Исследование функционального состояния магно-и парво-каналов зрительной системы человека

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проблема восприятия и распознавания образов продолжает оставаться важнейшим направлением развития науки. Описание окружающего мира (обеспечение восприятия формы, размера, цвета, ориентации и взаиморасположения объектов) в зрительной системе человека осуществляется с помощью множества каналов с определенными пространственно-частотными характеристиками (Campbell, Robson, 1968; Campbell, Maffei, 1970). Известно, что разные каналы, в первую очередь, образованы разными типами ганглиозных клеток. Морфологические и функциональные особенности этих клеток позволили выделить две наиболее характерные группы — магно и пар во. Магно-систему образуют крупные клетки с толстыми аксонами и большими рецептивными полями. Парво-систему образуют мелкие клетки с тонкими аксонами и малыми рецептивными полями. Для магно-системы характерна оптимальная чувствительность к низкому контрасту и низким пространственным частотам, для парво-системы — оптимальная чувствительность к высокому контрасту и высоким пространственным частотам (Gouras, 1968; Kaplan, Snapley, 1986; Livingston, Hubel, 1988; Куликовский, Робсон, 1999). Магно-система обеспечивает описание контура, ориентации, движения размытого объекта, направление движения, обеспечивает описание грубых пространственных признаков, важных для ориентации в пространстве, и, тем самым, отвечает за «пространственное зрение». Парво-система обеспечивает описание мелких деталей и цвета при анализе объекта, и, таким образом, отвечает за «объектное зрение». К 90 годам магнои парво-каналы были разделены по функциональным и морфологическим признакам, однако, для утверждения того, что эти структуры различны и по своим биохимическим свойствам, требовались биологические модели с избирательным поражением одной или другой системы. Фармакологические исследования, проведенные на кошках и обезьянах, показали, что эти системы имеют различный состав медиаторов, а токсикологические работы показали избирательность магно-и парво-каналов к различным токсинам, что позволяет предположить различие в обменных процессах (Maunsell, 1990, 1993, Pasternak, Merrigan, 1994). Для человека подобных моделей разработано не было.

В своей работе мы исследовали работу зрительной системы в норме и при рассеянном склерозе, тем самым, сделав интуитивный выбор биологической модели избирательного поражения этих каналов для человека. Выбор был обусловлен тем, что снижение контрастной чувствительности при рассеянном склерозе может происходить в любом участке видимого диапазона пространственных частот (Regan, 1976, 1977; Bodis — Wollner, 1979; Regan, 1981, 1988). В нашей лаборатории были получены предварительные данные о снижении чувствительности зрительной и слуховой системы избирательно либо в области высоких, либо в области низких пространственных и звуковых частот на одних и тех же отдельных пациентах с рассеянным склерозом (Шелепин, 1985, 1987; Муравьева, 2008). Это указывает на биологическую общность организации каналов для разных сенсорных систем, так как, вероятно, повреждающий фактор одинаково воздействует на однотипные волокна различных анализаторов. Поэтому мы предположили, что рассеянный склероз, как патология проводящих путей, может сыграть важную роль в исследовании организации каналов зрительной системы и послужить биологической моделью исследования зрения при избирательном нарушении работы одного из каналов. Прикладным аспектом этой работы является разработка методов ранней диагностики и постоянного мониторинга этого заболевания, имеющего сложную природу и длительное многолетнее течение с характерными ремиссиями.

В качестве меры оценки функционального состояния каналов нами было выбрано измерение контрастной чувствительности и помехоустойчивости каналов объективными и субъективными (психофизическими) методами. Объективно изучить работу этих систем позволяет использование электрофизиологического метода — анализа амплитуды ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов (Previc, 1987, 1988). Помехоустойчивость является важнейшей характеристикой каналов (Красильников, 1958; 1986, Глезер, Цуккерман, 1961; Лытаев, Шостак, 1993). Она определена уровнем внутреннего шума зрительной системы (Красильников, 1986; Трифонов, 1990; Красильников, Шелепин, 1996, 1997; Филд, 1999; Barlow, 1958, 1962; Pelli, 1990; Shelepin, 2000). Однако до настоящего времени недостаточно ясно, как ведут себя разные каналы зрительной системы в условиях помехи. Вероятно, наглядно это можно изучить при работе магнои парво-системы в норме и при рассеянном склерозе. Следует отметить, что еще в 70-е годы В. Н. Черниговским и Н. В. Черниговской было высказано предположение, что сложный симптомокомплекс, характерный для рассеянного склероза, определяется возрастанием уровня внутреннего шума. По их мнению, увеличение внутреннего шума происходит вследствие нарушения изолированного проведения возбуждения по миелинизированным нервным волокнам и появления эфаптической передачи импульса между аксонами, появляющихся в нейронных путях при этом заболевании (Черниговская, 1970, 2001; Черниговская, Черниговский, 1976). Однако, возможны и другие патофизиологические механизмы нарушения проводимости в демиелинизированных аксонах, приводящие к возрастанию уровня внутреннего шума: снижение скорости проведения импульса, нарушения характера, частоты и ритмичности проведения потенциала действия, частичное и полное блокирование потоков импульсов в отдельных аксонах. В норме скорость проведения импульсов в аксонах ганглиозных клеток разных типов различна, но строго закономерна (Шевелев, 1971). Разная степень повреждения миелина и разное время проведения нервного импульса приводят к тому, что общий порядок следования импульсов в зрительных путях (в ответ на стимул) изменяется. Происходит нарушение синхронности прохождения потенциалов действиявозрастает временная дисперсия (Waxman, 1982). Технологии тех лет не позволяли проверить гипотезу об увеличении уровня внутреннего шума при рассеянном склерозе. В настоящее время это стало возможным.

Выбранное направление исследований является актуальным для решения фундаментальных проблем распознавания зрительных образов, анализа работы каналов, осуществляющих первичную фильтрацию, и для решения задач клинической медицины, диагностики и мониторинга неврологических заболеваний.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ.

Изучить контрастную чувствительность и помехоустойчивость магнои парво-каналов зрительной системы: влияние на их работу различного контраста и различной пространственной частоты стимула на однородном фоне и в условиях помехи у здоровых субъектов и пациентов с рассеянным склерозом.

ЗАДАЧИ.

1) исследовать каналы пространственной контрастной чувствительности с помощью психофизических и электрофизиологических методов у здоровых испытуемых и у пациентовсравнить полученные данные;

2) представить функциональные и клинические особенности нарушений работы зрительной системы на ранних стадиях рассеянного склероза, дифференцировать эти нарушения в зависимости от работы разных каналов;

3) исследовать влияние помехи на работу каналов зрительной системы у здоровых испытуемых и пациентов на ранних стадиях рассеянного склероза, проанализировать полученные данные.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В качестве биологической модели избирательного поражения магнои парво-каналов и для изучения особенностей работы этих каналов у человека впервые была выбрана патология проводящих путей — рассеянный склероз,.

— проведен анализ контрастной чувствительности в видимом диапазоне пространственных частот объективными — электрофизиологическими и субъективными — психофизическими методами исследования магнои парво-каналов у здоровых испытуемых и у пациентов с рассеянным склерозом,.

— показана связь физиологических показателей с обширной клинической симптоматикой, характерной для рассеянного склероза,.

— впервые выделено две группы пациентов с рассеянным склерозом с доминированием нарушений в работе магноили парво-системы,.

— впервые показана возможность оценки нарушений в работе магнои парво-системы по данным психофизических и электрофизиологических исследований,.

— впервые изучено влияние помехи на работу каналов зрительной системы у здоровых наблюдателей и у пациентов с рассеянным склерозом, показано, что измерение уровня внутреннего шума является инструментом оценки функционального состояния зрительной системы и ее отдельных звеньев.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.

В теоретическом плане полученные данные расширяют существующие представления о строении и работе зрительной системы человека, знания о распознавании зрительных образов, описывая работу магнои парво-каналов зрительной системы, осуществляющих первичную фильтрацию. Полученные результаты позволяют дать объективную оценку пространственной контрастной чувствительности зрительной системы здорового человека и пациентов с рассеянным склерозом в нормальных условиях и в условиях помехи, и выявить роль факторов, ограничивающих восприятие. Данные могут быть использованы в курсах лекций по физиологии, неврологии и офтальмологии.

В прикладном аспекте значение данной работы в том, что разработанные нами методы могут быть внедрены в клиническую практику для ранней диагностики и мониторинга рассеянного склероза.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

У 20 здоровых испытуемых (с 18 до 20 лет) и 96 пациентов (с 18 до 35 лет) с ранними стадиями рассеянного склероза (продолжительность заболевания 5−7 лет) были проведены серии электрофизиологических и психофизических исследований. Группу здоровых испытуемых составили 10 мужчин и 10 женщин. Группу пациентов составили 49 мужчин и 47 женщин. У всех здоровых испытуемых острота зрения была не менее 1.0. У всех испытуемых с рассеянным склерозом не менее 0.9. У всех наблюдателей рефракция соответствовала норме.

В первой серии исследований принимали участие 20 здоровых испытуемых (10 мужчин и 10 женщин) и 96 пациентов (49 мужчин и 47 женщин). Проводили измерение контрастной чувствительности стандартным психофизическим методом «лестница» (Бардин, 1976). Для обеспечения этих исследований в нашей лаборатории C.B. Прониным были созданы программы генерации стимулов, их предъявления и расчет пространственно-частотных спектров сигнала. В качестве стимула предъявляли решетки Габора различной пространственной частоты (в диапазоне пространственных частот от низких — 0.3 цикл/угл. град до высоких — 12 цикл/угл. град) с постепенным нарастанием контраста от 0 до 1 на однородном фоне. Стимулы — решетки переменной частоты и контраста на сером фоне синтезировали с помощью компьютерной программы, разработанной в нашей лаборатории C.B. Прониным, и предъявляли на профессиональном дисплее высокого разрешения (17 Sony Trinitron G200 PST). Контраст решетки рассчитывался по формуле Майкельсона:

К (контраст) = (Lmax — Lmin) / (Lmax + Lmin), где L — яркость стимулов.

Решетки предъявляли монокулярно по 7 раз каждую в случайном порядке. Испытуемый нажимал на кнопку, когда начинал видеть решетку, и отпускал кнопку, когда переставал ее видеть. После измерения на мониторе высвечивалась кривая контрастной чувствительности со стандартными отклонениями.

Для сравнения с данными измерения пороговой контрастной чувствительности у тех же групп испытуемых, которые участвовали в первой серии исследований, была проведена серия электрофизиологических исследований. Регистрацию зрительных вызванных корковых потенциалов проводили при помощи энцефалографа Телепат 102 фирмы «Мицар» и программного обеспечения, разработанного В. А. Пономаревым и Ю. Д. Кропотовым. Все вызванные потенциалы регистрировали монополярно от затылочного отведения относительно двух закороченных ушных электродов — от канала Oz, расположенного над затылочным бугром между Ol и 02, по схеме 1020. Компьютер, при помощи которого проводили регистрацию вызванных потенциалов, был соединен с другим компьютером, осуществляющим стимуляцию так, чтобы обеспечить их синхронизацию. Усреднение проводили на 100 реверсивных повторений каждого стимула отдельно для каждой пространственной частоты для каждого испытуемого. Для вызванных потенциалов стимулы предъявляли монокулярно. Длительность стимула 500 мс, частота стимуляции 1 Гц. Момент начала каждого предъявления стимула был синхронизирован с его накоплением для усреднения. Были проведены серии исследований с регистрацией зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн разной пространственной частоты: 0.61, 1.21, 2.43, 4.85 цикл/угл. град (10×10, 20×20, 40×40, 80×80 ячеек по стороне) с постоянным контрастом (1.0) (рисунок 1) и шахматный паттерн одной пространственной частоты: 20×20 ячеек с размером ячейки 24.8 угл. мин (1,21 цикл/град) и различным контрастом — 0.02, 0.04, 0.08, 0.16, 0.32, 0.64 (рисунок 2, верхний ряд стимулов). Характеристики стимула были выбраны в соответствии с рекомендациями ISCEV 1996 (Шамшинова, Волков, 1998).

Программа стимуляции была написана C.B. Прониным и согласована с программой обработки вызванных потенциалов. Для того, чтобы можно было сравнивать характеристики ответов на шахматные паттерны с пространственно-частотными характеристиками зрительной системы,.

Рис. 1. Шахматный паттерн различной пространственной частоты (0.61, 1.21, 2.43, 4.85 цикл/угл. град) и постоянного контраста (1.0). мы измеряли пространственную частоту шахматного рисунка по первой гармонике сложного спектра стимула, а именно как величину, обратную периоду одной из диагоналей данного стимула.

В третьей серии электрофизиологических исследований принимали участие 12 здоровых испытуемых (6 мужчин и 6 женщин) и 12 пациентов с рассеянным склерозом (7 мужчин и 5 женщин). В качестве стимулов использовали реверсивный шахматный паттерн различного контраста (0.04, 0.08, 0.16, 0.32, 0.64), который предъявляли либо на равномерном сером фоне, либо на фоне структурированной помехи — аддитивном широкополосном (квазибелом) шуме (рис. 2).

Рис. 2. Шахматный паттерн одной пространственной частоты и различного контраста на однородном фоне (вверху) и на фоне помехи (внизу).

Помеху — предъявляли вместе с шахматным паттерном в половине случаев. Размер ячейки помехи соответствовал размеру ячейки стимула — 27.5 угл. мин.

Контраст помехи был равен 0.3. Расстояние от испытуемого до экрана составляло 1.6 м.

Статистическую обработку всех данных регистрации ЗВП и визоконтрастометрии осуществляли методом двухвыборочного Т-теста с неравными дисперсиями. Достоверным отличием считалось значение р<0,05.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Функциональные нарушения работы зрительной системы на ранних стадиях развития рассеянного склероза свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс у одних пациентов клеток магно-, у другихпарвоцеллюлярной системы зрительного анализатора. Выделение двух групп подтверждает проведенный нами анализ клинических наблюдений.

2. На основе общепринятых стандартных субъективных и объективных методов исследования разработаны новые подходы, которые позволяют избирательно оценивать состояния магнои парво-каналов при рассеянном склерозе. Полученные данные психофизического исследованиявизоконтрастометрии подтверждены данными электрофизиологического исследования — зрительных вызванных потенциалов.

