Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Кинетическое моделирование системы фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов

Диссертация: Кинетическое моделирование системы фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Научная новизна. Разработан новый подход, позволяющий описать зависимость скорости работы переносчиков и ферментов от потенциала мембраны. Данный подход позволяет использовать кинетические модели для создания «больших моделей» метаболических систем, функционирование отдельных частей которых зависят от потенциала. Модели такого рода могут быть использованы для явного задания функции скорости… Читать ещё >

Кинетическое моделирование системы фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Адениннуклеотид-транслоказа
      • 1. 1. 1. Механизм функционирования АНТ
      • 1. 1. 2. Кинетические модели АНТ
    • 1. 2. Н±АТФ-синтаза
      • 1. 2. 1. Субъединичный состав и структура
      • 1. 2. 2. Схема чередующегося сродства
      • 1. 2. 3. Экспериментальные наблюдения вращательного катализа
      • 1. 2. 4. Преобразование протон-движущей силы в механическое вращение
      • 1. 2. 5. АТФ-синтаза как молекулярная машина
      • 1. 2. 6. Экспериментальные измерения стехиометрии Л+/АТФ
      • 1. 2. 7. Каталитические свойства РхРо- и Рх-АТФ-синтазы
      • 1. 2. 8. Кинетические модели Н±АТФ-синтазы
    • 1. 3. Фосфатный переносчик митохондрии
    • 1. 4. Модели фосфорилирующей системы, построенные ранее
  • 2. Методы, используемые при моделировании
    • 2. 1. Алгоритм построения модели
    • 2. 2. Программные и аппаратные средства
  • 3. Построение модели и результаты
    • 3. 1. Моделирование процессов связывания метаболитов с ионами Mg2+, Н+
      • 3. 1. 1. Вывод формул для связывания метаболитов с ионами
      • 3. 1. 2. Предварительные оценки соотношений между различными формами метаболитов
    • 3. 2. Модель адениннуклеотид-транслоказы
      • 3. 2. 1. Механизм функционирования АНТ
      • 3. 2. 2. Уравнение скорости АНТ
      • 3. 2. 3. Зависимость параметров уравнения скорости от электрического потенциала
      • 3. 2. 4. Идентификация параметров модели АНТ
      • 3. 2. 5. Обсуждение результатов моделирования АНТ
    • 3. 3. Модель Н±АТФ-синтазы митохондрии
      • 3. 3. 1. Модель переноса протонов через мембрану
      • 3. 3. 2. Образование фермент-субстратного комплекса и изменение конформации фермента
      • 3. 3. 3. Идентификация параметров модели АТФ-синтазы.. 88 3.314. Промежуточные результаты по моделированию Н+
  • АТФ-синтазы
    • 3. 4. Модель фосфатного переносчика миохондрии
    • 3. 5. Модель системы фосфорилирования митохондрии
      • 3. 5. 1. Описание системы
      • 3. 5. 2. Система дифференциальных уравнений
      • 3. 5. 3. Размерности параметров и переменных модели
      • 3. 5. 4. Экспериментальные данные для верификации модели
      • 3. 5. 5. Верификация модели
    • 3. 516. Результаты моделирования системы фосфорилирования митохондрии

Актуальность проблемы. В последние годы наблюдается значительный прогресс в численных точных методах описания молекулярных механизмов жизнедеятельности клетки. Этому способствует как развитие вычислительной техники, так и разработка новых экспериментальных технологий. Действительно, в настоящее время существуют методы, позволяющие проводить поточные измерения на системах in vivo и in vitro, то есть, регистрируя одновременно несколько характеристик в режиме «реального времени». Развитие автоматизированных экспериментальных установок, появление возможности хранения и обработки больших объемов данных привело к необходимости более тщательно анализировать и интерпретировать полученные данные. Для решения такого рода задач была выделена' специальная область науки, названная «системной биологией». Одним из возможных способов обработки экспериментальных данных для выяснения особенностей функционирования живых систем, а также предсказаний функционирования этих систем в условиях, отличных от экспериментальных, является различные методы моделирования. Применительно к данным, характеризующим изменения концентраций и скоростей биохимических реакций, наиболее эффективным и точным методом является кинетическое моделирование ферментативных систем. Несмотря на то, что кинетическое моделирование развивается уже несколько десятков лет, практи-, ческое их использование для биоинженерных и биомедицинских задач стало актуальным только недавно, после появления достаточного количества точных экспериментальных данных и мощной вычислительной техники, доступной рядовому исследователю. Так, ранее большинство кинетических моделей имели качественный характер (то есть не ставили задачу описания точных количественных данных), а сложность (количество компонент) описываемых систем была невысока. В настоящее время описываемые системы усложняются, количество компонент может достигать нескольких сотен и тысяч, а требования к точности все время повышаются. Кроме того, практическое использование кинетического моделирования диктует, необходимость построения моделей нового типа, описывающих также метаболическую и генетическую регуляцию метаболизма, эффекты, связанные с многокомпартмептным системами, процессы на границах раздела двух и более компартментов, а также эффекты влияния электрических зарядов на мембранах клетки. Все эти задачи стимулируют разработку новых методов и подходов к построению моделей.

Примером такой многокомпартмеитной системы со значительным влиянием мембранного потенциала на скорости реакций является митохондрия, построению частичной модели которой посвящена данная работа. ,.

