Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти и инвалидизации населения экономически развитых стран [99]. В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании этиопатогенеза ИБС, установлены некоторые клинические и анамнестические признаки, предсказывающие неблагоприятный исход при этом заболевании [176, 184]. В арсенале клиницистов имеются специальные шкалы для стратификации риска осложнений ИБС. Однако вероятность точного прогноза при использовании даже наиболее эффективных из них едва превышает 70% [161, 181, 318]. В связи с этим выявление больных с максимальным риском осложнений остается нерешенной задачей. Одним из перспективных подходов к прогнозированию характера течения патологического процесса и развития осложнений, а также к выбору терапии является комплексный анализ факторов риска, имеющих различную природу [136, 419].

В связи с развитием и внедрением в клиническую практику методов генетического типирования большое внимание уделяется поиску генетических предикторов неблагоприятного течения ИБС. К разряду активно изучаемых генетических факторов, определенные аллельные варианты которых могут быть связаны с повышенным риском обострения ИБС, относят полиморфные маркёры генов, кодирующих вещества — регуляторы сосудистого тонуса, гемостаза и липидного обмена, в частности, гена эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота 3-го типа, ингибитора ангитензин-превращающего фермента, фибриногена, гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, липопротеиновой липазы и других, поскольку уровень этих биологически активных субстанций является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [50, 188, 198, 232]. Следует отметить относительно небольшое количество проспективных исследований, позволяющих установить реальное прогностическое значение генов-кандидатов в сравнении с прогностическим значением других факторов сердечно-сосудистого риска. До настоящего времени при оценке риска ИБС в должной мере не учитывались фенотипические маркёрные профили, мало модифицируемые в течение жизни и доступные визуализации в повседневной клинической практике.

Современный антропоцентрический подход к решению проблемы прогнозирования риска при ИБС открывает перспективы учёта конституциональных (личностно-типологических, соматотипологических) и генетических факторов, являющихся основой психобиологической реактивности индивидуума, определяющих индивидуальную вариабельность патогенеза и клинических проявлений, закономерности развития и исхода, тяжесть и частоту осложнений [66, 95, 122].

Результаты сравнительного изучения соматотипологических и психотипологических конституциональных особенностей больных коронарной болезнью сердца в комплексе с полиморфизмом генов-кандидатов и биохимическими маркёрами эндотелиальной дисфункции, несомненно, найдут практическое приложение при выделении групп пациентов с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и послужат научной основой для разработки новых подходов к лечению больных ишемической болезнью сердца.

Цель исследования. Определение клинической значимости некоторых генетических и конституциональных (фенотипических, психотипологических) характеристик и оценка возможностей их комплексного использования для прогнозирования течения и исходов ишемической болезни сердца в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

Задачи исследования:

1. Выявить изменчивость генов-кандидатов ИБС: полиморфизм 1Ю гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), полиморфизм 01и298АБр и УИТК по интрону 4 гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (N053), полиморфизм Ьуз198А8п гена эндотелина-1 (ЕОИ1), полиморфизм 0(-455)А гена фибриногена (ЕОВ), Ы291Б гена липопротеиновой липазы (ЬРЬ),.

Р1А1/Р1А2 гена 63-субъединицы гликопротеина Ilb/IIIa тромбоцитов (ITGB3) у больных, перенёсших острый коронарный синдром (ОКС).

2. Определить прогностическую значимость содержания эндотелиальных регуляторов сосудистого тонуса — эндотелина-1 (ЕТ-1) и оксида азота (NO) в плазме крови больных после ОКС.

3. Установить распространенность и спектр некоторых фенотипических маркёров атеросклероза (КСЧ-феномена, типа ушной серы, цвета волос, типа телосложения и др.), а также эритроцитарных антигенов крови систем ABO, резус, MN и Kell у больных ИБС.

4. Выявить личностно-характерологические и психотипологические особенности больных ИБС, перенёсших острый коронарный синдром.

5. Оценить взаимосвязь клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических характеристик у больных, перенёсших острый коронарный синдром, в контексте возможностей прогнозирования.

6. Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 24 месяцев после эпизода обострения.

7. Выделить предикторы прогрессирования ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале определена распространённость генотипов изучаемых полиморфных маркёров генов ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота, фибриногена, липопротеиновой липазы и тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС, проживающих в Ставропольском крае. Выявлены ассоциации некоторых из них с неблагоприятным профилем факторов риска (ФР) атеросклероза, сроками клинической манифестации и особенностями течения заболевания.

Впервые проведено комплексное, многоуровневое изучение психологических особенностей личности больных ИБС, перенёсших ОКС, с учётом варианта течения заболевания. Выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня. Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Впервые продемонстрировано влияние некоторых особенностей психологического профиля больных — циклоидной и истероидной структуры личности, расстройств тревожно-депрессивного спектра в сочетании с индивидуально значимой стрессовой ситуацией на возникновение частых и тяжёлых эпизодов дестабилизации больных ИБС после перенесённого ОКС, включая коронарную смерть.