3. Установлено, что у здоровых наблюдателей при добавлении к шахматному паттерну разного контраста аддитивного шума происходит снижение амплитуды размаха ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов, а у пациентов амплитуда размаха ранних компонентов вызванного потенциала не снижается, что свидетельствует об увеличении уровня внутреннего шума, связанного с патологическим процессом в нейронных путях при этом заболевании.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международных научных конференциях ЕСУР-1998, ЕСУР-2001, ЕСУР-2002, ЕСУР-2006, ЕСУР-2007, ЕСУР-2009 (Оксфорд, 1998, Кушадасы, 2001, Глазго, 2002, Санкт-Петербург, 2006, Ареццо, 2007, Регенсбург, 2009), на 2 Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург, 2010), на международной научной конференции «Прикладная оптика 2010» (Санкт-Петербург, 2010), на международной научной конференции «Измерительные и информационные технологии в охране здоровья», Метромед (Санкт-Петербург, 2011).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. МНОГООБРАЗИЕ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЧАСТОТНЫХ КАНАЛОВ.

ЗРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ.

В процессе эволюции зрительная система человека развивалось по двум пути. С одной стороны необходимость защиты от различных опасностей, встречаемых в течение всей жизни человека требовали развития системы, быстро реагирующей на разные раздражители — магноцеллюлярной системы. С другой стороны для осуществления социально значимых функций, например питания, необходимо было детальное описание окружающих объектов, которое обеспечивается парвоцеллюлярной системой. Однако магнои парво-системы являются крайними, но хорошо упорядоченными и представленными на различных уровнях формами.

Для нормального зрительного восприятия окружающего мира необходимы не только высокая острота зрения, но и полноценные пространственно-частотные каналы контрастной чувствительности, которые обеспечивают фильтрацию высоких частот, информирующих о мелких деталях объекта, низких, без которых невозможно восприятие целостного образа даже при различимости мелких деталей, а также средних, особенно чувствительных к контрастам и создающих предпосылки для качественного высокочастотного анализа контуров предметов.

За последние 40 лет накоплен огромный материал о различии в структурно-функциональной организации нейронов, обеспечивающих проведение по зрительным путям. Уже к первой половине двадцатого столетия морфологи выделили в сетчатке как минимум два типа ганглиозных клеток. Разные каналы образованы разными типами ганглиозных клеток. Одними из первых, два основных типа ганглиозных клеток сетчатки с характерными свойствами выделили Поляк (Ро1уак, 1932а- 19 326) и Энрой-Кугель (ЕпгоШ-О^еИ, 1952; 1953). Они выделяли крупные клетки с толстыми аксонами и большими рецептивными полями и мелкие клетки с тонкими аксонами и малыми рецептивными полями. Экспериментальное подтверждение существования пространственно-частотных каналов в зрительной системе впервые было осуществлено Кемпбеллом и Робсоном (Campbell, Robson, 1968). В исследованиях этих ученых было показано, что в зрительной системе возможна узкополосная фильтрация, и зрительную систему надо рассматривать как систему каналов, избирательно чувствительных к определенному диапазону пространственных частот. Известно, что канал — это система рецептивных полей с одинаковыми свойствами. Рецептивные поля получают на входе сигнал и дают на выход отфильтрованное изображение в определенной узкой полосе пространственных частот в виде распределения активности нейронной сети. К предположению о том, что внутри зрительной системы существует линейный независимый операционный механизм Кемпбелл и Робсон пришли на основании проведенных ими экспериментов. Вначале стимулами служили вертикально ориентированные синусоидальные решетки с различной пространственной частотой (от 3 цикл/град до 50 цикл/град) и с различным контрастом (от 0,03 до 1,0) (Campbell, Kulikowski 1966; 1968; Campbell, Gubisch, 1966). Пороговые контрасты измерялись методом варьирования глубины модуляции (контраста) решетки от единицы до значения, при котором она становилась полностью невидимой для наблюдателя. Была получена кривая контрастной чувствительности с максимум в области средних и со снижением в области высоких и низких пространственных частот (Campbell, 1968). Чувствительность в области высоких пространственных частот была ограничена оптикой глаза человека (Campbell, Gubish, 1966), в области низкихфункциональными особенностями передачи сигнала в ретино-геникуло-стриарном пути (Campbell, 1968). На основании проведенных исследований Кампбеллом и Робсоном было высказано предположение о наличии большого числа параллельных каналов в зрительной системе (Campbell, Robson, 1968). В других измерениях эти ученые стали использовать в качестве стимулов решетки с прямоугольным профилем освещенности. Они сравнили пороги обнаружения синусоидальных и прямоугольных решеток различных пространственных частот.

Кемпбелл и Робсон показали, что чувствительность к прямоугольным решеткам превышает чувствительность к синусоидальным. Они объяснили это тем, что два типа стимулов имеют спектральные различия. Прямоугольный тип решетки образован сложным спектром, и для расчета распределения света в этом изображении рассматривалось отдельно отображение каждого Фурье-компонента формы волны решетки, что подтверждало чувствительность зрительной системы к определенному компоненту гармоники. Это было первое экспериментальное подтверждение гипотезы о Фурье-анализе изображений, осуществляемом зрительной системой (Campbell, Robson, 1968). Что было подтверждено исследованиями адаптации к определенной пространственной частоте. Экспериментальные исследования адаптации подтвердили предположение о том, что проводящая зрительная система не отражает действие одного пространственно-частотного фильтра, а содержит множество узкополосных фильтров, каждый из которых имеет свою среднюю пространственную частоту.

В дальнейшем было показано существование основных трех типов рецептивных полей в наружном коленчатом теле. Согласно этому происходит раздельное описание зрительной информации по трем каналам. Основным по этой классификации является разделение на I и II типы, некоторые свойства которых совпадают со свойствами фазических (I тип с Y — типом) и тонических (II тип с X — типом) рецептивных полей. О существовании 2-х основных групп нейронов в сетчатке и НКТ с различными функциональными особенностями писал И. А. Шевелев в шестидесятые годы (Шевелев, 1971). В своей книге он выделял 2 группы ганглиозных клеток: коротколатентные и длиннолатентные нейроны. Для нейронов этих групп характерны различия в зависимостях латентности от изменения интенсивности световой вспышки. Последующие морфологические и физиологические исследования показали четкое разделение системы путей, начиная с сетчатки, через наружные коленчатые тела до разных зон зрительной коры. Характерные морфологические и функциональные особенности можно выделить для 2-х систем: магно и парво. Магно-систему образуют крупные клетки с толстыми аксонами и большими рецептивными полями, что составляет 10% всех ганглиозных клеток сетчатки. Парво-систему образуют мелкие клетки с тонкими аксонами и малыми рецептивными полями (Kaplan, Snapley, 1986; Livingston, Hubel, 1988; Куликовский, Робсон, 1999). Функциональными особенностями этих двух систем являются различия в пространственно-частотных и временных характеристиках. Так, для магно-системы характерна оптимальная чувствительность к низкому контрасту, низким пространственным и высоким временным частотам. Для парво-системы характерна оптимальная чувствительность к высокому контрасту, высоким пространственным и низким временным частотам. Магно-система обеспечивает описание контура, ориентации, движения размытого объекта, направление движения, стереопсис, т. е. описание грубых пространственных признаков, важных для ориентации в пространстве и, таким образом, отвечает за «пространственное зрение». Парво-система обеспечивает описание мелких деталей и цвет при анализе объекта и, тем самым, отвечает за «объектное зрение». Но только четкая согласованная работа этих двух систем может обеспечить полноценное зрительное восприятие объектов в сцене.

В нейрофизиологических исследованиях ответ двух типов клеток может быть описан как фазический и тонический (Enroth-Cugel, Robson, 1966, 1984). Фазический ответ короткий, сильный (нейроны отвечают на быстрые изменения стимула во времени). Тонический ответ медленный, позволяет описать наличие объекта или цвета в данном участке пространства. Фазический и тонический нейроны наиболее интенсивно изучены в зрительной системе обезьян (Шевелев, 1971; Куликовский, Робсон, 1999; Gouras, 1968; Kaplan, Snapley, 1986; Livingston, Hubel, 1988; Lee, 1990). Следует отметить, что разделение на тонический и фазический тип нейронов справедливо для одних и тех же средних фотопических условий стимуляции. Варьируя уровень световой фоновой адаптации и яркости стимула, можно получить менее выраженные различия между тоническим и фазическим типом (Подвигин, 1979). Систематизировав результаты предыдущих исследователей, Ливингстон и Хьюбель (Livingston, Hubel, 1988) выделили модель функционального разделения магнои парвосистем, согласно которой магно-система обрабатывает информацию только о движении, стереопсисе, контуре, грубых пространственных признаках, важных для ориентации в пространстве. Парво-система — о цвете и мелких деталях при анализе объекта. Куликовский и Робсон (Куликовский, Робсон, 1999) в своей работе показали, что доминирующими сигналами, выделяемыми магно-системой, являются низкие пространственные частоты — 0,25 — 2 цикл/угл. град. Парво-система преимущественно отвечает на высокие пространственные частоты, приближаясь к пределу разрешающей способности глаза (5,5 — 25 цикл/угл. град). Промежуточные пространственные частоты обрабатывается двумя системами (Куликовский, Робсон, 1999). Бэрри Ли с соавторами (Lee, 1990) измеряли чувствительность ганглиозных клеток макак как при чисто яркостной, так и при хроматической синусоидальной модуляции экрана. Были получены данные, показавшие, что фазические ганглиозные клетки магноклеточного пути более чувствительны к яркостной модуляции, а тонические парвоклеточного — к хроматической модуляции. Следует отметить, что разделение на крупноклеточные и мелкоклеточные системы является условным, и отражает крайние формы, так как имеется до 8 различных разновидностей ганглиозных клеток. (Подвигин, 1986). Тем не менее, разделение двух типов клеток в проводящих путях на крупноклеточные и мелкоклеточные системы является значимым, так как они образуют упорядоченные системы. Определенные клетки сетчатки входят в определенные слои наружного коленчатого тела, а затем в определенные участки стриарной коры. Из стриарной коры информация от магно-системы поступает преимущественно в теменные зоны коры, а от парво — в нижневисочную зону.

ВЕДУЩИЕ МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЧАСТОТНЫХ.

КАНАЛОВ МАГНО И ПАРВО.

Одними из методов, которые играют большую роль в изучении проводящих путей зрительного анализатора (пространственно-частотных каналов), являются психофизические и электрофизиологические методы. Субъективно изучить работу магнои парво-каналов можно с помощью метода измерения контрастной чувствительности или визоконтрастометрии.

ИЗМЕРЕНИЕ КОНТРАСТНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ.

Ведущим среди психофизических методов является измерение контрастной чувствительности или визоконтрастометрия.

В науке исследования контрастной чувствительности человека занимают особое место. Благодаря исследованиям контрастной чувсвительности был открыт ряд психофизических законовони оказались связующим звеном между экспериментальной психологией и физиологией, клинической практикой, техникой средств записи, обработки и воспроизведения видеоинформации, а также многими современными методами компьютерной обработки изображений (Мураьева, 2010).

Коротко остановимся на истории создания и развитии этого метода. Первые теоретические представления о порогах восприятия, согласно преданиям, принадлежат еще Пифагору. И в практических целях контрастную чувствительность также, говорят, измеряли уже с древнейших времен. Так, например, в македонской армии отбирали наблюдателей по числу звезд (от 4 до 7), которые испытуемый мог видеть в звездном скоплении Плеяды. В римской армии для отбора лучших наблюдателей использовали две близкие друг к другу звезды в созвездии Большой Медведицы — Мицар и Алькор. Выбор звезд был сделан верно: бледный Алькор, расположенный на расстоянии 12 угл. мин от яркого Мицара, можно разглядеть, только обладая хорошей контрастной чувствительностью при максимальной остроте зрения.

Исследования так называемого контрастного порога были начаты французским гидрографом Пьером Бугером в 1760 году. Бугер первым вывел формулу порогового контраста:

К = A L / L, где L — яркость источника. К — пороговый контраст. Психологи и физиологи восемнадцатого века не обратили должного внимания на работу Бугера, но она сразу получила признание оптиков, которые считают его основоположником фотометрии. Особой заслугой Бугера было то, что он исследовал как оптические свойства источников (физику формирования воспринимаемого изображения), так и общие законы восприятия этих изображений. Поэтому было бы справедливо считать, что именно этой работой Бугера было положено начало психофизики в новое время (Муравьева, 2010).

Предложенные Бугером приемы измерения контрастной чувствительности, основанные на варьировании расстояний между свечами и экраном, были хотя и просты, но недостаточно удобны для работы.

Первые исследования контрастной чувствительности в клинике были проведены Беррумом. Он предложил использовать буквенные таблицы Снеллена, в которых буквы были напечатаны с постепенно увеличивающейся интенсивностью, от серых до черных. Таблицы Беррума были рекомендованы в пятом издании «Главной» книги болезней глаз Генри Сванци. Берри адаптировал таблицы Беррума для изучения зрительных дефектов при ретробульбарном неврите (Муравьева, 2010).

Интерес к измерению контрастного порога в клинике особенно усилился после публикации результатов исследований Георга Юнга. Юнг представил изобретенный им новый метод измерения контрастного порога (Young, 1918а, Ь). В своих экспериментах им был использован альбом, на страницах которого на серых листах были расположены квадраты с чернильными пятнами в центре. Пятна были сделаны разбавленными чернилами и имели различную интенсивность. Контраст пятна, который испытуемый уже не мог различить, записывался как пороговый для данного человека. Пороговый тест Юнга оказался первым подобным тестом, удобным для использования в клинической практике.

Первое сообщение о методе измерения пространственной контрастной чувствительности оптических систем и зрительной системы наблюдателя с помощью катодно-лучевой трубки было сделано Шаде в 1951 году на международном симпозиуме, посвященном методам измерения качества оптических систем и изображений. Шаде одновременно были измерены передаточные функции оптических систем светочувствительных материалов и зрительной системы наблюдателя (Шаде, 1959).