Система транспорта и фосфорилирования в митохондрии состоит из ферментов и переносчиков, со сложным механизмом работы, который зачастую неизвестен или пока не описан с помощью дифференциальных уравнений. Кинетическое моделирование, решающее фундаментальную задачу описания функционировании фермента/переносчика, могло бы помочь выбрать из существующих гипотез функционирования отдельных компонент системы ту, которая наиболее соответствует экспериментальным данным. В частности, для физиологически значимого переносчика аденилатов (АНТ) до сих пор не известен механизм работы и кинетические константы элементарных’стадий. Кроме того, имеется такой практический (прикладной) • аспект моделирования данной системы, как предсказание поведения системы фосфорилирования в различных условиях, подбор оптимальных условий для экспериментальных измерений, при которых наблюдается тот или иной эффект. Более того, многие практические биомедицинские задачи не могут быть решены только экспериментально из-за сложности проведения эксперимента, таким образом, постренная модель могла бы стать вспомогательным инструментом при изучении влиянии различных биоактивных веществ на метаболизм, например, при тестировании лекарств.

Целью данной диссертационной работы является выявление и описание с помощью разработанных теоретических методов особенностей функ-} ционирования и регуляции системы фосфорилирования митохондрии, а также ее отдельных компонент.

Для достижения поставленной цели в рамках настоящей работы решались следующие основные задачи:

1) Разработать подход для описания зависимости скорости работы ферментов и переносчиков, располагающихся на границе двух компарт-ментов, от разности электрохимических потенциалов на мембране;

2) На основе разработанного метода создать детальные стационарные, модеди АТФ-синтазы, АТФ/АДФ-антипортера, переносчика неорганического фосфата митохондрий;

3) Построить кинетическую модель системы фосфорилирования в митохондриях клеток печени;

4) Сделать предсказания особенностей функционирования ферментов и переносчиков в широком диапазоне условий;

5) Получить с помощью кинетической модели ответы системы на изменение внешних условий — энергетической нагрузки, концентраций метабрлитов, наличие ингибитора.

Научная новизна. Разработан новый подход, позволяющий описать зависимость скорости работы переносчиков и ферментов от потенциала мембраны. Данный подход позволяет использовать кинетические модели для создания «больших моделей» метаболических систем, функционирование отдельных частей которых зависят от потенциала. Модели такого рода могут быть использованы для явного задания функции скорости в дифференциальных уравнениях, в отличие от использовавшегося ранее подхода, в котором система описывалась статистическими методами. В работе впервые, исходя из кинетических и структурных данных, построена' кинетическая модель АТФ/АДФ-антипортера, которая учитывает зависимость кажущихся параметров от разности потенциала на мембране. Для модели определены кажущиеся и реальные параметры элементарных стадий. На основе механизма чередующегося сродства построена модель АТФ-синтазы, которая объединена с моделью переноса протонов, которая описывается одной функцией. Ранее созданные модели АТФ-синтазы представляли собой либо модели Рх-комплекса, либо модели переноса протонов через Ро-комплекса, не связанные между собой, причем ранее описание функционирования комплексов решалось статистическими методами, а не. с помощьюдифференциальных уравнений. Была построена модель фос-форилирующей системы митохондрии. Для верификации параметров этой модели использовались экспериментальные данные, полученные в сотрудничестве с нашими коллегами, использовавшими ряд оригинальных экспериментальных разработок. Так впервые удалось построить модель, которая количественно точно описывает зависимость основных характеристик энергетического метаболизма от концентраций метаболитов и потенциала мембраны.

Практическое значение. Методика описания зависимости скорости катализа или транспорта от потенциала через его влияние на элементарные I стадии может быть также использована для других систем, где влияние электрического потенциала существенно. Построенная модель фосфорили-рующей системы митохондрии может быть использована для решения прикладных задач как самостоятельно, так и в составе более сложных систем, таких как система окислительного фосфорилирования митохондрии и т. п. Результаты такого моделирования могут быть использованы для решения, в частности, биомедицинских задач, таких как тестирование лекарственных средств для изучения влияния последних на систему энергетического метаболизма или изучения влияния ядов на систему.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на семи научных конференциях, в том числе на третьей европейской конференции по вычислительной биологии (Глазго, 2004), на второй международной конференции по системной биологии (Канада, 2004), на Международной научной конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов — 2005» (Москва, 2005), на 12 международной конференции по био- ¦ термокинетике (Тракай, 2006), на 12 международной конференции «Математика.Компьютер.Образование.» (Пущино, 2005), на 15 международной конференции «Математика.Компьютер.Образование.» (Пущино, 2008), на конференции «Российская биоэнергетика: от молекул клетке» (Москва, 2005).

Выводы.

1) П0ДХ9Д, в рамках которого зависимость скорости работы фермента или п. ереносчика от величины энергизации митохондрии учитываетI ся через зависимость кажущихся кинетических констант от значения потенциала мембраны, позволяет количественно описать существующие экспериментальные данные.

2) Подход, применяемый в настоящей работе, позволяет описать функционирование ферментов и переносчиков точнее, чем ранее использовавшйеся методы, как по величине невязки, так и по интегральному критерию Акаике.

3) Функционирование адениннуклеотид-транслоказы хорошо описывается кинетикой Random Bi-Bi (классификация Клеланда).