Впервые у пациентов с различными исходами в течение 24 месяцев после ОКС изучено распределение генотипов полиморфных маркёров генов ACE, NOS3, EDN1, LPL, FGB, ITGB3, плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса, гено-фенотипические признаки.

Впервые показана ассоциация аллеля Asp и генотипа Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, 4а4а генотипа полиморфного маркёра 4а/4Ъ гена NOS3, DD генотипа гешАСЕ, аллеля, А и генотипа АА гена FGB, аллеля Р1А2 гена ITGB3, низкого плазменного уровня оксида азота и некоторых клинико-анамнестических характеристик с неблагоприятным течением ИБС (повторными эпизодами дестабилизации, развитием инфаркта миокарда) и низкой выживаемостью в течение двух лет после перенесённого острого коронарного синдрома.

Впервые установлена протективная роль аллеля / гена АСЕ, генотипа Glu/Glu гена NOS3 и генотипа GG гена FGB, а также ряда гено-фенотипических параметров в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

Практическая значимость. Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.

Предложен комплекс методик для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение 24 месяцев после перенесённого острого коронарного синдрома.

Разработан алгоритм формирования группы повышенного риска неблагоприятного течения ИБС: выделены клинико-анамнестические и внешние фенотипические признаки, обосновывающие необходимость углублённого обследования, определения антигенных маркёров групп крови, структуры психологического типа личности, типирования полиморфизма генов.

Выделены фено-генотипические и конституционально-психотипологические предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и предикторы низкого риска осложнений после острого коронарного синдрома.

Создана клинико-генетическая математическая модель оценки прогноза после перенесённого ОКС как основа осуществления индивидуально ориентированной профилактики и лечения ИБС на постстационарном этапе.

Выделены генетические признаки, ответственные за различные отклонения соматического и функционального статуса больных и за особенности клинического течения ИБС (в том числе маркёры неблагоприятного прогноза болезни после ОКС), которые могут служить основанием для обследования родственников I степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических вариантов коронарной болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

— конституциональные маркёры высокого и низкого риска ИБС;

— взаимосвязь генотипов полиморфных маркёров //?> гена АСЕ, аи298А$р гена №БЗ, ЬузЖАяп гена Ш1, С (-455)А гена РвВ и полиморфизма Р1А1/Р1А2 гена 1ТСВЗ с неблагоприятным профилем факторов риска атеросклероза, особенностями клинических проявлений ИБС, статусом механизмов регуляции эндотелиальной функции и рядом конституциональных (внешних фенотипических и психотипологических) факторов;

— предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций у больных ИБС с гиперстеническим типом телосложения, /Ю генотипом гена АСЕ и определённой структурой факторов риска;

— предикторная роль циклоидной и истероидной структуры личностных психотипов в повышенном риске развития и неблагоприятном течении ИБС в течение 2 лет после острого коронарного синдрома;

— взаимосочетания клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в целом, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и сердечной смерти, в частности, в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома;

— комплекс конституционально-генетических маркёров стабильного течения ИБС и двухлетней выживаемости больных, перенёсших ОКС;

— антропоцентрически ориентированный подход к прогнозированию неблагоприятного исхода ИБС в течение 2 лет после эпизода острого коронарного синдрома в виде комплекса независимых конституциональных и генетических предикторов и созданных на их основе математических моделей.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений Ставропольского краевого кардиологического диспансера, терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГУЗ «Клиника пограничных состояний» Ставропольской государственной медицинской академии. Основные положения диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях по кардиологии со студентами кафедр внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии. По результатам работы получен 1 патент на изобретение с внедрением его в практику.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ, в том числе 7 журнальных статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Клиническая медицина» (2006), «Медицинская помощь» (2006), «Психические расстройства в общей медицине» (2006), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Нижегородский медицинский журнал» (2008), «Вестник новых медицинских технологий» (2008). Издана монография «Антропоцентрический подход к прогнозированию исходов ишемической болезни сердца» (Ставрополь, 2008).

Основные положения диссертационной работы доложены на 1У-У1 съездах кардиологов Южного Федерального округа (2005;2007), международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), Российских национальных конгрессах кардиологов и конгрессах кардиологов стран СНГ (Москва, 2005;2007), конференции врачей «11-я ежегодная неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 2007), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на международных симпозиумах: ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting (Rome, 2004), III World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy (Pattaya, 2005), 14th AEP Congress (Nice, 2006) — на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2008).

выводы.

1. В течение двух лет после острого коронарного синдрома более чем у половины больных имеют место повторные эпизоды дестабилизации ИБС, включая острый инфаркт миокарда и коронарную смерть. Частота развития инфаркта миокарда и случаев сердечной смерти выше в первые 12 месяцев, эпизодов нестабильной стенокардии — на втором году после острого коронарного синдрома.