Современный метод визоконтрастометрии основан на измерении контрастной чувствительности в ответ на предъявление Габоровских решеток разного контраста и разной пространственной частоты. Решетки Габора или синусоидальные решетки образованы чередующимися светлыми и темными полосами с изменяющимся в горизонтальном направлении по синусоидальному закону контрастом. Контраст решетки рассчитывается по формуле Майкельсона, который в 1891 году вывел формулу расчета контраста решетки, названную впоследствии его именем:

К (контраст) = (Ьтах — Ьтт) / (Ьтах + Ьтт), где Ь — яркость стимулов Позже эта формула стала широко использоваться в оптике и при создании таблиц и программ для измерения контрастной чувствительности. Литературные данные свидетельствуют о том, что величина контрастной чувствительности в значительной степени зависит от физических характеристик стимула, что, по мнению большинства ученых, подтверждает наличие в проводящей системе зрительного анализатора нескольких каналов, соответствующих определенным характеристикам этих стимулов.

Величина яркости стимула влияет как на размер зрачка, что приводит к усилению дифракции, так и на перестройки рецептивных полей нейронов ганлионарного слоя сетчатки. Что приводит, в свою очередь, к сдвигу контрастной чувствительности в условиях низкой освещенности в низкочастотную, а в условиях высокой освещенности в высокочастотную область (Шамшинова, Волков, 1998). Особое значение имеют пространственная и временная частота и контраст стимула. Более глубокое изучение проводящих путей и признание доминирующей роли двух путей с четкими характерными особенностями — магнои парво-, привело в дальнейшем к предположению о существовании нескольких каналов, настроенных на определенные пространственные частоты, а также соответствующих определенному уровню зрительного анализатора (Polyak, 1932а, 19 326). В результате были получены данные, что на уровне стриарной коры можно выделить три основные пути. Первый представленный, главным образом, аксонами парво-системы, имеет макулярные проекции и содержит 8 пространственно-частотных каналов. Второй, представленный аксонами магно-системы, имеет периферические проекции, содержит меньшее число каналов. Третий, связанный с парвои магносистемами одновременно, имеет промежуточное число каналов (Куликовский, Робсон, 1999).

Настроенность обоих систем на определенные пространственные и временные частоты зависит, главным образом, от размера рецептивных полей и от степени миелинизации аксонов, которая влияет на скорость проведения импульса по нервному волокну. Конкретные значения низких и высоких пространственных частот, на которые настроены магнои парво-системы, несколько отличаются у разных авторов. Максимальный ответ магно-системы наблюдается на низких пространственных частотах при значениях от 0,1 до 1,0 цикл/град и временных частотах при значениях от 8 до 12 Гц (Shiller, Logothetis, 1990) и сохраняет достаточную силу до значений пространственных частот от 16,0 до 32,0 цикл/град и временных 30 Гц, после чего ответ магно-системы резко снижается (Kaplan, Snapley, 1986; Livingston, Hubel, 1988). Активность парво-системы увеличивается при значениях пространственных частот от 1,0 до 8,0 цикл/град и временных 0,5.

1,5 Гц. При временных частотах 50−100 Гц происходит полное слияние мельканий, что связано с ограничением разрешающей способности обоих систем (Kaplan, Snapley, 1986; Shiller, Logothetis, 1990). Таким образом, низкие и средние пространственные частоты при измерении контрастной чувствительности характеризуют, главным образом, работу магно-системы, а высокие пространственные частоты — работу парво-системы. [Kaplan, Snapley, 1986; Bodak, 1988; (Куликовский, Робсон, 1999; Gouras, 1968; Kaplan, Snapley, 1986; Kulikowski, 1987; Lee, 1990; Livingston, Hubel, 1988). 1, 4, 5, 7, 8].

Исследования со стимулами разного контраста показали разную настроенность магнои парво-систем. Так магно-система начинает реагировать на стимулы низкого и среднего контраста, а парво-система — только на стимулы высокого контраста (Kaplan, Snapley, 1986; Bodak, 1988; Livingston, Hubel, 1988; Shiller, Logothetis, 1990). В этих же работах было также показано, что кривые зависимости ответа от значения контраста стимула имеют разную форму. Кривая активации магно-системы имеет резкий подъем в области от 0,01 до 0,1−0,15% и резкий спад при более высоких значениях контраста (Куликовский, Робсон, 1999, Lee, 1990). Кривая активации парво-системы практически линейна, характеризуется постепенным подъемом, а спад начинается при более высоких значениях контраста по сравнению с магно-системой.

Выраженное разделение проводящих путей позволяет выделить их различия при помощи анализа результатов измерения контрастной чувствительности. Оценка зрительных функций, главным образом, основывается на измерении контрастной чувствительности (визоконтрастометрии) в пределах видимого пространственно частотного диапазона (Шелепин, 1985). По данным этих измерений строят кривую контрастной чувствительности. Ширина обрабатываемого зрительной системой здорового человека пространственно-частотного диапазона ограничивается по нижнему пределу нулевой пространственной частотой, а по верхнему пределу — пространственной частотой 50−60 у гл. градусов, которая определяется пределом разрешающей способности глаза и размером центров рецептивных полей последующих уровней зрительного анализатора (Campbell, 1966; Шелепин, 1985). Максимум кривой контрастной чувствительности расположен в области 4 цикл/угл. град и изменяется в зависимости от яркости предъявляемых стимулов. Снижение контрастной чувствительности в низкочастотной области объясняется торможением в рецептивных полях ганглиозных клеток сетчатки и высоким уровнем внутреннего шума в этой области (Шелепин, 1985; Красильников, Шелепин 1997). Использование метода позволяет оценить способность и качество восприятия, как деталей объекта, так и форму объекта в целомхарактеризует чувствительность к восприятию больших полутоновых поверхностей и, естественно, позволяет оценить минимум разрешения (Шамшинова, Волков, 1998, Муравьева, 2010).

ИЗМЕРЕНИЕ ЗРИТЕЛЬНЫХ ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ РАННИЕ КОМПОНЕНТЫ ЗВП.

Зрительные вызванные корковые потенциалы представляют собой суммарный ответ больших популяций нейронов коры на приходящий к ним синхронный поток импульсов, возникающий под воздействием афферентного раздражителя. Между внеклеточной и внутриклеточной средой возникает разность потенциалов, регистрируемая на мембране нейрона, которая обеспечивается разностью концентрации ионов натрия, калия и хлора во внеклеточной среде и протоплазме нейрона. Этот потенциал называется потенциалом покоя. Поток света вызывает изменение сопротивления мембраны, что приводит к ее деполяризации или гиперполяризации, возникает потенциал действия. Нейрон отвечает короткими импульсами. Аксоны нейронов передают информацию на большие расстояния. Импульсы в миелиновых волокнах передаются от одного перехвата Ранвье к другому скачкообразно, тем самым значительно увеличивается скорость проведения возбуждения по нервному волокну.

Для оценки состояния зрительных функций наиболее эффективным является использование реверсивного шахматного паттерна для регистрации ЗВП (Regan, 1966, 1988). Зрительные вызванные потенциалы на паттерн-стимул генерируются в проекционной зоне макулярной области. Она чувствительна к изменению контраста, яркости, пространственной частоты, а также границ контуров элементов шахматного поля. Макулярный пучок зрительного нерва и тракта и соответствующая ему группа таламокортикальных волокон относятся к быстропроводящим миелинизированным аксонам. Исходя из этого, ЗВП могут быть показателем поражения зрительных нервов и их демиелинизации (Шамшинова, Волков, 1998).

В настоящее время метод ЗВП находит все большее применение в клинической практике как метод, позволяющий получить объективную информацию о состоянии зрительной системы. Регистрация ЗВП мозга является объективным и неинвазивным методом тестирования функций ЦНС как человека, так и животных (Regan, 1988, Зенков, Ронкин, 1991, Гнездицкий, 2000). Использование этого метода является эффективным методом для ранней диагностики и прогноза различных неврологических расстройств при различных заболеваниях (инсульт, опухоли головного мозга, последствия ЧМТ, рассеянный склероз и др. демиелинизирующие заболевания), а также для диагностики и мониторинга терапии различных заболеваний глаза (глаукоме, ретинопатии, при атрофии зрительного нерва) (Гнездицкий, 2000; Шамшинова, Волков, 1998).

В регистрируемых зрительных вызванных потенциалах выделяют 4 основных компонента: N1, Р1 — относительно ранние, N2, Р2 — относительно поздние. Объективным методом, позволяющим глубже изучить характерные свойства двух типов проводящих путей: магно и парво является анализ ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов (с латентными периодами: для N1 — 80 — 100 мс, для Р1 — 100- 140 мс).

По данным многочисленных исследований установлено, что компонент N1 является преимущественно результатом стимуляции желтого пятна (фовеа) и потенциалом ближнего 17 поля по Бродману, генерируется конвекситальной областью, выходящей на поверхность коры. Компонент PI — наиболее воспроизводимый компонент ЗВП, является результатом генерации в коре стриатума — 17−18 поля (Гнездицкий, 2000).

Объективным подтверждением разделения двух типов клеток в проводящих путях на крупноклеточные и мелкоклеточные системы являются данные исследования зрительных вызванных потенциалов, полученные Фредом Превисом (Previc, 1987, 1988; Murray, Parry, 1988). Им было выдвинуто предположение о принадлежности ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов N1 (N60) к парво-, а PI — к магно-системе проводящих путей зрительного анализатора, исходя из разных свойств этих компонентов. Компонент N1 более выражен при действии высококонтрастных стимулов, высоких пространственных и низких временных частот. Для компонента N1 характерно постепенное увеличение амплитуды с увеличением контраста стимула. Это описание характерно для парво-системы, так как известно, что парво-система малочувствительна к изменению контраста (Gouras, 1968; Kulikowski, 1987; Livingston, Hubel, 1988; Lee, 1990; Куликовский, 1999). Компонент PI — при действии низкоконтрастных стимулов, низких пространственных и высоких временных частот (Kulikowski, 1987). Для компонента PI характерно быстрое увеличение амплитуды с увеличением контраста стимула. По данным, полученным раннее другими исследователями (Gouras, 1968; Kaplan, Snapley, 1986; Kulikowski, 1987; Livingston, Hubel, 1988; Lee, 1990; Куликовский, 1999) это приведенное описание характерно для магно-системы.

Таким образом, анализ результатов измерения контрастной чувствительности и анализ ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов позволяет изучить характерные свойства магнои парво-путей зрительной системы.

НАРУШЕНИЯ РАБОТЫ МАГНОПАРВО-СИСТЕМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЯХ: МАГНОИ ПАРВО-КАНАЛЫ И PC.

Чтобы подтвердить существование двух морфологически и функционально различающихся систем: магнои парво-, необходимо обратиться к патологиям, при которых наблюдаются нарушения в работе той или иной системы. Так по литературным данным известно, что нарушения в работе магно-системы наблюдаются при глаукоме, ретинопатии, связанной с меланомой, а так же при отравлении акрил амидом. При этих патологиях наблюдается нарушение при выявлении грубых пространственных признаков, снижается максимальная контрастная чувствительность, что согласуется с нарушением в работе магно-системы. Нарушения в работе парво-системы — при атрофии зрительного нерва. Атрофия вызывает серьезное нарушение цветового зрения и снижение разрешающей способности при обнаружении мелких деталей объектов, что согласуется с нарушением в работе парво-системы. Для более глубокого изучения этих двух систем были проведены фармакологические исследования на животных (кошках и обезьянах). Они показали, что магно — и парво — системы имеют различный состав медиаторов, а избирательность действия токсинов (угарного газа и акриламида) позволяет предположить различие в обменных процессах (Maunsell, 1990, 1993, Pasternak, Merrigan, 1994). Таким образом, эти две системы различаются еще и биохимически. Для человека подобных моделей разработано не было.

Настоящая диссертационная работа является продолжением такого подхода, однако в качестве патологии, помогающей изучить работу двух систем, мы предложили использовать другую патологию — рассеянный склероз. В своей работе мы исследовали работу зрительной системы в норме и при рассеянном склерозе, тем самым, мы выбрали биологическую модель избирательного поражения магнои парво-каналов человека.

Во-первых, учитывая то, что при рассеянном склерозе часто имеет место снижение контрастной чувствительности на узко ограниченном интервале пространственных частот, мы предположили, что эта патология проводящих путей может быть принята как вещественное доказательство существования частотнозависимой переработки каналов зрительной системы. Во-вторых, рассеянный склероз является очень серьезным заболеванием, связанным с многоочаговым поражением миелина ЦНС, возникающим у лиц молодого возраста. Для этого заболевания характерно ремиттирующе-прогредиентное течение, формирующее устойчивое патологическое состояние с вовлечением всех регуляторных систем: нервной, иммунной и эндокринной. Эта патология в настоящее время неизлечима, терапия направлена на достижение стойкой, по возможности, продолжительной ремиссии. Однако ранняя диагностика это заболевания может благоприятно сказаться на дальнейшем течении заболевания и достижении более продолжительной ремиссии.

Мы изучали работу двух типов проводящих путей на примере патологии: рассеянном склерозе, так как именно при этом заболевании могут наблюдаться избирательные нарушения работы зрительной системы, особенно это характерно для начальных стадий рассеянного склероза. Быстрое цветовое утомление, резкое снижение функциональной устойчивости центрального хроматического зрения на ранних стадиях РС и до нарушения восприятия трех основных цветов на поздних, а также снижение остроты зрения (в острый период до сотых), характерны для поражения парво-системы (Муравьева, 2008). Преходящая диплопия (флуктуация симптомов со стороны глазодвигательных нервов) и парадоксальность зрения (буквы видны лишь на первые мгновения, а потом затуманиваются) характерны для поражения магно-системы. У 75% пациентов с рассеянным склерозом на ранних стадиях наблюдается нарушение контрастной чувствительности хотя бы на одном глазу (Завалишин, Головкин, 2000; Муравьева, 2008). Степень снижения контрастной чувствительности зависит от клинической формы заболевания. Достоверно реже нарушения встречаются при спинальной форме (при преобладании спинальных симптомов в клинике) — 47% случаев. При церебральной форме (при преобладании церебральных симптомов) и цереброспинальной форме (при преобладании церебральных и спинальных симптомов одновременно) — 74 — 77% случаев (Завалишин, Головкин, 2000;

Муравьева, 2008).