4) Электрический потенциал значительно влияет как на стадию связывания аденилатов с адениннуклеотид-транслоказой, так и на стадию их переноса.

5) Эффективность работы адениннуклеотид-транслоказы не превышает 0,5 при потенциале мембраны от 0 до 200 мВ. Этот эффект ранее экспериментально не регистрировался.

6) Транспорт АДФ в матрикс митохондрии при физиологических параметрах осуществляется при значении потенциала мембраны митохондрии более 100 мВ.

7) В составе функциональной субъединицы АНТ, по-видимому, присутствуют заряженные группы, смещаемые в процессе переноса аденилатов. Для проверки данного вывода необходимо экспериментальное I исследование.

8) Потенциал мембраны и разность рН влияют как на скорость синтеза, так и на скорость гидролиза АТФ АТФ-синтазой.

9) Методами кинетического моделирования подтверждены ранее полученные данные, что константа скорости диссоциации АТФ и АДФ в двух каталитических центрах (О, L) АТФ-синтазы составляют величину порядка 102 с-1, что многократно превышает константу скорости катализа.

10) При высоком значении потенциала (160−190 мВ) насыщающая концентрация неорганического фосфата в матриксе составляет около 10 мМ, насыщающая концентрация АДФ в матриксе составляет около 5 мМ.

11) Величина протон-движущей силы значительно влияет на скорость работы АТФ-синтазы во всем диапазоне значений, от 0 до 190 мВ.

12) Синтез АТФ митохондрией происходит при потенциале от 100 мВ' и выше, и концентрации внематриксной АДФ порядка 10 мкМ, при более низких значениях потенциала наблюдается гидролиз.

13) Впервые показано, что при потенциале от 160 мВ скорость синтеза АТФ митохондрией не зависит от АрН.

14) При возрастании внешней нагрузки (АДФ0/АТФ0) скорость синтеза АТФ митохондрией увеличивается.

15) Зависимость концентрации АТФ от значения потенциала мембраны в матриксе митохондрии может иметь локальный минимум, что раннее-не измерялось экспериментально.

Благодарности.

Я выражаю глубокую признательность своему научному руководителю, Рууге Эино Куставичу.