2. Выявлена взаимосвязь генотипа DD полиморфного маркёра I/D генаЛСЕ и генотипа Asp/Asp полиморфизма Glii298Asp гена NOS3 с ранними дебютом и нестабильным течением ИБСаллеля Asp гена NOS3 и аллеля Р1А2 полиморфного маркёра ЬеиЗЗРго гена 1TGB3 — со склонностью к развитию острого коронарного синдрома, сопровождающегося подъёмом сегмента ST и исходом в О-позитивный инфаркт миокарда.

3. Определена связь генотипа АА полиморфного маркёра G (-455)А гена FGB, аллеля PIA2 маркёра ЬеиЗЗРго гена ITGB3 и аллеля Lys гена EDN1 со склонностью к гиперкоагуляции и/или с высоким уровнем фибриногена плазмы. Взаимосвязи полиморфных маркёров 4а/4Ь гена NOS3 и N29 J S гена LPL с клинико-лабораторными и функциональными показателями ИБС не выявлено.

4. Более высокая вероятность дестабилизации ИБС и более короткая продолжительность жизни больных после перенесённого острого коронарного синдрома обнаружена у мужчин, при наличии невысокой физической активности до развития острого коронарного синдрома, артериальной гипертензии, симптомного атеросклероза периферических артерий, сниженной фракции выброса левого желудочка, желудочковой экстрасистолии высоких градаций, тропонин-Т-позитивных в период острого коронарного синдрома, а также у больных с ранее перенесённым инфарктом миокарда и сочетанием 4 и более факторов кардиоваскулярного риска.

5. Повторные обострения ишемической болезни сердца, высокая частота периодов дестабилизации в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома ассоциированы с высоким (более 7) количеством стигм дизэмбриогенеза. Высокостигмированные больные характеризуются ранним развитием повторных обострений. Более высокий риск кардиальной смерти после эпизода нестабильности, минимальную выживаемость и наиболее короткое время дожития до конечной точки имеют ММ-позитивные пациенты со II (А) группой крови и низкой плазменной концентрацией оксида азота.

6. У больных с гиперстеническим типом телосложения в возрасте старше 50 лет, имеющих нарушения ритма сердца, острые нарушения мозгового кровообращения и/или более одного инфаркта миокарда в анамнезе, с тёмным цветом волос и DD генотипом гена АСЕ выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня.

7. Установлена ассоциация ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Предиктором неблагоприятного течения ИБС является циклоидная структура личности в сочетании с психопатологическими симптомокомплексами — астеническим, невротической депрессии, тревоги и истерического реагирования. Предикторами неоднократных эпизодов дестабилизации в течение 2-х лет после острого коронарного синдрома следует считать истероидную структуру личности с высоким уровнем тревожности, демонстративности, эмотивности, экзальтированности.

8. Повышенный риск повторных обострений ИБС в течение 2-х лет и сравнительно короткий период до их развития ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, 4а4а генотипом полиморфного маркёра 4а/4Ь и генотипом Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, аллелем, А и генотипом АА гена FGB. Высокий риск и возникновение в более ранние сроки инфаркта миокарда связаны с DD генотипом гена АСЕ, Asp/Asp генотипом гена NOS3 и аллелем Р1А2 гена ITGB3. Повышенный риск сердечной смерти, низкая выживаемость больных и короткое время дожития до летального исхода ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, аллелем Asp и генотипом Asp/Asp гена NOS3, и генотипом АА гена FGB.

9. Установлены взаимосочетания независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома: а) «коронарных конечных точек» в целом — ранее перенесённый инфаркта миокарда, артериальная гипертензия, DD генотип гена АСЕ, Asp/Asp вариант гена NOS3, АА генотип гена FGB, а также циклоидная структура психотипа личности и наличие более 7 стигм дизэмбриогенезаб) острого инфаркта миокарда — Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена АСЕ, аллель Р1А2 гена ITGB3, артериальная гипертензия, гиперстеническое телосложение и индивидуально значимая стрессовая ситуацияв) сердечной смерти — пониженная ФВ ЛЖ, Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена АСЕ и расстройства депрессивного спектра.

10. Стабильное течение болезни и вероятность двухлетней выживаемости после острого коронарного синдрома ассоциированы с такими конституциональными маркёрами, как генотип II гена АСЕ, генотип Glu/Glu гена NOS3 и генотип GG гена FGB, женский пол, светлый цвет волос, астенический тип телосложения, 1(0) группа крови и TWV-фенотип, а также с высоким уровнем физической активности до эпизода дестабилизации ИБС.

11. Антропоцентрически ориентированный подход для оценки двухлетнего прогноза после острого коронарного синдрома и созданные для его реализации математические модели дифференциальной диагностики позволяют с высокой точностью определять возможность наступления любых сердечно-сосудистых событий и служат обоснованием индивидуализированной профилактики ишемической болезни сердца.