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ РАССЕЯННОГО.

СКЛЕРОЗА.

По статистике, средний возраст, в котором начинает развиваться рассеянный склероз — от 20 до 40 лет, его распространенность — 50−100 случаев на 100 тыс. населения. В мире насчитывается более 2 млн. больных рассеянным склерозом, в России — около 200 тыс., в Санкт-Петербурге, по разным данным, от 20 до 25 тыс. Несмотря на множество методических приемов, используемых для лечения рассеянного склероза, единого мнения о этиологии и патогенезе этого заболевания не существует. На сегодняшний день наиболее общепринятым является мнение, что рассеянный склероз может возникнуть в результате взаимодействия ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. К неблагоприятным внешним факторам относят вирусные и бактериальные инфекциивлияние токсических веществ и радиацию (в том числе солнечную) — особенности питанияэкологически неблагоприятное место проживания, а также травмы и частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения, прежде всего в системе иммунорегуляции. Исследованиями последних лет подтверждено обязательное участие иммунной системы — первичное или вторичное — в патогенезе рассеянного склероза.

В основе патологии рассеянный склероз лежит процесс демиелинизации нервных волокон. Чтобы глубже понять механизм процесса демиелинизации, необходимо вначале ознакомиться с проведением нервного импульса по миелиновому волокну в норме. Большое значение в механизмах генерации и проведения нервного импульса в миелиновых волокнах имеет распределение в мембране аксонов потенциал-чувствительных ионных каналов. В настоящее время в аксонах миелиновых нервных волокон млекопитающих выделяют 4 типа ионных каналов: один тип натриевых каналов и 3 типа калиевых каналов (¥-ахтап, 1982). Различают 3 типа калиевых каналов: «быстрые», «медленные» и внутренние, которые также проницаемы для ионов натрия.

Гибель миелина приводит к высвобождению на мембране аксонов потенциал-чувствительных калиевых каналов. В результате этого нарушается ток ионов натрия, снижается амплитуда и длительность потенциала действия, что ведет к нарушению проводимости нервного импульса. В процессе демиелинизации также имеет значение повышение активности Иа/К АТФ-азы, что приводит к блокированию частых потоков нервных импульсов^ахтап, 1982). Наряду с изменениями ионного гомеостаза в аксональной мембране, повреждение миелина в отдельных участках нервного волокна в значительной степени нарушает гомогенность его электрических характеристикрассогласованность сопротивления приводит к увеличению времени прохождения потенциала действия и являются одним из важных механизмов нарушения проводимости в демиелинизированных аксонах. При повреждении миелина в результате изменения электрических характеристик аксональной мембраны уменьшается плотность тока действия и снижается «фактор безопасности» (соотношение между имеющимся током, стимулирующим узелок Ранвье, и пороговым током, необходимым для его стимуляции). В неповрежденных миелиновых волокнах фактор безопасности составляет 5−7, что обеспечивает высокую степень надежности проведения импульса. Если он еще больше 1, проведение импульса сохраняется, но в результате увеличения времени, необходимого для достижения порогового тока, уменьшается его скорость. Если он становится меньше 1, пороговый ток не достигается, не генерируется потенциал действия и проведение нервного импульса полностью блокируется. В бляшках с высокой плотностью демиелинизированных аксонов и малым количеством или отсутствием глиальных элементов могут развиваться более сложные нарушения проводимости: перенос импульса с одного волокна на другое (как правило, с лишенного миелина на нормально миелинизированное волокно) с его распространением в противоположных направлениях, отражение импульса. В результате разной степени повреждения миелина время проведения нервного импульса может различаться в отдельных участках нервного волокна или в соседних демиелинизированных аксонах, входящий в состав нерва или нейронального тракта ЦНС, что приводит к развитию особого типа нарушения проводимости — временной дисперсии или выпадению синхронности прохождения потенциала действия.

Теперь посмотрим взаимосвязь различных типов нарушения проводимости с развитием неврологических симптомов при рассеянном склерозе. Так называемые негативные неврологические симптомы, которые проявляются в виде выпадения или снижения определенных функций: параличи, парезы, выпадения чувствительности, связаны с замедлением, десинхронизацией или блокированием проведения нервных импульсов (Уахтап, 1982). В то же время, в основе неврологических симптомов, связанной с повышенной функциональной активностью: парестезии, боли, тонические мышечные спазмы, лежат изменения ритмичности и частоты проведения потенциала действия, приход импульсов на соседние волокна или их отражение. При этом особенности мембраны сенсорных аксонов, определяющие более высокую чувствительность к демиелинизации по сравнению с моторными, согласуются с более частым развитием у больных РС парестезии по сравнению с избыточной двигательной активностью. Поэтому нарушения со стороны работы сенсорных органов при рассеянном склерозе встречаются чаще.

МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА.

Диагностика рассеянного склероза основывается на данных анамнеза, неврологического осмотра и результатах дополнительных методов обследования. Главный критерий диагностики рассеянного склероза: «диссеминация симптомов в месте и времени». Этот термин подразумевает хроническое волнообразное течение заболевания с вовлечением в патологический процесс нескольких проводящих систем, в том числе и зрительной системы.

При «вероятном» или «возможном» рассеянном склерозе, а эти термины были введены для диагностики клинически сложных, вызывающих сомнение случаев, необходимо детальное обследование больного с привлечением дополнительных методов диагностики, с помощью которых возможно выявление доклинического поражения проводников нервной системы. К сожалению, каких-либо специфичных для рассеянного склероза лабораторных тестов в настоящее время пока не существует.

Нарушения зрительной системы встречается в 90% случаев уже на ранних стадиях рассеянного склероза, однако механизмы нарушения зрительных функций при этой патологии изучены не достаточно. Раннее выявление поражений зрительного анализатора при рассеянном склерозе является наиболее сложным в связи с тем, что наличием морфологических изменений в зрительном нерве уже существуют, а офтальмоскопические видимые изменения на глазном дне часто еще отсутствуют. Поэтому выявление электрофизиологических и психофизических функциональных симптомов, которые предшествуют клиническим проявлениям болезни, может стать важным для диагностики рассеянного склероза. Учитывая общие патогенетические механизмы развития повреждений волокон зрительного нерва, с процессами, происходящими в нервной системе при РС, становится необходимым поиск новых информативных методов исследования зрительных функций для точной и ранней диагностики нарушений при рассеянном склерозе, а также для дифференциальной диагностики оптического неврита.

На сегодняшний день наиболее информативными дополнительными методами исследования при диагностике рассеянного склероза принято считать магнито-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга, а также наличие олигоклональных иммуноглобулинов в ликворе пациентов с рассеянным склерозом.

В настоящее время произошел прогресс в изучении патогенеза и диагностики рассеянного склероза. Это обусловлено в первую очередь широким внедрением в клиническую практику новейших методов и методик его выявления (магнитно-резонансной томографии, магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), которые позволили изучить и понять механизмы дистрофических и дегенеративных процессов, изучить структуру, особенности работы головного мозга при этой болезни. Тем не менее, на ранних стадиях патологического процесса, анализ результатов перечисленных методов далеко не всегда позволяет однозначно определить патологическое звено при том или ином нозологическом типе нейродегенеративного процесса. Литературные данные свидетельствует о том, что неблагоприятные исходы лечения рассеянного в значительной степени связаны с его поздним выявлением, сложностями дифференциальной диагностики, а также отсутствием объективных критериев оценки результатов лечения.

Наиболее чувствительным методом для выявления признаков демиелинизации, заключающихся в нарушении проводимости нервных импульсов по-прежнему остается метод регистрации вызванных потенциалов. Так, исследование вызванных потенциалов у многочисленной группы пациентов с рассеянным склерозом показали нарушение проводимости при отсутствии неврологических симптомов. При исследовании зрительных вызванных потенциалов было выявлено 59% патологии. При этом все выявленные случаи не имели клинических проявлений (Waxman, 1982).

Выявление очагов демиелинизации методом ядерно-магнитной резонансной томографии также может предшествовать развитию клинических симптомов. Однако многочисленные исследования показали, что этот метод является менее чувствительным, чем регистрация вызванных потенциалов, т.к. во многих случаях при выявлении нарушения проводимости с помощью зрительных вызванных потенциалов, очаги демиелинизации не были зарегистрированы (Muravyova, 2006, Муравьева, 2011, Муравьева, 2013). Однако, в последние годы исследователям, занимающимся проблемами механизма развития рассеянного склероза, были внедрены новые методики магниторезонансной томографии (МРТ), обладающие большей чувствительностью к повреждению тканей по сравнению с рутинной магниторезонансной томографией и позволяющие оценивать функциональное состояние зрительной системы. Особый интерес вызывает так называемая импульсная последовательность диффузионной тензорной визуализации (diffusion tensor imaging), тензорная трактография (Wilson, 2003; Cassol, 2004; Rovaris, 2005; Gallo, 2005). Этот метод основан на чувствительности МРТ к микроскопическому движению молекул воды. Основные показатели: истинный коэффициент диффузии, средний коэффициент диффузии (зависит от объема и целостности целлюлярного пространства) и фракционная анизотропия или энтропия (отражает степень выравнивания целлюлярных структур внутри фибриллярных трактов, так же, как и их структурную целостность) (Cassol, 2004; Sijens, 2006). Изменения диффузионной тензорной визуализации у наблюдателей с рассеянным склерозом могут за несколько недель предшествовать выявлению очагов в Т2-режиме МРТ (Kuker, 2004).

СОГЛАСОВАННАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ЗРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ЧЕЛОВЕКА. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ И ВНУТРЕННИЙ ШУМ.

Кроме пространственно-частотного подхода, в пятидесятые годы возник еще один плодотворный подход к исследованию контрастной чувствительности, связанный с теорией обнаружения сигналов на фоне шумов. В основе данного подхода лежит теория статистических решений, получившая после работ Таннера, Светса и H.H. Красильникова (Красильников, 1958) широкое распространение в исследованиях зрительной системы (Цуккерман, 1976; Леонов, 1977; Красильников, Шелепин 1996 а, 1996 бТрифонов и др., 1988, 1990; Barlow, 1958, 1962; Burr, 1987; Skoczenski, Norcia, 1998).

Малоконтрастный объект, который необходимо обнаружить, можно трактовать как сигналспособность зрительной системы к обнаружению подобных слабых сигналов лимитируется шумами, состоящими из двух компонентов: внутреннего шума, возникающего в результате флуктуационных процессов в нейронных сетях, и внешнего шума, обусловленного квантовой природой света (так называемый фотонный шум, оказывающий существенное влияние лишь при низких уровнях освещенности). Позже в рамках данного подхода была разработана модель, позволяющая аналитически описать пространственно-частотную контрастную чувствительность человека (Красильников, 1958; Красильников, Шелепин, 1996а, 1996bBarten, 1999). Было показано, что при наблюдении стимулов в пороговых условиях имеет место согласованная пространственная фильтрация, в результате чего происходит извлечение сигнала из шума (Красильников, Шелепин, 1996а, 1996b, 1997, Rovamo, 1992, Shelepin, 2000]. В модели можно выделить три основных звена. Первое — звено первичной фильтрации, определяющей полосу пространственных и временных частот, в пределах которой работает зрительная система, второезвено согласованной фильтрации, осуществляющей сравнение описания воспринимаемого объекта с его описанием («шаблоном»), хранящимся в памяти, третье — звено принятия решения о наблюдаемом объекте. Была продемонстрирована связь между особенностями внутренних шумов и характерной формой кривой пороговой контрастной чувствительности, со спадом на высоких и низких частотах. Было показано, что снижение контрастной чувствительности в области низких пространственных частот обусловлено не только торможением в периферической части рецептивных полей, но и особенностями спектра внутреннего шума, который возрастает в области низких частот (Красильников, Шелепин, 1996а, 1996b, 1997). В области высоких частот существенный вклад начинает вносить шум дискретизации. Это возрастание внутреннего шума в крайних областях частотного диапазона объясняет высокую чувствительность наблюдателей в области средних пространственных частот. Подход, основанный на учете влияния на контрастную чувствительность внутреннего шума, оказался плодотворным и при исследованиях различных форм патологии зрения. Известно, что при предъявлении тестовых решеток на фоне помехи с разной дисперсией у здоровых наблюдателей происходит снижение контрастной чувствительности (Трифонов, 1990). Снижение контрастной чувствительности при патологии, в частности, у пациентов с ранней стадией рассеянного склероза обусловлено возрастанием внутреннего шума (Muravyova, 2001, 2006, Муравьева, 2004, 2008). Эта аналогия подтверждает справедливость расчета внутреннего шума как эквивалентного (добавлению внешней помехи разного значения). Уровень внутреннего шума у пациентов отражает их состояние (Muravyova at all, 2001, 2006, Муравьева, 2004).

В 70-е годы В. Н. Черниговским и Н. В. Черниговской было высказано предположение, что сложный симптомокомплекс, характерный для рассеянного склероза, определяется наличием внутреннего шума, возникающего в нейронных путях при этом заболевании (Черниговская, 1970, 2001). В. Н. Черниговский и Н. В. Черниговская высказали предположение, что возрастание внутреннего шума при рассеянном склерозе возникает вследствие нарушения изолированного проведения возбуждения по миелинизированным нервным волокнам и появления эфаптической передачи импульса между аксонами (Черниговская, 1970, 2001).