Благодарю своего научного консультанта, Дёмина Олега Владимировича, за помощь в изучении методики построения и исследования кинетических моделей сложных биохимических путей. Выражаю благодарность I академику Скулачеву Владимиру Петровичу за обсуждение и критику модели адени’ниуклеотид-транслоказы. Выражаю благодарность венгерской группе исследователей, предоставивших свои экспериментальные данные, за возможность участвовать в планировании эксперимента.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Abrahams J., Leslie A., butter R., Walker J. Structure at 2.8 A resolution of Fl-ATPase from bovine heart mitochondria // Nature. — 1994. — Vol. 370. — P. 621−628.
  2. Boyer< P.D. Oxidative phosphorylation and photophosphorylation //, Annu.jRev. Biochem. — 1977. — Vol. 46. — P. 957−966.
  3. Noji H., Yasuda R., Yoshida M., Kinoshita K.Jr. Direct Observation of the Rotation of Fl-ATPase // Nature. — 1997. — Vol. 386. — P. 299−302.
  4. Kinoshita K.Jr., Yasuda R., Noji H., Ishiwata S., Yoshida M. Fl-ATPase: A Rotary Motor Made of a Single Molecule // Cell. — 1998. — Vol. 93. -P. 21−24.
  5. Sabbert D., Engelbrecht S., Junge W. Intersubunit rotation in active F- ATPase // Nature. — 1996. — Vol. 381. — P. 623−625.
  6. Boyer' P.D. The binding change mechanism for ATP synthase-some probabilities and possibilities // Biochim. Biophys. Acta. — 1993. — Vol. 1140. — P. 215−250.
  7. Cross RL. The mechanism and regulation of ATP synthesis by F l- ATPases // Annu. Rev. Biochem. — 1981. — Vol. 50. — P. 681−714.
  8. Weber J., Senior A.E. Catalytic mechanism of Fl-ATPase // Biochim. Biophys. Acta. — 1997. — Vol. 1319. — P. 19−58.
  9. Kay alar C, Rosing J., Boyer P.D. An alternating site sequence for oxidative phosphorylation suggested by measurement of substrate binding patterns and exchange reaction inhibitions // J. Biol. Chem. — 1997. Vol. 252. — P. 2486−2491.
  10. Perez J.A., Ferguson S.J. Kinetics of oxidative phosphorylation in Paracoccus denitrificans. 1. Mechanism of ATP synthesis at the active' site (s)'of FOFl-ATPase // Biochemistry. — 1990. — Vol. 29. — P. 10 503−10 518.
  11. П.Д. На пути к пониманию каталитического механизма АТР- Синтетазы // Биохимия. — 2001. — Т. 66, Вып. 10. — 1312−1322.
  12. Murataliev М.В., Boyer P.D. Interaction of mitochondrial Fl-ATPase with trinitrophenyl derivatives of ATP and ADP. Participation of third catalytic site and role of Mg 2+ in enzyme inactivation // J.Biol.Chem. -1994. T Vol. 269. — P. 15 431−15 439.
  13. WeberJ., Senior A.E. ATP synthase: what we know about ATP hydrolysis and what we do not know about ATP synthesis // Bochim. Biophys. Acta. — 2000. — Vol. 1458. — P. 300−309.
  14. Allison W.S. Modulation of 2,6-dinitrotoluene genotoxicity by alachlor treatment of Fischer 344 rats // Ace. Chem. Res. — 1998. — Vol. 31. — P. 819−826.
  15. Leslie A.G.W., Walker J.E. Structural model of Fl-ATPase and the implications for rotary catalysis // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. — 2000. — Vol. 355. — P. 465−472.
  16. Yasida R., Noji H., Yoshida M., Kinosita K., Hiroyasu I. Resolution of distinct rotational substeps by submillisecond kinetic analysis of Fl-ATPase // Nature. — 2001. — Vol. 410. — P. 898−904.
  17. Boyer P.D., Kohlbrenner W.E. Energy Coupling in Photosynthesis (Selman В., Selman-Reiner S., eds). — New York, Elsevier/North Holland, 1981 — P. 231−240.
  18. Duncan T.M., Bulygin V.V., Hutcheon M.S., Cross R.L. Rotation of subunits during catalysis by Escherichia coli Fl-ATPase // Proc. Natl. Acad., Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — P. 10 964−10 968.
  19. Elston' Т., Wang H., Oster G., Energy traunsduction in ATP synthase // Nature. — 1998. — Vol. 391. — P. 510−513.
  20. Wang H., Oster G. Energy transduction in the F l motor of ATP synthase // Nature. — 1998. — Vol. 391. — P. 279−282.
  21. Walker J.E., Saraste M., Gay N.J. The unc operon. Nucleotide sequence, regulation and structure of ATP-synthase // Biochim. Biophys. Acta. -1984. — Vol. 768. — P. 164−200.
  22. Watts S.D., Watts Y., Zhang R., FilUngame H., Kapaldi R.A. The gamma, subuni-t in the Escherichia coli ATP synthase complex (ECF1F0) extends through the stalk and contacts the с subunits of the F0 part // FEBS 1.ett. — 1995. — Vol. 368. — P. 235−238.
  23. Groth G., Walker J. E. Model of the c-subunit oligomer in the membrane domain of F-ATPases // FEBS Lett. — 1997. — Vol. 410. — P. 117−123.
  24. Panke 0., Rumberg В. Kinetic modeling of rotary CF0F1-ATP synthase: storage of elastic energy during energy transduction // Biochem. Biophys. Acta. — 1999. — Vol. 1412. — P. 118−128.
  25. В.П. Энергетика биологических мембран. — М.: Наука, 1989. г
  26. К адата Y., Racker Е. Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidative phosphorylation XXV. Reconstruction of vesicles catalyzing 32Pi.-adenosine triphosphate exchange // J. Biol. Chem. — 1971. — Vol. 246. — P. 5477−5487.
