Клинико-морфологическая характеристика жировой болезни печени невирусной этиологии

В последние годы наряду с вирусными поражениями печени предметом активного изучения являются хронические воспалительные заболевания печени неинфекционной этиологии (Степанов Ю.М., Филиппова А. Ю., 2006). Очевидно, что определенную часть у пациентов с невирусными диффузными прогрессирующими поражениями печени составляет алкогольное поражение печени. Однако нельзя отрицать и тот факт, что существует значительная часть больных с клиническими и клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции, аутоиммунной патологии и генетических аномалий, у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором (Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. и др., 2002). Большую часть из них составляют, вероятно, пациенты с жировой болезнью печени.

Многие годы жировая болезнь печени считалась относительно доброкачественным заболеванием, часто развивающимся при сахарном, диабете 2 типа, при котором наблюдаются изменения, аналогичные возникающим при злоупотреблении алкоголем (Мухин Н.А., Северов М. В., 2004). Повышенное внимание к данной проблеме в последние годы обусловлено возрастанием ее частоты, скрытым прогрессирующим течением в большинстве случаев и возможным исходом в цирроз печени (Фадеенко Г. Д., 2003).

Проблема жировой болезни печени остаётся малоизученной. Сложность диагностики жировой болезни печени заключается в том, что заболевание часто протекает бессимптомно (Belentani S. et al., 2000; Lieverse R.J. et al., 1993; Ивашкин B.T., Шульпекова Ю. О., 2000; Dancygier H., 2002), a использование биохимических показателей мало специфично (Brunt Е.М., 2004; Mofrad P. et al., 2003). Улыросонографический метод исследования позволяет получить высоко информативные и достоверные результаты при данной патологии (Karcaaltincaba М, Akhan О., 2007; Бацков С. С., 1999). Однако с точки зрения М. Hamaguchi М Kojima Т. и соавт. (2005), ультрасонография может вести к неправильному диагнозу неалкогольной жировой болезни печени в 10−30% случаев и не позволяет отличить стеатогепатит от простого стеатоза.

Пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптата печени считается «золотым стандартом» диагностики жировой болезни печени (Kanemasa К., Sumida Y., 2006; Brunt Е.М., 2001; Neuschwander-Tetri В.A., Caldwell S.H., 2003; Clark J.M. et al., 2002) и единственным способом установить степень ее повреждения.

Ni Yanjun. et al. (2001), M. Van Ness, A. Diehl (1989) показали, что прогностическая значимость диагноза неалкогольной жировой дистрофии печени до проведения биопсии составляла при НАСГ всего 56%, а при алкогольном гепатите — 86%. Подчеркнем, что выявление жирового перерождения печени на ранних стадиях позволяет своевременно назначить адекватную терапию и тем самым предотвратить прогрессирование процесса.

В настоящее время в морфологической диагностике воспалительных заболеваний печени используются новые современные методы, одним из которых является иммуногистохимический (Herrington C.S., Mcgee J.O., 1999). Поэтому в нашем исследовании основное внимание уделено изучению морфологических изменений печени не только рутинными, но и иммуногистохимическими методами.

Цель исследования.

Определить клинические и морфологические проявления жировой болезни печени алкогольного и неалкогольного генеза в интересах дифференциальной диагностики данных заболеваний.

Задачи исследования.

1. Уточнить клинические особенности течения жировой болезни печени невирусного генеза.

2. Изучить морфологическую картину стеатоза и стеатогепатита алкогольного и неалкогольного генеза.

3. Оценить процессы апоптоза, фиброгенеза и воспаления с помощью иммуногистохимических методов исследования биоптатов при стеатозе и стеатогепатите алкогольного и неалкогольного генеза.

4. Определить дифференциально-диагностические морфологические критерии неалкогольной жировой болезни печени и алкогольного стеатоза/стеатогепатита.

Научная новизна исследования.