Однако возрастание уровня внутреннего шума может быть связано не только с переходом возбуждения с одного аксона на другой. Действительно, в основе возникновения внутреннего шума при рассеянном склерозе возможны различные патофизиологические механизмы нарушения проводимости в демиелинизированных аксонах: снижение скорости проведения импульса, нарушения характера, частоты и ритмичности проведения потенциала действия, блокирование частых потоков импульсов и полная блокада проводимости. Именно поэтому у пациентов всегда отмечают увеличение латентных периодов основных компонентов вызванных потенциалов. Разная степень повреждения миелина и разное время проведения нервного импульса приводят к тому, что общий порядок следования импульсов в зрительных путях изменяется. Происходит выпадение синхронности прохождения потенциала действиявременная дисперсия («¥-ахтап, 1982). Лишь в бляшках с высокой плотностью демиелинизированных аксонов и малым количеством или отсутствием глиальных элементов, может быть, могут развиваться более сложные нарушения проводимости, как перенос импульса с одного волокна на другое (Vaxman, 1982). Необходимо учитывать известные нейрофизиологические закономерности. Ранее И. А. Шевелевым было высказано предположение, что латентные периоды ответов нейронов должны быть прямо связаны с порогами их реакций на свет в случае поступления на данный нервный слой и на выходы каждого нейрона постепенно нарастающего входного сигнала. Световой порог и латентность реакции ганглиозной сетчатки прямо связаны между собой. У нейронов с относительно высокими порогами реакций на свет (низкой чувствительностью) латентные периоды реакций, как правило, более длительные (Шевелев, 1997). Это означает, что у больных рассеянным склерозом могут поражаться на ранних стадиях нейроны определенных групп, с разными морфофункциональными характеристиками.

Данная работа представляет собой комплексный подход для изучения избирательного функционирования проводящих путей зрительной системы на примере патологии проводящих путей рассеянном склерозе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЛИЯНИЕ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТЫ СТИМУЛА НА КОНТРАСТНУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗДОРОВЫХ ИСПЫТУЕМЫХ И ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

В первой серии исследований 20 здоровым испытуемым и 96 пациентам проводили измерение контрастной чувствительности. В результате анализа результатов, были получены данные, что у одних пациентов наблюдаются преимущественное снижение в области низких и средних, у других — в области высоких пространственных частот, у третьих — во всем диапазоне пространственных частот в отличие от здоровых испытуемых. Анализируя особенности течения заболевания у всех пациентов с рассеянным склерозом, мы пришли к выводу, что пациенты со снижением контрастной чувствительности во всем диапазоне пространственных частот (24 человека) являются наиболее тяжелыми, с быстрым течением стадий рассеянного склероза и продолжительностью заболевания более 10 лет. Нас интересовали пациенты с начальными проявлениями рассеянного склероза, поэтому в дальнейшем мы будем рассматривать только пациентов: со снижением контрастной чувствительности в области низких и средних пространственных частот и со снижением в области высоких пространственных частот.

На основе полученных данных была построена зависимость контрастной чувствительности от пространственной частоты стимула со стандартными отклонениями у здоровых наблюдателей и у пациентов с рассеянным склерозом (рис. 3).

0,1.

1 10 пр. частота (цикл/угл. град).

Рис. 3. Зависимость значений контрастной чувствительности от пространственной частоты стимула со стандартными отклонениями. а — группа здоровых наблюдателей, б — группа пациентов со снижением в области высоких пространственных частот, в — группа пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот, г — группа пациентов с равномерным снижением во всем диапазоне пространственных частот. В основе разделения пациентов на группы лежит доминирование снижения контрастной чувствительности в видимом диапазоне пространственных частот. По оси абсцисс — пространственная частота, цикл/угл. градпо оси ординат — контрастная чувствительность К" 1.

В результате анализа данных мы выделили две группы испытуемых с рассеянным склерозом. В первую группу были включены пациенты с рассеянным склерозом с доминирующим снижением контрастной чувствительности в области высоких пространственных частот (5.5 — 12 цикл/угл. град) (кривая 3, б). В эту группу вошли 37 человек. Во вторую группу были включены пациенты с преимущественным снижением контрастной чувствительности в области низких и средних пространственных частот (0.3 — 5.5 цикл/угл. град) (кривая 3, в). В эту группу вошли 35 человек. Контрастная чувствительность группы здоровых испытуемых (кривая 3, а) достоверно отличается от одной группы пациентов на высоких пространственных частотах, а от другой — на низких и средних пространственных частотах (р<0,05). Две группы пациентов достоверно отличаются во всем диапазоне представленных пространственных частот. Таким образом, т.к. магносистему связывают с низкими и средними пространственными частотами (Куликовский, Робсон, 1999; Gouras, 1968; Kaplan, Snapley, 1986; Kulikowski, 1987; Lee, 1990; Livingston, Hubel, 1988, Bodak, 1988), можно предположить, что у пациентов с доминирующим снижением в этой области низких и средних пространственных частот наблюдаются нарушения в работе магносистемы. А т.к. парвосистему связывают с высокими пространственными частотами (Куликовский, Робсон, 1999; Gouras, 1968; Kaplan, Snapley, 1986; Kulikowski, 1987; Lee, 1990; Livingston, Hubel, 1988, Bodak, 1988), можно предположить, что у пациентов с доминирующим снижением в области высоких пространственных частот наблюдаются нарушения в работе парвосистемы.

ВЫЗВАННЫЕ ПОТЕНЦИАЛЫ НА ШАХМАТНЫЙ ПАТТЕРН ОДНОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТЫ И РАЗЛИЧНОГО КОНТРАСТА НА ОДНОРОДНОМ ФОНЕ У ЗДОРОВЫХ ИСПЫТУЕМЫХ И ПАЦИЕНТОВ С.

РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

Исходя из результатов измерения пороговой контрастной чувствительности, где были получены две группы пациентов с рассеянным склерозом, было построено два графика зависимости амплитуды ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов от контраста шахматного паттерна со стандартными отклонениями (рис. 4).

20 ш.

5 15.

С с л.

0,01.

Р1.

N1.

Р1.

N1 а б.

Рис. 4. Зависимость амплитуды ранних компонентов вызванных потенциалов от контраста шахматного паттерна (при пространственной частоте стимула 1,21 цикл/угл. град) со стандартными отклонениями.

Регистрация ЗВП осуществлялась с центрального затылочного отведения — канала Ог. а — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области высоких пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) — б — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области низких и средних пространственных частот (по данным визоконтрастометрии). По оси абсцисс — контрастпо оси ординатамплитуда (мкВ).

Характерно постепенное увеличение амплитуды компонента N1 с увеличением контраста у здоровых испытуемых. При контрасте шахматного паттерна от 0.02 до 0.16 и у здоровых испытуемых, и у всех пациентов с рассеянным склерозом ответ компонента N1 не регистрируется. Компонент К] у здоровых субъектов появляется, только начиная с контраста шахматного паттерна 0.16, а у группы пациентов с доминирующим снижением в области высоких пространственных частот (5.5 — 12 цикл/угл. град) (по данным визоконтрастометрии) не выявляется и после контраста 0.16 (рис. 4, а). У группы пациентов с преимущественным снижением в области низких и средних пространственных частот (0.3 — 5.5 цикл/угл. град) (по данным визоконтрастометрии) компонент N1 появляется, начиная с контраста шахматного паттерна 0.16, как и у здоровых испытуемых (рис. 4, б). Что касается компонента Рь для него характерно быстрое увеличение амплитуды с увеличением контраста и у здоровых испытуемых, и у всех пациентов. Что касается компонента Рь для него характерно быстрое увеличение амплитуды с увеличением контраста и у здоровых испытуемых, и у всех пациентов. При сравнении амплитуды компонента Р] у здоровой группы и у группы пациентов со снижением в области высоких пространственных частот достоверных отличий не наблюдается (рис. 2, а). При сравнении амплитуды этого компонента у здоровой группы и у группы пациентов с преимущественным снижением в области низких и средних пространственных частот наблюдается достоверное снижение (р<0,05) амплитуды компонента Р] у здоровых от амплитуды компонента Р] у пациентов с рассеянным склерозом, начиная с контраста 0.04 (низкого контраста) (рис. 2, б) и до 0,16 (средний контраст). А после контраста шахматного паттерна 0,16 достоверных отличий у здоровой группы и у этой группы пациентов не наблюдается.

ВЫЗВАННЫЕ ПОТЕНЦИАЛЫ НА ШАХМАТНЫЙ ПАТТЕРН РАЗЛИЧНОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТЫ И ОДНОГО КОНТРАСТА НА ОДНОРОДНОМ ФОНЕ У ЗДОРОВЫХ ИСПЫТУЕМЫХ И ПАЦИЕНТОВ С.

РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

Чтобы посмотреть влияние пространственной частоты на амплитуду ранних компонентов этим же группам испытуемых были измерены зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн различной пространственной частоты и одного контраста (1,0) на однородном фоне.

Исходя из результатов измерения пороговой контрастной чувствительности, где были получены две группы пациентов с рассеянным склерозом, было построено 4 графика зависимости амплитуды ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов от пространственной частоты шахматного паттерна со стандартными отклонениями (рисунок 5).

При сравнении данных здоровых субъектов и группы пациентов со снижением контрастной чувствительности в области высоких пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) амплитуда компонента N1 достоверно не отличается на низких и средних пространственных частотах, а на высоких пространственных частотах достоверно ниже (рисунок 5, а). У группы пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот амплитуда компонента N1 достоверно ниже на низких и средних пространственных частотах, а на высоких пространственных частотах достоверно не отличается от здоровых наблюдателей (рисунок 5, б) (р<0,05). При сравнении данных здоровых субъектов и группы пациентов со снижением контрастной чувствительности в области высоких пространственных частот амплитуда компонента Р1 достоверно не отличается как на низких и средних пространственных частотах, так и на высоких пространственных частотах достоверно отличается (р<0,05) (рисунок 5, а).

Рис. 5. Зависимость амплитуды ранних компонентов вызванных потенциалов от пространственной частоты стимула со стандартными отклонениями, а — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области высоких пространственных частот (по данным визоконтрастометрии). б — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области низких и средних пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) — По оси абсцисс — пространственная частота, цикл/угл.градпо оси ординат — амплитуда, мкВ.

При сравнении данных здоровых и группы пациентов со снижением контрастной чувствительности в области низких и средних пространственных частот амплитуда компонента Р] на низких и средних пространственных частотах у здоровых наблюдателей достоверно выше, чем у наблюдателей с рассеянным склерозом. А на высоких пространственных частотах достоверно не отличается.

Таким образом, данные психофизического исследования подтверждают электрофизиологические данные. У одной группы пациентов с рассеянным склерозом наблюдаются нарушения в области низких и средних пространственных частот, т. е. доминирует поражение крупноклеточной системы. У другой группы пациентов с рассеянным склерозом наблюдаются нарушения в области высоких пространственных частот, т. е. доминирует поражение мелкоклеточной системы. Полученные данные мы сопоставили с данными о принадлежности ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов N1 к парво, а Р1 — к магно-системам проводящих путей зрительного анализатора, исходя из разных свойств этих компонентов (Ргеую, 1987, 1988). Так, компонент N1 более выражен при действии высококонтрастных стимулов, высоких пространственных и низких временных частот. Компонент Р] - при действии низкоконтрастных стимулов, низких пространственных и высоких временных частот (КиНкоУ81а, 1987, Куликовский, Робсон, 1999). Итак, анализ полученных психофизических и электрофизиологических данных позволил предположить, что пациентов с рассеянным склерозом можно разделить на две группы. У одних пациентов доминируют нарушения в магно-, у других в парво-системе зрительного анализатора.

ВЛИЯНИЕ ПОМЕХИ НА ВЫЗВАННЫЕ ПОТЕНЦИАЛЫ ЗДОРОВЫХ ИСПЫТУЕМЫХ И ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

Для того, чтобы проверить гипотезу о том, чтобы что сложный симптомокомплекс, характерный для рассеянного склероза, определяется возрастанием уровня внутреннего шума, увеличение которого происходит вследствие нарушения изолированного проведения возбуждения по миелинизированным нервным волокнам и появления эфаптической передачи импульса между поврежденными аксонами, появляющихся в нейронных путях при этом заболевании (Черниговская, 1970, 2001; Черниговская, Черниговский, 1976) были измерены зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн разного контраста на равномерном сером фоне и на фоне структурированной помехи.

В регистрируемых зрительных вызванных потенциалах нас интересовали два относительно ранних компонента: N1, Рь так как именно эти компоненты отражают активность магнои парвосистемы (Ргеую, 1987, 1988).

Вначале вызванные потенциалы были усреднены (рисунок 6). На рисунке 6 представлены два графика зрительных вызванных потенциалов у здоровых испытуемых (рисунок 6, а) и у пациентов с рассеянным склерозом на однородном фоне и на фоне помехи (рисунок 6, б).

Чтобы посмотреть влияние помехи на амплитуду ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов, был построен график зависимости размаха ранних компонентов вызванных потенциалов от контраста шахматного паттерна (рисунок 7). Размах ранних компонентов вызванных потенциалов с увеличением контраста увеличивается и у здоровых испытуемых, и у пациентов с рассеянным склерозом, но более выражено у здоровых. а б.

0.04.

0,16.

2мкВ лл л гЛС v.

•7 л /а Л цд/v.

У К У Л^ ыг N1 N2 а л) у-аа у ['. 1.

2шВ.

500 ис.

500 ис.

Рис. 6. Усредненные вызванные потенциалы при стимуляции шахматным паттерном различного контраста на однородном фоне и на фоне помехи (общее усреднение по ответам 12 здоровых и 12 пациентов на 100 предъявлений стимула каждому из них), а — данные здоровых наблюдателейб — данные пациентов с рассеянным склерозомА — однородный фон, Б — фон с помехой.

У здоровых субъектов добавление структурированной помехи с контрастом 0,3 приводит к уменьшению размаха N1- Р| вызванного потенциала при четырех контрастах шахматного паттерна: 0.04, 0.08, 0.16, 0.32. У пациентов, по сравнению со здоровыми субъектами, достоверного снижения размахов ранних компонентов вызванных потенциалов не наблюдается. а.

I б.

0,01.

0,1 контраст.

Рис. 7. Зависимость размаха ранних компонентов вызванных потенциалов (Ы1-Р1) от контраста шахматного паттерна на однородном сером фоне и на фоне помехи у здоровых субъектов и пациентов с рассеянным склерозом. Регистрация ЗВП осуществлялась с центрального затылочного отведения — канала От сплошная линия — на однородном фоне, пунктирная линия — на фоне помехи.

Исходя из полученных данных, можно говорить о том, что уровень внутреннего шума у пациентов выше, чем у здоровых субъектов, что может быть обусловлено наличием патологического процесса, который затрагивает работу механизмов первичной фильтрации. Отметим, что значения размахов этих компонентов при ранних контрастах при добавлении помехи у здоровых наблюдателей совпадают со значениями размахов у пациентов без помехи (рис. 7).