  27. Fang J., Jackobs J.M., Kanner B.J., Racker E., Bradshaw R. A. Amino acid sequence of bovine factor 6 // Proc. Nat. Acad. Sci. US. — 1984. -Vol. 81. — P. 6603−6607.
  28. Kagava Y. Proton motive ATP synthesis. Bioenergetics — Edl. Ernster. Amsterdam. NY, Oxford. Elsevier, 1984. — P. 149−157.
  29. Walker J.E., butter R., Dupuis A., Runswick M.J. Identification of the subunits of FIFO-ATPase from bovine neart mitochondria // Biochemistry. — 1991. — Vol. 30. — P. 5369−5378.
  30. Walker J.E., Runswick M.J., Poulter L. ATP synthase from bovine mitochondria. The characterization and sequence analysis of two membrane-associated sub-units and of the corresponding cDNAs // J. Mol. Biol. — 1987. — Vol. 197. — P. 89−100. i' ,
  31. Van Walraven H.S., Strotmann H., Schwarz 0., Rumberg B. The H+/ATP coupling ration of the ATP synthase from thiol-modulated chloroplasts and cyanobacterial strains is four // FEBS Lett. — 1996. -Vol. 379. — P. 309−313.
  32. Stock D., Leslie A.G., Walker J.E. Molecular architecture of the rotary motor in ATP synthase // Science. — 1999. — Vol. 286. — P. 1700−1705.
  33. Seelert H., Poetsch A., Dencher N.A., Engel A., Stahlberg H., Muller D.J. Structural biology. Proton-powered turbine of a plant motor // Nature. -2000. — Vol. 405. — P. 418−419.
  34. Fergus’on S.J. ATP synthase: What dictates the size of a ring? // Current Biology. — 2000. — Vol. 10. — P. R804-R808.
  35. Scemidt R.A., Williams J.R., Brusilow W.S.A. Effects of carbon source on expression of F0 genes and on the stoichiometry of the с subunit in the FOFlATPase of Escherichia coli // J. Bacteriol. — 1998. — Vol. 180. — P. 3205−3208.
  36. Cross R.L., Boyer P.D. Evidence for detection of AT32P bound at the couplingsites of mitochondrial oxidative phosphorylation // Biochem. a. Biophys. Res. Commun. — 1973. — Vol. 51. — P. 56−59.
  37. Boyer P.D. Cross R.L., Momsen W. A new concept for energy coupling in oxidative phosphorylation based on a molecular explanation of the oxygen г, exchange reactions // Proc. Natl. Acad. Sci. US. — 1973. — Vol. 70. — P.' 2837−2839.
  38. Skulachev V.P., Kozlov LA. H±ATPase: a substrate translocation concept // Curr.Top. Membr. A. Transp. — 1982. — Vol. 16. P. 285−301.
  39. В.П., Козлов И. А. Протонные аденозиитрифофатазы. — М.: Наука, 1977. — 93с.
  40. Skulachev V.P., Kozlov LA. H±ATPase and membrane energy coupling // Biochim. Biophys. Acta. — 1977. — Vol. 463. P. 29−89. i' i
  41. Bragg P.D. The ATPase complex of Escherichia coli // Canad. J. Biochem. and Cell Biol. — 1984. — Vol. 62. — P. 1190−1197.
  42. Walker J.E., Saraste M., Runswick M.J., Gay N.J. Distantly related sequences in the a- and /5-subunits of ATP synthase, myosin, kinases and other ATP-requiring enzymes and a common nucleotide binding fold // EMBO J. — 1982. — Vol. 1. — P. 945−951.
  43. Harris D.A., Boork J., Baltscheffsky M. Hydrolysis of ATP by the isolated catalytic subunit of the coupling ATPase from Rhodospirillum rubrum // Biochemistry. — 1985. — Vol. 24. — P. 3876−3883.
  44. Minko’v LB., Vasilyeva E.A., Fitin A.F., Vinogradov A.D. Differential effects of ADP on ATPase and oxidative phosphorylation in submitochondrialparticles // Biochem. Intern. — 1980. — Vol. 1. — P. 478−485.
  45. Vinogradov A.D. Steady state kinetics of the ATP hydrolysis and synthesis by mitochondrial ATP synthase complex: XVI FEBS Meet. Abstr. Moscow. — 1984. — p.68.
  46. Harris D.A., Boork J., Baltscheffsky M. Hydrolysis of ATP by isolated, catalytic subunits of the coupling ATPase from Rhodospirillum rubrum // Biochemistry. — 1985. — Vol. 24. — P. 3876−3883.
  47. Chernyak B.V., Kozlov LA. Adenylylimidodiphosphate release from’the active site of submitochondrial particles ATPase // Ibid. — 1979. — Vol. 104. — P. 215−219.
  48. Kozlov L.A., Chernyak B.V. Regulation of H±ATPases in oxidative and photophosphorylation // Trends Biochem. Sci. — 1986. — Vol. 11. — P. 32−35.
  49. Skulachev V.P. Pathways of generation and utilization of electrochemical' potential of H + ions in biomembranes // Sovjet scientific review. Sec. D / Ed.V.P. Skulachev. Amsterdam: OPA, 1980c. — Vol. 1. — P. 83−156.
  50. Frangione В., Rosenwasser E., Penefsky H.S., Pullman M.E. Amino acid sequence of the protein inhibitor of mitochondrial adenosine triphosphatas // Proc. Nat. Acad. Sci. US. — 1981. — Vol. 78. — P. 7403−7407.
  51. Bulygin V.V., Vinogradov A.D. Interaction of Mg2+ with FOFlmitochondrial ATPase as related on its slow active/inactive transition // Biochem. J. — 1991. — Vol. 276. — P. 149−156.
  52. Bronnikov G.E., Zakharov S.D. Microquantitative determination of Pi- ATP and ADP-ATP exchange kinetics using thin-layer chromatography on silica gel // Anal. Biochem. — 1983. — Vol. 131. — P. 69−74.
  53. Cleland W. W. The kinetics of enzyme-catalyzed reactions with two or more substrates or products // Biochem. Biophys. Acta. — 1963. — Vol. 67. — P. 104−137.
  54. В. П. Энергетика биологических мембран— М.: Наука, 1989. — 266 с.