Получены новые данные об антиапоптических реакциях при жировой болезни печени. Установлено, что для стеатогепатита, вне зависимости от его генеза, характерен апоптоз гепатоцитов, но антиапоптические процессы более выражены при алкогольном стеатогепатите, что подтверждается более выраженной экспрессией антиапотического белка Вс1−2. В формировании воспаления и фиброза при стеатогепатитах ведущую роль играют процессы перекисного окисления липидов, на что указывает иммунопозитивная реакция к пероксидазе в цитоплазме гепатоцитов, более выраженная при алкогольной болезни печени, чем при неалкогольной жировой болезни печени.

Установлены иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. Впервые получены данные о взаимосвязи иммунопозитивности ТТЧР-Ш в гепатоцитах с уровнем употребления алкоголя.

Практическая значимость исследования.

Показана значимость пункционной биопсии печени в диагностике жировой болезни печени. Определены клинические, морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. Современными методами исследования подтверждена выраженная роль алкоголя в повреждении печени.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Неалкогольная жировая болезнь печени, встречающаяся у больных с метаболическим синдромом, коррелирует с его проявлениями. Болевой синдром при алкогольной болезни печени коррелирует с дозой принимаемого алкоголя и синдромом цитолиза с индексом де Ритиса, превышающим 1,0.

2. Морфологически жировая болезнь печени всегда имеет признаки воспаления (стеатогепатита). По мере нарастания стеатоза печени увеличивается степень, как воспалительной активности, так и фиброза. Имеется зависимость между выраженностью стеатоза гепатоцитов по гистологическим данным и степенью стеатоза по данным ультразвукового исследования.

3. Иммуногистохимическими критериями дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита являются выраженность иммунопозитивной реакции к пероксидазе, Вс1−2 и TGF-0 в гепатоцитах. Иммунопозитивность TNF-R1 в гепатоцитах имеет обратную взаимосвязь с употреблением алкоголя и его дозой.

Апробация и внедрение результатов работы.

Основные положения работы доложены на международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2005 г.), на Славяно.

Балтийском форуме «Гастро-2006», межвузовской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, городская больница № 31, 2007 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Литературный указатель содержит 299 источников, из них 58 отечественных и 241 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Основными клиническими проявлениями стеатоза и стеатогепатита являются диспепсический, болевой и астеновегетативный синдромы. При алкогольном стеатогепатите достоверно чаще, чем при неалкогольной жировой болезни печени, встречаются тошнота, спленомегалия и болевой синдром, который носит более выраженный характер.

2. Гистологическая картина алкогольной болезни печени характеризуется большей выраженностью стеатоза, а также воспалительно-некротических изменений и фиброза по сравнению с неалкогольной жировой болезнью печени. Интенсивность лимфо-лейкоцитарной инфильтрации синусоидов и инфильтрации портальных трактов прямо зависит от дозы употребляемого алкоголя.

3. Для стеатогепатита, вне зависимости от его генеза, характерен апоптоз гепатоцитов. Антиапоптические процессы более выражены при алкогольном стеатогепатите. В формировании воспаления и фиброза при стеатогепатитах ведущую роль играют процессы перекисного окисления липидов, что подтверждается более выраженной иммунопозитивной реакцией к пероксидазе в цитоплазме гепатоцитов при алкогольной болезни печени, чем при неалкогольной жировой болезни печени.

4. Для дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита можно использовать следующие морфологические и иммуногистохимические критерии: наличие и характер инфильтрации синусоидов, характер дискомплексации печеночных балок, присутствие телец Маллори, выраженность стеатоза, фиброза портальных трактов, перипортальнои стромы и зоны 3, выраженность иммунопозитивнои реакции к пероксидазе, ТСБ-р, ТМ^-Ю и Вс1−2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая малосимптомное течение жировой болезни печени, для своевременной диагностики заболевания, степени и стадии заболевания рекомендуется выполнение пункционной биопсии печени.

2. Комплексное обследование больных с жировой болезнью печени, включающее ультрасонографическое, морфологическое и иммуногистохимическое исследование, повышает точность диагностики и позволяет определить степень и течение жировой болезни печени.

3. Отсутствие синдрома цитолиза при неалкогольной жировой болезни печени не исключает наличия воспаления (стеатогепатита).

4. Пациентам с алкогольной болезнью печени рекомендуется полное воздержание от употребления алкоголя.