при гистологическом исследовании являются признаками прогрессирования ХГС и формирования цирроза печени.

4. Применение иммуногистохимического исследования экспрессии N83-белка ВГС в гепатобиоптате может являться дополнительным методом этиологической верификации хронического вирусного гепатита. При этом низкая экспрессия N83-белка в цитоплазме гепатоцитов и эпителии желчных протоков по сравнению с его экспрессией в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов косвенно свидетельствует о снижении ре-пликативной активности вируса.