  55. .Н. Стабилизирующая регуляция в полиферментных системах: Дис. док. биол. наук. М. 1988.
  56. .Н. Митохондриальный переносчик аденилатов осуществляет регуляцию производства АТФ в физиологическом диапазоне скоростей дыхания // Биофизика. — 1984, № 29, — 453−458.
  57. .Н. Регуляторные характеристики метаболических систем, Метаболическая регуляция физиологического состояния: Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума. — Пущино, 1984. — 36−37.
  58. Alberty R.A. Equilibrium calculations on system of biochemical reactions at specified pH and Mg // Biophys. Chem. — 1992. — Vol. 42. — P. 117−131.
  59. Aprilla J.R., Austin J. Regulation of the mitochondrial adenine nucleotide pool size // Arch. Biochem a. Biophys. — 1981. — Vol. 212. P. 689−699.
  60. Aquila H., Eiermann W., Klingenberg M. Incorporation of N-' ethylnialeimide into the membrane-bound ADP/ATP translocator // Europ. J. Biochem. — 1982. — Vol. 122. — P. 133−139.
  61. Aquila H., Klingenberg M. The reactivity of SH-groups in the ADP/ATP carrier isolate from beef heart mitochondria // Europ. J. Biochem. — 1982. — Vol. 122. — P. 141−145.
  62. Aquila H., Musra D., Eulitz M., Klingenberg M. Complete amino acid sequence of the ADP/ATP carrier protein from beef heart mitochondria // Hoppe-Seyler's Ztschr. Physiol. Chem. — 1982. — Vol. 363. — P. 345−349. §
  63. Asimdkis G.K., Aprilla J.R. Net uptake of adenine nucleotides in isolated rat liver mitochondria // FEBS Lett. — 1980. — Vol. 117. — P. 157−160.
  64. Barbour R.L., Chan S.H. Characterization of the kinetics and mechanism of mithochondrial ADP-ATP carrier // J. Biol. Chem. — 1981. — Vol. 256. — P. 1940−1948.
  65. Bohnensack R. The role of the adenine nucleotide translocator in oxidative phosphorolation. A theoretical investigation on the basis of a comprehensive rate law of the translocator // J. Bioenerg. Biomembr. —, 1982.-Vol. 14(1).-P. 45−61.
  66. Brandolin G., Marty I., Vignais P.V. Kinetic of nucleotide transport in rat heart mitochondria studied by a rapid filtration technique // Biochemistry. — 1990. — Vol. 29. — P. 9720−9727.
  67. Brustovetsky N., Becker A., Klingenberg M., Bamberg E. Electrical currents associated with nucleotide transport by the reconstructed mitochondrial ADP/ATP carrier // Biophysics. — 1996. — Vol. 93. — P. 664−668.
  68. D’Souza M.P., Wilson D.F. Adenine nucleotide efflux in mitochondria indused by inorganic pyrophospatase // Biochim. Biophys. Acta. — 1982. — Vol. 680. — P. 28−32.
  69. Davis’E.J., Davies-Van Thienen W.I.A. Rate control of phosphrilation-' coupled respiration by rat liver mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. — 1984. — Vol. 233. P. 573−581.
  70. Dupont Y., Brandolin G., Vignais P.V. Exploration of the nucleotide binding sites of the isolated ADP/ATP carrier protein from beef heart mitochondria // Biochemistry. — 1982. — Vol. 21. — P. 6343−6347.
  71. Duszynski J., Savina M. V., Wojtczak L. Effect of the divalent cation ionophore A23187 on the translocation of adenine nucleotides in liver mitochonria // FEBS Lett. — 1978. — Vol. 86. — P. 9−13.
  72. Duyckfierts С, Sluse-Goffart CM. Kinetic mechanism of the exchanges, catalysed by the adenine-nucleotide carrier // Eur. J. Biochem. — 1980. -Vol. 106. — P. 1−6.
  73. Gropp Т., Brustovetsky N., Klingenberg M., Muller V., Fendler K, Bamberg E. Kinetics of electrogenic transport by the ADP/ATP carrier // Biophys J. — 1999. — Vol. 77(2). — P. 714−726.
  74. Heldt H., Pfaff E. Adenine nucleotide translocation in mitochondria. Quantitative evaluation of endogenous and exogenous ADP in mitochondria // Europ. J. Biochem. — 1969. — Vol. 10. — P. 494−500.
  75. Huber Т., Klingenberg M., Beyer K. Binding of Nucleotides by the mitochondrial ADP/ATP carrier as Studied by 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy // Biochemistry. — 1999. — Vol. 38. — P. 762−769.
  76. Kholodenko B.N. Control of mitochondrial oxydative phoshorylation // J. theor Biol. — 1984. — Vol. 107. — P. 179−188.
  77. Klingenberg M. ATP synthesis and adenine nucleotide transport in mitochondria. Mitochondria: biogenesis and bioenergetics. Biomembranes: molecular arrangement and transport machanisms. — N.Y., 1972. — P. 147−162. , —
  78. Klingenberg M. The adenine nucleotide carrier in the mitochondrial membrane // Boll Soc Ital Sper. — 1973. — Vol. 49 — p. 2.
  79. Klingenberg M. The adenine nucleotide exchange in submitochondrial (sonic) particles // Europ. J. Biochem. — 1977. — Vol. 76. — P. 553−565.
  80. Klingenberg M. The ADP-ATP carrier in mitochondrial membranes // The enzymes of biological membranes. N. Y. and L., Plenum Press, 1976 — Vol. 3. — P. 383−438.
  81. Klingenberg M. The ADP-ATP translocation in mitochondria, a, membrane potential controlled transport // J. Membr. Biol. — 1980. -Vol. 56. — P. 97−105.
  82. Klingenberg M. Transport catalysis in biomembranes elucidated by the interactions of ADP, ATP-carrier of mitochondria // Naturwissenschaften. — 1978. — Vol. 65(9). — P. 456−461.