После проведенных психофизических и электрофизиологических исследований были изучены особенности клинических проявлений и жалоб со стороны зрительной системы у всех пациентов с рассеянным склерозом, которые участвовали в исследованиях. Так пациенты с доминирующим снижением, а — размах у здоровых субъектовб — размах у пациентов, контрастной чувствительности в области низких и средних пространственных частот предъявляли жалобы на нечеткость изображения крупных объектов, размытость контура и нарушение ориентации в пространстве. У пациентов с доминирующим снижением контрастной чувствительности в области высоких пространственных частот наблюдалось быстрое цветовое утомление, резкое снижение функциональной устойчивости центрального хроматического зрения, а также незначительное снижение остроты зрения, не поддающееся коррекции. В дальнейшем большинству пациентов был проведен метод традиционной магнитно-резонансной томографии. Он не показал очаги демиелинизации у этой группы пациентов. Затем этим же пациентам был проведен метод тензорной трактографии. Он показал достоверное снижение фракционной анизотропии у группы пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) в пирамидно-мозжечковой области. А у группы пациентов со снижением в области высоких пространственных частот наблюдалось достоверное снижение фракционной анизотропии в зрительных путях. Таким образом, и по клиническим данным и по данным тензорной трактографии две группы пациентов с рассеянным склерозом имеют характерные отличия.

СОВОКУПНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ПО ВСЕМ МЕТОДАМ ИССЛЕДОВАНИЯ У ЗДОРОВЫХ ИСПЫТУЕМЫХ И ПАЦИЕНТОВ С РАННИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

Результаты по методикам исследования представлены в таблице 1. методика пациенты с нарушениями пациенты с нарушениями магно-системы парво-системы измерение КЧ Снижение КЧ в области Снижение КЧ в области низких и средних ПЧ высоких ПЧ измерение.

ЗВП на амплитуда N1 — норма, амплитуда N1- снижена^. шахм.п. амплитуда Р1 — снижена^ амплитуда Р1 — норма одной ПЧ и разл. контраста измерение амплитуда N1 амплитуда N1.

ЗВП на на низких и средних ПЧ — на низких и средних ПЧ шахм.п. снижена [, норма, одного на высоких ПЧ — норма на высоких ПЧ — снижена контраста и амплитуда Р1 амплитуда Р1 различной на низких и средних ПЧ — на низких, средних и высоких.

ПЧ снижена], ПЧ — норма на высоких ПЧ — норма.

Клинические нечеткость изображения быстрое цветовое утомление, данные крупных объектов, незначительное снижение размытость контура, остроты зрения, преходящая диплопия, неподдающееся коррекции. нарушение ориентации в пространстве тензорная трактография снижение фракционной анизотропии в пирамидно-мозжечковой снижение фракционной анизотропии в зрительных путях области.

Таблица 1. Результаты, полученные с помощью методов: визоконтрастометрии, зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн одной пространственной частоты и различного контраста и шахматный паттерн одного контраста и различной пространственной частоты, а также клинические данные и данные тензорной трактографии.

По всем методикам, которые были проведены в данной работе две группы пациентов с рассеянным склерозом продолжительностью заболевания до 7 лет (на ранних стадиях рассеянного склероза): имеют характерные отличия. Таким образом, эти пациенты могут быть разделены на 2 группы: пациенты с нарушениями магно-системы и пациенты с нарушениями парво-системы.

ОБСУЖДЕНИЕ.

В данной работе мы продолжили изучать избирательное функционирование магнои парво-систем на основе частотно-контрастных характеристик, по данным визоконтрастометрии и при помощи измерения ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов. Использование полного спектра частотно-контрастных характеристик и зрительных вызванных потенциалов позволяет характеризовать как скрытые, так и клинически явные нарушения функциональной способности нервных структур, распространенность этих нарушений. Вызванные потенциалы существенно дополняют клинические данные, а также используются для оценки динамики и прогнозирования течения рассеянного склероза, эффективности терапии. Значимость вызванных потенциалов при диагностике рассеянного склероза обусловлена функциональной направленностью. Большая степень корреляции вызванных потенциалов с клиническими проявлениями, позволяет им сохранять высокий уровень значимости при изучении рассеянного склероза. Электрофизиологические исследования позволяют оценить пространственно-частотные характеристики отдельных звеньев зрительной системы.

По данным клинических наблюдений, рассеянный склероз — заболевание, при котором часто встречаются нарушения в работе зрительной системы (Завалишин, Головкин, 2000). Так, для 85,6% больных с рассеянным склерозом характерно наличие центральной скотомы. У 32% пациентов наблюдается быстрое цветовое утомление, резкое снижение функциональной устойчивости центрального хроматического зрения на ранних стадиях рассеянного склероза и вплоть до нарушения восприятия трех основных цветов на поздних (Завалишин, Головкин, 2000). У 15% пациентов с рассеянным склерозом выявляется снижение остроты зрения, в острый период до сотых единиц. У пациентов с рассеянным склерозом может также нарушаться световая адаптация: ухудшается фототопическое (дневное) зрение, возникает чувство ослепленности даже при умеренной, раннее хорошо переносимой яркости света. Все эти изменения характерны для поражения мелкоклеточной системы (парво-системы).

Методом измерения зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн заданной пространственной частоты и разного контраста, предъявляемые на равномерном фоне или на фоне структурированной помехи, мы получили данные, свидетельствующие о том, что помеха влияет на вызванные потенциалы у здоровых субъектов и не влияет у пациентов. У здоровых наблюдателей при предъявлении шахматного паттерна на равномерном сером фоне во временном интервале от 80 до 140 мс после предъявления стимула нас интересовали два ранних компонента N1 и Р]. По изменению размаха первой волны (N1- Р1) мы осуществим расчет внутреннего шума как эквивалентного по методике, предложенной ранее. Для этого определим пороговый контраст стимула при наличии помехи. Рассмотрим результаты измерений величины размаха (N1- Р1) и проведем линию тренда до пересечения с осью абсцисс (рис. 8, а, б). Экстраполяция линии тренда необходима, так как при малых контрастах стимула амплитуда вызванного потенциала теряется в шуме ЭЭГ.

Так, контраст, применяемой нами в данной серии исследований, помехи <зпом = 0,3, пороговый контраст стимула при наличии помехи у здоровых испытуемых равен 0,015. Эту величину мы получили, экстраполируя линию тренда для данных, полученных в результате измерения вызванных потенциалов при наличии помехи.

6 5 4 со х 2×3 я 2 м О о.

2 1 О.

0,001.

Рис. 8. Зависимость размаха ранних компонентов вызванных потенциалов от контраста шахматного паттерна на однородном сером фоне и на фоне помехи у здоровых испытуемых и пациентов с РС. а — размах М1-Р1 у здоровых субъектов, б — размах N1 -Р1 у пациентов. У здоровых испытуемых: линия тренда с ромбами — на однородном фоне, линия тренда с квадратами — на фоне помехи. У пациентов: линия тренда с треугольниками — на однородном фоне, линия тренда с кружками — на фоне помехи.

Пороговое отношение ц/ сигнал / шум при помехе у здоровых наблюдателей составляет.

Ч> при помехе = 0,01 5 / 0,3 = 0,05.

В наших опытах сигнал представлял собой шахматный паттерн, состоящий из 20×20 ячеекшум был представлен ячейками такого же размера, контраст.

0,01 0,1 контраст ш.

Ь£.

X п г го (О о. 1 0.

0,001.

—.

0,01.

0,1 контраст которого менялся по Гауссовому закону. Отклонение яркости от среднего для каждой шумовой ячейки было некоррелированным. Примем во внимание, что зрительная система осуществляет усреднение шума от площади паттерна, т. е. пространственную фильтрацию наблюдаемого изображения, которая близка к согласованной фильтрации. Поэтому полученный нами результат необходимо умножить на корень квадратный из числа ячеек паттерна, а именно корень квадратный из 400, который равен 20. В результате у при помехе = 0,05×20 = 1,0.

Допускаем, что пороговое отношение сигнал / шум у без помехи также равно 1,0, но ограничивающим фактором будет внутренний шум.

Ч* без помехи — 1 $ или.

V без помехи = 1,0 = 0,006/ст, где ст — контраст внутреннего шума.

Теперь мы рассчитаем контраст внутреннего шума ст= 0,006/1,0=0,006.

Аналогично мы провели расчет внутреннего шума у больных рассеянным склерозом. Пороговый контраст для обнаружения шахматного паттерна данного размера в вызванном потенциале составил 0,008. В отличие от здоровых испытуемых у больных величина порогового контраста при наличии помехи и без нее одна и та же. Пороговое отношение сигнал/шум составило 0,6. Величина внутреннего шума у больных равна 0,013. Следовательно, контраст внутреннего шума у больных рассеянным склерозом в начальных стадиях более чем в 2 раза выше, чем у здоровых наблюдателей.

По раннее полученным данным известно, что амплитуда вызванных потенциалов зависит от контраста, пространственной частоты и яркости тестовых решеток (Campbell, Kulikowski, 1966; Campbell, Maffei, 1970; Campbell, Kulikowski, 1972; Kulikowski, Tolhurst, 1973; Murray, Parry, 1988; Peterzell, Norcia, 1997; Rovamo, 1992). Раннее было показано, что маскировка синусоидальных тестовых решеток узкополосным сигналом влияет только на амплитуду вызванных потенциалов (Burr, Morrone, 1987). Как показали наши предыдущие исследования добавление широкополосной помехи, не приводит к принципиальному изменению в компонентном составе вызванного потенциала (Шелепин, 1999; Shelepin, 1997, 1998, 1999). Незначительно изменяются также и латентные периоды основных компонентов (Хараузов, 1999; Муравьева, 2004). Это свидетельствует о том, что добавление помехи приводит к изменению активности тех же систем, которые реагировали на предъявление стимулов на равномерном фоне. В этой работе было показано, что при добавлении помехи к тестовому стимулу у здоровых испытуемых наблюдается снижение амплитуды размаха ранних компонентов, т. е. добавление внешнего шума затрудняет работу первичных звеньев зрительной системы. Необходимо отметить, что существенное влияние помеха оказывает на нейроны, активизирующиеся через 80−140 мсек после появления стимула. Вероятней всего, в этот период сигнал поступает из ядер наружного коленчатого тела по магнои парво-путям зрительной системы в первичную зрительную кору. По полученным данным у пациентов амплитуда ранних компонентов вызванных потенциалов не меняется. Это объясняется тем, что при рассеянном склерозе возрастает уровень внутреннего шума (Muravjeva, 2000; Muravyova, 2001, 2002, 2006; Муравьева и др., 2004). Такое изменение может быть следствием нарушения изолированного проведения возбуждения по миелинизированным нервным волокнам и появления эфаптической передачи импульса между аксонами (Квасов, Науменко, 1935; Katz, Schmitt, 1939; Черниговская, 1970; 2001). Причиной также могут быть снижение скорости проведения импульса, нарушения характера, частоты и ритмичности проведения потенциала действия, блокирование частых потоков импульсов и полная блокада проводимости. Возникает разная степень повреждения миелина и разное время проведения нервного импульса, которые приводят к нарушению общего порядка следования импульсов в зрительных путях и выпадению синхронности прохождения потенциала действия — временной дисперсии (Waxman, 1982; Муравьева, 2004). Следует заметить, что рассмотренные источники внутренних шумов в каналах зрительной системы характерны для пациентов с рассеянным склерозом. В норме доминируют шумы, источники которых локализованы на входных каскадах обработки зрительной информации (Говардовский, 1978).

Сопоставление результатов электрофизиологических и психофизических исследований дает возможность соотнести отдельные компоненты вызванного потенциала с работой различных каналов и механизмов в зрительной системе. Поэтому группе здоровых испытуемых и пациентов была измерена контрастная чувствительность. Эти измерения на отдельных пациентах с рассеянным склерозом проводились и ранее, однако в силу недостаточности технических возможностей, диапазон пространственных частот был ограничен на низких и на высоких пространственных частотах (Regan, 1977; 1981; Bodis — Wollner, 1979; Шелепин, 1985). В результате наших измерений контрастной чувствительности были получены две группы испытуемых с ранним рассеянным склерозом: с доминирующим снижением контрастной чувствительности на низких и средних пространственных частотах и с доминирующим снижением контрастной чувствительности на высоких пространственных частотах. Предварительные данные были опубликованы ранее (Muravyova, 2007, 2009; Муравьева, 2008). По литературным данным, было известно, что нарушение контрастной чувствительности может происходить в любом участке диапазона пространственных частот (Regan, 1977; 1981; Bodis — Wollner, 1979; Vignetto, 1990): изолированно на низких и средних пространственных частотах и изолированно на высоких пространственных частотах. Если провести параллель между полученными данными и характеристиками двух систем, можно предположить следующее. Снижение контрастной чувствительности на низких и средних пространственных частотах косвенно свидетельствует о доминирующем поражении крупноклеточной системы (фазического временного канала). Снижение на высоких пространственных частотах — о доминирующем поражении мелкоклеточной системы (тонического временного канала). Таким образом, мы получили у одной группы достоверные данные, свидетельствующие о нарушении работы магносистемы, а у другой парвосистемы. Эти данные были подтверждены методом измерения зрительных вызванных потенциалов: на реверсивный шахматный паттерн одной пространственной частоты и различного контраста и на шахматный паттерн различной пространственной частоты и одного контраста на однородном фоне.