  83. Klingenberg M., Aquila H. Some charactiristics of the isolated ADP/ATP carrier // Tokai J. Exp. Clin. Med. — 1982. — Vol. 7. — P. 43−49.
  84. Klingenberg M., Nelson D.R. Structure function relationships of the ADP/ATP carrier // Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — Vol. 1187(2). P. 241−244.
  85. Klingenberg M., Nohl H. Kinetics of ADP, ATP transport in mitochondria as studied by quench-flow method // Biochim. Biophys. Acta. — 1978. -Vol. 503(1). — P. 155−169.
  86. Klingenberg M., Rottenberg H. Relation between the gradient of the ATP/ADP ratio and the membrane potential across the mitochondrial membrane // Eur. J. Biochem. — 1977. — Vol. 73(1). — P. 125−130.
  87. Klingenberg M. Structure-function of the ADP/ATP carrier // Biochem. Soc. Trans. — 1992. — Vol. 20(3). — P. 547−550.
  88. Korzeniewski B. Regulation of ATP supply during muscle contraction // Biochem. J. — 1998. — Vol. 330. — P. 1189−1195.
  89. Korzeniewski В., Wojciech F. An extended dynamic model of oxidative phosporilation // Biochim. Biophys. Acta. — 1991. — Vol. 1060. — P. 210−223.
  90. Kramer R. Characterization of pyrophosphate exchange by the reconstructed adenine nucleotide translocator from mitochondria // Biochem. Biophys. Res. Comm. — 1985. — Vol. 127(1). — P. 129−135.
  91. Kramer R. Interaction of membrane surface charges with the reconstructed ADP/ATP carrier from mitochondria // Biochim. Biophys. Acta. — 1983. — Vol. 735(1). P. 145−159.
  92. Kramer R., Klingenberg M. Electrophoretic control of reconstructed adenine nucleotide translocation / / Biochemistry. — 1982. — Vol. 21(5). — P. 1082−1089.
  93. Kramer R., Klingenberg M. Modulation of reconstrituted adenine nucleotide exchange by membrane potential / / Biochemistry. — 1980. -Vol. 19(3). -P. 556−550.
  94. Kramer R., Klingenberg M. Reconstritution of adenine nucleotide transport from beef heart mitochondria / / Biochemistry. — 1979. — Vol. 18(19).-P. 4209−4215.
  95. Kramer R., Klingenberg M. Reconstritution of adenine nucleotide transport with purified ADP, ATP-carrier protein / / FEBS Lett. — 1977. -Vol. 82(2). -P. 363−367.
  96. Kramer R., Klingenberg M. Structural and functional assymetry of the ADP/ATP carrier from mitichondria / / Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1985. —, Vol. 456. — P. 289−290.
  97. Kramer R., Kurzinger G. The reconstructed ADP/ATP carrier from mitochonria is both inhibited and activated by anions / / Biochim. Biophys. Acta. — 1984. — Vol. 765(3). — P. 353−362.
  98. Muller M., Krebs J.J.R., Cherry R.J., Kawato S. Selective labeling and rotational diffusion of the ADP/ATP translocator in the inner mitochondrial membrane / / J. Biol. Chem. — 1982. — Vol. 257(3). — P. 1117−1120.
  99. Panov^A., Filippova S., Lyakhovich V. Adenine nucleotide translocase as a site of regulation by ADP of the rat liver mitochondria permeability for H+ and K+ ions / / Arch. Biochem a. Biophys. — 1980. — Vol. 199. — P. 420−426.
  100. Pfaff E., Held E., Klingenberg M. Adenine nucleotide translocation of motochondria. Kinetics of the adenine nucleotide exchange // Europ. J. Biochem. — 1969. — Vol. 10. — P. 484−493.
  101. Shild JJ., Gellerich F.N. Effect of the extramitochondrial adenine, nucleotide pool size on oxidative phosphorilation in isolated rat liver mitochondria // FEBS Lett. — 1998. — Vol. 252. — P. 508−512.
  102. Souverijn J., Huisman L., Rosing J., Kemp A. Comparison of ADP and ATP as substrates for the adenine nucleotide translocator in rat liver mitochondria // Biochem. Biophys. Acta. — 1973. — Vol. 305. — P. 185−198.
  103. Vignais P.V. Molecular and physiological aspect of adenine nucleotide transport in mitochondria // Biochim. Biophys. Acta. — 1976. — Vol. 456. — P. 1−38.
  104. Vignais P.V., Block M.R., Boulay F. Molecular aspects of structure- function relationships in mitochondrial adenine nucleotide carrier // Structure and properties of Cell Membranes. — CRC Press, 1985 — P. 139−179.
  105. Vignais P.V., Block M.R., Boulay F., Brandolin G., Lauquin G.J.M. Membranes and transport. — NY: L. Plenum Press, 1982. — Vol. 1. — P. 405−414.
  106. А.Ю., Волков Н. И., Мохова E.H., Скулачев В. П. Карбокси-1 атрактилат препятствует снятию дыхательного контроля пальмитиновой кислотой в митохондриях скелетных мышц // Биологические мембраны. — 1987. № 4. — 474−478.
  107. Duyckaerts, Sluse-Goffart СМ., Fux J.P., Sluse F.E., Libecq Kinetic mechanism of the exchange catalysed by the adenine-nucleotide carrier // Eur. J. Biochem. — 1980. — Vol. 106. — P. 1−6.
  108. Pebay-Peyroula E., Dahout-Gonzalez C., Kahn R., Trezeguet V., Lauquin M., Brandolin G. Structure of mitochondrial ADP/ATP carrier in Г i complex with carboxyatractyloside // Nature. — 2003. — Vol. 426. — P. 39−44.
  109. M.K., Сакс В. А. Анализ механизма работы митохондриальной аденин нуклеотид транслоказы используя математические модели // Биофизика. — 2003. № 48 — 1075−1058.
  110. О.В., Вестерхофф Х. В., Холодеико Б. Н. Математическое моделирование генерации супероксида bcl комплексом митохондрии // Биохимия. — 1998. № 63 — 37−53.
  111. О.В., Горяпин И. И., Холоденко Б. Н., Вестерхофф Х. В. Мо-' дель генерации 02 в комплексе III электронно-транспортной цепи // Молекулярная биология. — 2001. № 35. — 1095−1104.
  112. Gizzatkulov N., Klimov A., Lebedeva G., Demin О. DBSolve7: New update version to develop and analyze models of complex biologycal systems: 12th International Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology. — Glasgo, 2004. — p. 210.
  113. Panke O., Rumberg B. Kinetic modelling of the proton translocating CFoFi-ATP synthase from spinach // FEBS Lett. — 1996 — Vol. 383(3). -P. 196:200.
  114. Palmieri F. Mitochondrial carrier proteins // FEBS Lett. — 1994. — Vol. 346. — P. 48−54.
  115. De Pinto V., Tommasino M., Palmieri F., Kadenbach B. Purification of the active mitochondrial phosphate carrier by affinity chromatography with an organomercurial agarose column // FEBS Lett. — 1982. — Vol. 148. — P. 103−106.
  116. Kolbe H.V., Costello D., Wong A., Lu R.C., Wohlrab H. Mitochondrial phosphate transport. Large scale isolation and characterization of the phosphate transport protein from beef heart mitochondria // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259. — P. 9115−9120.
  117. Mende P., Huther F.-J., Kadenbach B. Specific and reversible activation and inactivation of the mitochondrial phosphate carrier by cardiolipin and nonionic detergents, respectively // FEBS Lett. — 1983. — Vol. 158. — P. 331−334.
  118. Ligeti E., Brandolin G., Dupont J., Vignais P. Kinetics of Pi-Pi exchange in rat liver mitochondria. Rapid filtration experiments in the millisecond time range // Biochemistry. — 1985. — Vol. 24. — P. 4423−4428.
  119. Coty W.A., Pedersen P.L. Phosphate transport in rat liver mitochondria. Kinetics and energy requirements // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. -P. 2593−2598.
  120. Stappen R., Kramer R. Kinetic mechanism of phosphate/phosphate and phosphate/OH- antiports catalyzed by reconstituted phosphate carrier from beef heart mitochondria // J.Biol.Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 11 240−11 246.
  121. Noma Т., Fujisawa K., Yamashiro Y., Shinohara M., Nakazawa A./ Gondd Т., Ishihara Т., Yoshinobu K. Structure and expression of human mitochondrial adenylate kinase targeted to the mitochondrial matrix // Biochem. J. — 2001. — Vol. 358. — P. 225−232.
  122. Schricker R., Magdolen V., Strobel G., Bogengruber E., Breitenbach M., Bandlow W. Strain-dependent occurence of functional GTP: AMP phosphotransferase (AK3) in Saccharomyces cerevisiae // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol.270. — P. 31 103−31 110.
  123. Noma, — T. Dynamics of nucleotide metabolism as a supporter of life, phenomena // J. Med. Investigation. — 2005. — Vol. 52. — P. 127−136.
  124. A.H., Погребная А. Ф., Романовский Ю. М. Электростатические взаимодействия в каталитических центрах Fi-АТФазы // Биофизика. — 2003. — Т. 48. Вып. 6. — 1052−1070.
  125. Oster G., Wang Н. Reverse engineering a protein: the mechano chemistry of ATP synthase // Biochim. Biophys. Acta. — 2000. — Vol. 1458. — P. 482−510.
  126. Oster)G.- Wang H. Why is the mechanical efficiency of Fi-ATPase so high? // J. Bioenerg. Biomembr. — 2000. — Vol. 32(5). — P. 459−469.
  127. Jain S., Nath S. Kinetic model of ATP synthase: pH dependence of the rate of ATP synthesis // FEBS Lett. — 2000. — Vol. 476. — P. 113−117.
  128. Graber P. The H±ATPase from chloroplasts: energetics of the catalytic cycle // Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — Vol. 1187. — P. 171−176.
  129. Korzeniewski B. Theoretical studies on the control of oxidative phosphorylation in muscle mitochondria: application to mitochondrial deficiencies // Biochem. J. — 1996. — Vol. 319. — P. 143−148.
  130. Korzeniewski B. Theoretical studies on the regulation of oxidative phosphorylation in intact tissues // Biochim. Biophys. Acta. — 2001. -Vol. 1504. — P. 31−45.
  131. Beard D. A biophysical model of the mitochondrial respiratory system and oxidative phosphorylation // PLOS Сотр. Biol. — 2005. — Vol. 1. -P. 1−13.
  132. Wu F., Yang F., Vinnakota K.C., Beard D.A. Computer Modeling of. Mitochondrial Tricarboxylic Acid Cycle, Oxidative Phosphorylation, Metabolite Transport, and Electrophysiology // J. Biol. Chcm. — 2007. -Vol. 282. — P. 24 525−24 537.
  133. Goryanin I.I., Lebedeva G.V., Mogilevskaya E.A., Metelkin E.A., Dentin
  134. V. Cellular kinetic modeling of the microbial metabolism // Methods. Biochem. Anal. — 2006. — Vol. 49. — P. 437−488.
  135. R., Jeeves T.A. «Direct search «solution of numerical and statistical > problems. // J. ACM. — 2006. — Vol. 8. — P. 212−229.
  136. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. — М.: Мир, 1979. i
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!