При стимуляции шахматным паттерном различной пространственной частоты и одного контраста были получены следующие данные. В группе пациентов с рассеянным склерозом с доминирующим снижением контрастной чувствительности в области низких и средних пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) амплитуда компонента N1 группы наблюдателей с рассеянным склерозом достоверно не отличается от здоровых наблюдателей во всем диапазоне рассматриваемых частот (на низких, средних и на высоких). Амплитуда компонента Р1 достоверно выше у здоровых наблюдателей, чем у наблюдателей с рассеянным склерозом. Однако на высоких пространственных частотах амплитуда компонента Р1 достоверно не отличается. В группе пациентов с доминирующим снижением контрастной чувствительности в области высоких пространственных частот амплитуда компонента N1 достоверно не отличается на низких и средних пространственных частотах. Однако на высоких пространственных частотах амплитуда компонента N1 у здоровых наблюдателей достоверно выше, чем у наблюдателей с рассеянным склерозом. Достоверных отличий амплитуды компонента Р1 у здоровых наблюдателей и наблюдателей с рассеянным склерозом не наблюдается как в области низких и средних, так и в области высоких пространственных частот. Эти данные подтверждают данные других авторов о принадлежности компонента N1 к парвосистеме: компонент N1 более выражен при действии стимулов с высокими пространственными частотами, и компонента Р1 — к магносистеме: Р1 более выражен при действии стимулов с низкими пространственными частотами (Kaplan, Snapley, 1986; Previc, 1987; Livingston, Hubel, 1988; Previc, 1988; Lee, 1990; Куликовский, Робсон, 1999; Kulikowski, 1987).

При стимуляции шахматным паттерном заданной пространственной частоты и различного контраста были получены следующие данные. У здоровых компонент N1 появляется только после значения контраста стимула 0.16, а при низких контрастах ответ отсутствует. Амплитуда компонента N1 увеличивается постепенно. По данным, полученным раннее другими исследователями (Kaplan, Snapley, 1986; Previc, 1987; Kulikowski, 1987; Livingston, Hubel, 1988; Previc, 1988; Lee, 1990; Куликовский, Робсон, 1999), это описание характерно для парвосистемы, так как парвосистема малочувствительна к изменению контраста. У группы пациентов со снижением в области высоких пространственных частот компонент N1 не определяется во всем диапазоне рассматриваемых пространственных частот, что подтверждает нарушения работы парво-системы. У группы пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот и у здоровых наблюдателей достоверного отличия не наблюдается. Что касается компонента Р1, он появляется уже при контрасте стимула 0.04 (при низком контрасте). Амплитуда компонента Р1 быстро увеличивается с увеличением контраста стимула. По данным, полученным раннее другими исследователями (Kaplan, Snapley, 1986; Previc, 1987; Kulikowski, 1987; Livingston, Hubel, 1988; Previc, 1988; Lee, 1990; Куликовский, Робсон, 1999), это приведенное описание характерно для магносистемы, так как эта система чувствительна к изменению контраста. У группы пациентов со снижением в области высоких пространственных частот достоверного отличия и у пациентов, и у здоровых не наблюдается. У группы пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот амплитуда компонента Р1 у здоровых наблюдателей достоверно выше, чем у наблюдателей с рассеянным склерозом, что подтверждает нарушение работы магносистемы.

Таким образом, в одной группе пациентов с ранним рассеянным склерозом доминируют нарушения в работе парвосистемы и с точки зрения характеристики компонента N1, и с точки зрения пространственно — частотных характеристик (нарушения в области высоких пространственных частот). Так, компонент N1 более выражен при действии высококонтрастных стимулов и высоких пространственных частот (Kulikowski, 1987). В другой группе доминируют нарушения в работе магносистемы и с точки зрения характеристики компонента Р1, и с точки зрения пространственночастотных характеристик (нарушения в области низких и средних пространственных частот). Компонент Р1 более выражен при действии низкоконтрастных стимулов и низких пространственных частот (Kulikowski, 1987). Итак, полученные психофизические и электрофизиологические данные коррелируют между собой.

В последние годы исследователям, занимающимися проблемами патогенеза рассеянного склероза, стали доступны новые МРТ методики, обладающие большей чувствительностью к повреждению тканей по сравнению с рутинной МРТ и позволяющие оценивать функциональное состояние зрительных путей. Среди них наибольший интерес представляет импульсная последовательность диффузионной тензорной визуализации (diffusion tensor imaging). Как уже раньше упоминалось, в основе этого метода лежит чувствительность магнитно-резонансной томографии к микроскопическому движению молекул воды. Основные показатели: истинный коэффициент диффузии, средний коэффициент диффузии и фракционная анизотропия или энтропия. Фракционная анизотропия отражает степень выравнивания целлюлярных структур внутри фибриллярных трактов и их структурную целостность (Cassol, 2004; Sijens, 2006). Показано достоверное снижение фракционной анизотропии испытуемых с рассеянным склерозом. Полученные нами данные подтвердили правомерность утверждения о том, что начальные изменения, регистрируемые при помощи метода диффузионной тензорной визуализации у пациентов с рассеянным склерозом, могут предшествовать выявлению очагов, выявленных традиционным методом МРТ. Таким образом, можно сделать вывод, что применение диффузионной тензорной МРТ позволяет визуализировать и количественно оценивать изменения, не видимые на традиционных MP-томограммах. Также применение методики дает возможность судить о прогнозе течения некоторых нейродегенеративных заболеваний головного мозга, в частности рассеянного склероза. При этом неблагоприятным прогностическим критерием является снижение коэффициента фракционной анизотропии у пациентов с рассеянным склерозом в неизмененном на традиционных MP-томограммах белом веществе головного мозга.

Для сравнения с электрофизиологическими и данными измерения пороговой контрастной чувствительности у этих же двух групп наблюдателей с рассеянным склерозом и у той же группы здоровых наблюдателей была произведена традиционная ядерно-магнитно-резонансная томография. Данные МРТ не показали участки демиелинизации у пациентов с ранним рассеянным склерозом. Таким образом, видимых очагов в проекции проводящих путей зрительной лучистости выявлено не было.

В дальнейшем этим же пациентам была проведена диффузионная тензорная трактография. Был проведен сравнительный анализ изменений фракционной анизотропии (т.е. величины, определяющей организацию структуры головного мозга, которая зависит от количества и ориентации проводящих путей (трактов) белого вещества головного мозга) у пациентов в динамике. Данные, полученные на одном пациенте представлены на рисунке 9. На томограмме 9а в месте, отмеченном желтой стрелкой, нет очага рассеянного склероза, на томограмме 96 отчетливо виден очаг рассеянного склероза. Появление «нового» очага рассеянного склероза было зафиксировано при втором контрольном сканировании. R r V, а б.

Рис. 9. Пациент К. MPT, pd-ВИ в разных временных точках (разница 6 месяцев). Иллюстрация возникновения нового очага рассеянного склероза: в первой временной точке (а, стрелка) интенсивность MP-сигнала соответствует неизмененному белому веществу, во второй временной точке (б, стрелка) отчетливо визуализируется очаг рассеянного склероза.

Всего были обследованы 62 больных с рассеянным склерозом (рисунок 10). МРТ выполняли на томографе «Magnetom Symphony» (Siemens) с индукцией магнитного поля 1.5 Тесла. Для получения диффузионно-тензорных изображений использовали методику одноимпульсной эхопланарной томографии без подавления сигнала от свободной жидкости.

В результате каждого диффузионно-взвешенного исследования получали двенадцать серий срезов с одинаковой локализацией так называемых комбинированных изображений для оценки различных показателей тканей головного мозга. Полученные изображения обсчитывались с использованием встроенной постпроцессорной программы (Neuro 3D), которая включала в себя построение карт фракционной анизотропии (цветных и с градацией серого цвета), измеряемого коэффициента диффузии, диффузионного тензора, реконструкции проводящих путей в трехмерном режиме.

В ходе исследования данных МРТ применяли процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных и оценку значимости различий относительных величин частоты по t-критерию Стьюдента с использованием преобразования Фишера.

При помощи программного пакета FSL выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение фракционной анизотропии в следующих зонах: корпус мозолистого тела, шейка мозолистого тела и белое вещество лобных долей (рисунок 10). Для получения количественных показателей было проведено измерение значений коэффициента фракционной анизотропии у каждого пациента и лиц группы контроля (норма) в указанных зонах. Наблюдалось снижение коэффициента фракционной анизотропии в 1-ой и во 2-ой временных точках, конкретно в тех зонах, где в третьей временной точке появился очаг рассеянного склероза. На основании полученных данных, был сделан вывод, что признаки очаговой демиелинизации могут быть определены с применением диффузной тензорной трактографии раньше, чем с применением традиционной магнитнорезонансной трактографии (Муравьева, 2013). б в.

Рис. 10. Иллюстрация результатов статистической обработки данных с помощью — снижение фракционной анизотропии у больных рассеянным склерозом (выделено красным цветом, черная стрелка), р<0,05 (а — аксиальная плоскость, баксиальная плоскость, в — корональная плоскость).

Коэффициент фракционной анизотропии во всех очагах рассеянного склероза в среднем снижен в 2 раза, по сравнению с коэффициентом фракционной анизотропии в «контрольной» зоне (симметричной зоне противоположного полушария), что обусловлено демиелинизирующим процессом в них (контрольная зона выбиралась симметрично в противоположном полушарии, при отсутствии там патологических изменений белого вещества) (таблица 2).

Зона интереса Значение Значение коэффициента коэффициента фракционной фракционной анизотропии анизотропии (группа контроля).

Очаг рассеянного склероза 0,160±0,099.

Контрольная зона 0,267±0,073.

Корпус мозолистого тела 0,536±0,053 0,788±0,021*.

Шейка мозолистого тела 0,664±0,032 0,812±0,023.

Белое вещество лобных долей 0,360±0,066 0,478±0,070.

Таблица 2. Снижение фракционной анизотропии у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых испытуемых в различных областях мозга.

Использование полного спектра частотно-контрастных характеристик и зрительных вызванных потенциалов позволяет характеризовать как скрытые, так и клинически явные нарушения функциональной способности нервных структур, и распространенность этих нарушений. Вызванные потенциалы существенно дополняют данные МРТ и клинические данные, используются для оценки динамики и прогнозирования течения рассеянного склероза, а также оценки эффективности терапии. Значимость вызванных потенциалов для исследования процессов, происходящих в зрительной системе при раннем рассеянном склерозе, обусловлена большей чувствительностью метода, так как отражает функциональное состояние зрительной системы, в то время как МРТ исследование характеризует структурные изменения в зрительной системе. С учетом этих особенностей вызванные потенциалы не могут подменять или дублировать данные МРТ. Большая степень корреляции вызванных потенциалов с клиническими проявлениями, чем МРТ, позволяет им сохранять высокий уровень значимости при изучении рассеянного склероза. Трактография — метод, основанный на импульсной последовательности диффузионной тензорной визуализации, позволяет оценивать функционирование структур белого вещества, таких как кортикоспинальные тракты, мозолистое тело и другие проводящие пути. Трактография позволила глубже изучить состояние проводящих путей при рассеянном склерозе, хотя применение в клинической практике данного метода пока ограничено (Wilson, 2003; Rovaris, 2005— Tavazzi, 2007).

Данные, представленные в нашей работе, подтверждают наличие двух групп испытуемых: с нарушением в области высоких пространственных частот (доминирование нарушений мелкоклеточной системы — парвосистемы) и с нарушением в области низких и средних пространственных частот (доминирование нарушений крупноклеточной системы — магносистемы). Полученные данные подтвердили методологическую важность выделения двух крайних форм многообразных клеточных типов, осуществляющих переработку и передачу зрительной информации от глаза к мозгу. Выделение этих двух типов как самостоятельных каналов косвенно подтверждает и проведенное ранее сравнительное изучение нарушений зрения и слуха у больных рассеянным склерозом (Шелепин, 1985). Видеограмма для оценки зрительных функций — это аналог аудиограммы для слуха. Снижение чувствительности испытуемого в том или ином участке видимого или звукового диапазона отражает поражение проводящих путей, представленных миелиновыми волокнами определенного диаметра, в частности сочетанное поражение двух систем: крупных клеток с длинными аксонами и большими рецептивными полями и мелких клеток с короткими аксонами и малыми рецептивными полями. Избирательное снижение контрастной чувствительности по данным аудиометрии и визоконтрастометрии подтверждает справедливость разделения на две функциональные группы клеток проводящих и обрабатывающих сенсорную информацию в разных органах чувств и вероятно в двигательных волокнах.

В этой работе была также решена задача, заключающаяся в проверке взаимосвязи изменений в двух каналах зрительной системы, выявленных с помощью психофизических и электрофизиологических методов, с изменениями, полученными методами магниторезонансной томографии и тензорной трактографии. Таким образом, представленные методики (визоконтрастометрия, вызванные потенциалы и тензорная трактография) могут эффективно дополнять друг друга в изучении процессов, происходящих в каналах зрительной системы.

Обобщив все полученные нами психофизические и электрофизиологические данные, мы можем утверждать следующее. Во-первых, по данным психофизических и электрофизиологических исследований, пациентов с ранним рассеянным склерозом действительно можно разделить на две группы: с нарушением в области низких и средних пространственных частот (доминирование нарушений крупноклеточной системы — магносистемы) и с нарушением в области высоких пространственных частот (доминирование нарушений мелкоклеточной системы — парво-системы). И, во-вторых, полученные данные подтверждают различия в особенностях клинической симптоматики разных групп пациентов в процессе развития рассеянного склероза.

Огромное значение имеет сравнение психофизических и электрофизиологических результатов, полученных с помощью других исследований.

Заслуживающим внимание является работа Брюк с соавторами о роли хемокинов в патогенезе рассеянного склероза (Вгйск, 2002). Так, лейкоцитарный инфильтрат, характеризующий воспаление тканей считается интегралом в патогенезе рассеянного склероза. Он подчеркивает важность понимания механизмов миграции лейкоцитов. Хемокины выделяются белками, которые регулируют обмен лейкоцитов в органах-мишенях. Рецепторы хемокинов по-разному экспрессируются на лейкоцитах и являются потенциальных биомаркерами активности заболевания. Хемокины при разных формах рассеянного склероза бывают двух типов.

Особый интерес представляет работа, проведенная с помощью широкого спектра иммунологических и нейробиологических маркеров (ЬиссЫпеШ, 2000). По мнению Лучиннети с соавторами рассеянный склероз (РС) является болезнью, с глубокой неоднородностью клинического течения, характеризующийся нейродегенеративными поражениями, а также вовлечением локусов генов.

Различие в особенностях аутоиммунных инфекций, которые возникают при разных формах рассеянного склероза наводит на мысль, что эта болезнь может иметь гетерогенные пато-генетические механизмы течения. Эти предположения поддерживаются экспериментальными доказательствами. Для фундаментального разделения форм демиелинизации Лучиннети с соавторами использовал оценку утраты миелина, локализацию повреждения, форму деструкции олигодендроцитов, и иммунопатологические данные активации комплемента. Автор выделил две формы рассеянного склероза. Для первой было выявлено близкое сходство с Т-клеточными и Т-клеточно плюс антител-опосредованными аутоиммунными энцефаломиелитами. Другая группа наводит на мысль о первичной дистрофии олигодендроцитов, напоминающию дистрофию, вызванную вирусами или токсинами, а не аутоиммунными заболеваниями.

Таким образом, выбор биологической модели избирательного поражения магнои парво-каналов для изучения этих каналов в диссертационной работе был оправдан.

ВЫВОДЫ.

1. В результате измерения контрастной чувствительности у здоровых испытуемых и у испытуемых на ранних стадиях рассеянного склероза установлено, что у пациентов, по сравнению со здоровыми испытуемыми, доминирует снижение контрастной чувствительности либо в диапазоне низких и средних, либо в области высоких пространственных частот. Эти изменения чувствительности в определенной полосе пространственных частот отражают у одних пациентов избирательные нарушения в работе магно-системы, а у других пациентов в работе парво-системы.

2. В электрофизиологических исследованиях у здоровых испытуемых изучена взаимосвязь ранних компонентов вызванных потенциалов с работой магнои парво-каналов зрительной системы. Показано, что компонент N1 более выражен при действии высококонтрастных стимулов и высоких пространственных частот, вероятно, он отражает работу парво-клеточной системы. Компонент Р1 более выражен при действии низкоконтрастных стимулов и низких пространственных частот, вероятно, он отражает работу магно-клеточной системы зрительного анализатора.

3. Измерения изменения амплитуды этих компонентов у больных позволили выделить те же две группы пациентов, что и выделенные субъективным психофизическим методом визоконтрастометрии. У одной группы доминируют нарушения чувствительности к высококонтрастным стимулам в области высоких пространственных частот. У другой группы — к низкоконтрастным стимулам в области низких и средних пространственных частот.

4. Полученные психофизические и электрофизиологические данные были сопоставлены с особенностями клинической картины заболеваний у двух групп пациентов. Так, у пациентов с доминированием нарушений в работе парвосистемы наблюдались клинические проявления, характерные для дисфункции парво-системы. А у пациентов с доминированием нарушений в работе магно-системы наблюдались клинические проявления, характерные для дисфункции магно-системы.

5. В исследованиях помехоустойчивости на основании сравнительного анализа ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов в ответ на предъявление шахматного паттерна разного контраста на равномерном фоне и на фоне структурированной помехи установлено, что у здоровых испытуемых размах ранних компонентов N1 — Р| в 2−3 раза выше, чем у пациентов в обеих группах. Добавление внешней помехи к стимулу приводит к снижению размаха компонентов ^-Р] у здоровых испытуемых более чем в 2 раза. У пациентов размах ранних компонентов N1¹ не снижается, что, возможно, связано с увеличением уровня внутреннего шума, связанного с патологическим процессом, возникающим в нейронных путях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Статьи в рецензируемых научных журналах:

1. Хараузов А. К., Шелепин Ю. Е., Пронин C.B., Красильников H.H., Муравьева C.B. Сравнительные электрофизиологические и психофизические измерения пространственно-частотных характеристик зрительной системы в условиях помехи // Опт. журн. -1999 — Т. 66, № 10. — С. 46−51.

2. Хараузов А. К., Шелепин Ю. Е., Пронин C.B., Красильников H.H., Муравьева C.B. Зрительные вызванные потенциалы при дихоптическом предъявлении тестовых синусоидальных решеток и помехи // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова.- 2001. Т.87, № 2. — С. 261−270.

3. Муравьева C.B., Шелепин Ю. Е., Дешкович A.A. Зрительные вызванные потенциалы человека на шахматный паттерн разного контраста в условиях помехи при рассеянном склерозе // Росс. Физиол. журн. им И. М. Сеченова — 2004 -Т. 90, № 4,-С. 463−473.

4. Муравьева C.B., Дешкович A.A., Шелепин Ю. Е. Магнои парвосистемы человека и избирательные нарушения их работы // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова, — 2008. Т. 94, № 6. С. 637−649. Переведена. Murav’eva S.V., Deshkovich A.A., Shelepin Y.E. The Human Magno and Parvo Systems and Selective Impairments of Their Functions // Neuroscie, and Behav. Physiol. — 2009. — V. 39, № 6b. — P. 535 543.

5. Муравьева C.B., Пронин C.B., Шелепин Ю. Е. Контрастная чувствительность зрительной системы человека // Экспериментальная психология. — 2010. — N 3. — С. 5−20.

6. Муравьева C.B., Фокин В. А., Ефимцев А. Ю., Шелепин Ю. Е. Пространственно-частотные каналы зрительной системы при рассеянном склерозе // Сенсорные системы — 2013 — Т. 27, № 2. — С. 130−143 (в печати).

Статьи в сборниках научных трудов и тезисы докладов:

1. Harauzov А.К., Shelepin Yu.E., Muravyova S.V. Electrophysiological and psychophysical measurements of spatial-frequency characteristics in suprathreshold conditions // Perception. — 1998. — V. 27, suppl. — P. 64.

2. Muravjeva S.V., Pronin S.V., Merkuliev A.V., Shelepin Y.E. Internal noise level in patients with Multiple Sclerosis // ProgrammAbstracts of NATO Advanced Study Institute. «Modulation of Neuronal Signaling: Implications for Visual Perception». -2000.-P. 52−53.

3. Muravyova S.V., Krasilnikov N.N., Shelepin Y.E., Deshkovich A.A. Does internal noise increased in the visual system of the patients with multiple sclerosis? // Perception. -2001, — V. 30.-P. 113−114.

4. Muravyova S.V., Komashnya A.V., Shelepin Y.E., Deshkovich A.A. Multiple sclerosis patients: MRI localisation and VEPs to checkerboard patterns in noise // Perception. — 2002. — V. 31. — P. 167.

5. Шелепин Ю. Е., Хараузов A.K., Дешкович А. А., Красильников H.H., Муравьева С. В. Внутренний шум как мера функционального состояния мозга человека // Материалы Всероссийская научно-практической конференции «Поленовские чтения». Сборник «Поленовские чтения» — 2005: Изд-во «Человек и здоровье». -С.30.

6. Muravyova S.V., Deshkovich A. A, Fokin V.A., Shelepin Y.E. The properties of internal noise in the visual system of patients with multiple sclerosis // Perception. -2006. -V. 35. — P. 130.

7. Muravyova S.V., Shelepin Y.E., Deshkovich A.A. Changes in magnocellular and parvocellular pathways in patients with an early stage of multiple sclerosis // Perception. — 2007.-V. 36.-P. 141.

8. Муравьева С. В., Шелепин Ю. Е. Контрастная чувствительность и внутренний шум у пациентов с рассеянным склерозом (психофизические и электрофизиологические методы исследования) // Материалы 2 Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». -Санкт-Петербург. — 2009. — С. 17−18.

9. Муравьева C.B., Фокин В. А., Ефимцев А. Ю., Шелепин Ю. Е. Сравнение результатов картирования головного мозга методом зрительных вызванных потенциалов, магниторезонансной томографии и тензорной трактографии при ранних стадиях рассеянного склероза // Сборник научных трудов международной научной конференции. Измерительные и информационные технологии в охране здоровья. Метромед — 2011. — С. 232−233.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ЗВП — зрительный вызванный потенциал.

PC — рассеянный склероз.

МРТ — магнитно-резонансная томография.

Р1 — позитивный пик (волна) с латентностью 100 мс.

N1 — негативный пик с латентностью 60 мс.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ.

Рис. 1. Шахматный паттерн различной пространственной частоты (0.61, 1.21, 2.43, 4.85 цикл/угл. град) и постоянного контраста (1.0).

Рис. 2. Шахматный паттерн одной пространственной частоты и различного контраста на однородном фоне (вверху) и на фоне помехи (внизу). Рис. 3. Зависимость значений контрастной чувствительности от пространственной частоты стимула со стандартными отклонениями. а — группа здоровых наблюдателей, б — группа пациентов со снижением в области высоких пространственных частот, в — группа пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот, г — группа пациентов с равномерным снижением во всем диапазоне пространственных частот. В основе разделения пациентов на группы лежит доминирование снижения контрастной чувствительности в видимом диапазоне пространственных частот. По оси абсцисс — пространственная частота, цикл/угл. градпо оси ординат — контрастная чувствительность К" 1.

Рис. 4. Зависимость амплитуды ранних компонентов вызванных потенциалов от контраста шахматного паттерна (при пространственной частоте стимула 1,21 цикл/угл. град) со стандартными отклонениями.

Регистрация ЗВП осуществлялась с центрального затылочного отведения — канала Ог. а — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области высоких пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) — б — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области низких и средних пространственных частот (по данным визоконтрастометрии). По оси абсцисс — контрастпо оси ординат — амплитуда (мкВ).

Рис. 5. Зависимость амплитуды ранних компонентов вызванных потенциалов от пространственной частоты стимула со стандартными отклонениями, а — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области высоких пространственных частот (по данным визоконтрастометрии). б — здоровые испытуемые и испытуемые с рассеянным склерозом со снижением в области низких и средних пространственных частот (по данным визоконтрастометрии) — По оси абсцисс — пространственная частота, цикл/угл.градпо оси ординат — амплитуда, мкВ.

Рис. 6. Усредненные вызванные потенциалы при стимуляции шахматным паттерном различного контраста на однородном фоне и на фоне помехи общее усреднение по ответам 12 здоровых и 12 пациентов на 100 предъявлений стимула каждому из них), а — данные здоровых наблюдателейб — данные пациентов с рассеянным склерозомА — однородный фон, Б — фон с помехой Рис. 7. Зависимость размаха ранних компонентов вызванных потенциалов (1Ч1-Р1) от контраста шахматного паттерна на однородном сером фоне и на фоне помехи у здоровых субъектов и пациентов с рассеянным склерозом, аразмах у здоровых субъектовб — размах у пациентов, сплошная линия — на однородном фоне, пунктирная линия — на фоне помехи.

Рис. 8. Зависимость размаха ранних компонентов вызванных потенциалов от контраста шахматного паттерна на однородном сером фоне и на фоне помехи у здоровых испытуемых и пациентов с РС. а — размах ]ЧГ1-Р1 у здоровых субъектов, б — размах Ы1-Р1 у пациентов. У здоровых испытуемых: линия тренда с ромбами — на однородном фоне, линия тренда с квадратами — на фоне помехи. У пациентов: линия тренда с треугольниками — на однородном фоне, линия тренда с кружками — на фоне помехи.

Рис. 9. Пациент К. МРТ, р<1-ВИ в разных временных точках (разница 6 месяцев). Иллюстрация возникновения нового очага рассеянного склероза: в первой временной точке (а, стрелка) интенсивность МР-сигнала соответствует неизмененному белому веществу, во второй временной точке (б, стрелка) отчетливо визуализируется очаг рассеянного склероза.

Рис. 10. Иллюстрация результатов статистической обработки данных с помощью Б8Ь — снижение фракционной анизотропии у больных рассеянным склерозом в белом веществе лобных долей (выделено красным цветом, черная стрелка), р<0,05 а — аксиальная плоскость) и колене мозолистого тела (б — аксиальная плоскость, в — корональная плоскость).

СПИСОК ТАБЛИЦ

Таблица 1. Результаты, полученные с помощью методов: визоконтрастометрии, зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн одной пространственной частоты и различного контраста и шахматный паттерн одного контраста и различной пространственной частоты, а также клинические данные и данные тензорной трактографии.

Таблица 2. Снижение фракционной анизотропии у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых испытуемых в различных областях мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Тема диссертационной работы относится к области нейрофизиологии зрительного восприятия, которая направлена на изучение различных способов описания объектов окружающего мира, осуществляемое зрительной системой. Существует много разных способов передачи зрительной информации, которые обусловлены задачами, стоящими перед зрительной системой человека. С одной стороны, это поведение быстрого реагирования, необходимое для избегания различного рода опасностей, выделения значимых объектов, которые обеспечивает магноцеллюлярная система, а с другой — операции детального описания объектов, осуществляемые более медленной парвоцеллюлярной системой. Механизмам функционирования этих систем в современной нейрофизиологии недостаточно изучены.

В работе была использована такая болезнь как рассеянный склероз. Исходя во первых из того, что при рассеянном склерозе зрительные нарушения встречаются в 90% случаев даже при условии отсутствия ретробульбарного неврита в анамнезе заболевания. Во-вторых, по раннее полученным литературным данным нарушения контрастной чувствительности могут встречаться в любом участке диапазона пространственных частот, изолированно на низких и средних и высоких пространственных частотах. Имело также существенное значение, что предварительно в нашей лаборатории были получены данные о снижении чувствительности как зрительной, так и слуховой системы избирательно либо в области высоких, либо в области низких пространственных и звуковых частот на одних и тех же отдельных пациентах с рассеянным склерозом. Таким образом, организации каналов для разных сенсорных систем имеет общую биологическую структуру, и повреждающий фактор одинаково воздействует на однотипные волокна различных анализаторов. Поэтому болезнь рассеянный склероз была выбрана как патология проводящих путей, которая может сыграть существенную роль в исследовании организации каналов зрительной системы, и послужить биологической моделью исследования зрения при избирательном нарушении работы одного из каналов. В качестве меры оценки функционального состояния каналов нами было выбрано измерение контрастной чувствительности.

В диссертационной работе психофизическими (визоконтрастометрия) и электрофизиологическими (регистрация зрительных вызванных потенциалов) методами впервые выполнено исследование функционального состояния магнои парво-каналов зрительной системы у здоровых людей и пациентов с ранними стадиями рассеянного склероза (продолжительностью заболевания 5−7 лет). Полученные данные позволили дополнить знания о сущности ранее изученных биологических моделей.

На первом этапе исследования были выявлены три группы пациентов со снижением контрастной чувствительности в разных пространственно-частотных диапазонах. Сопоставление полученных результатов с клиническими данными развития болезни позволили исключить из дальнейшего рассмотрения пациентов с продолжительностью заболевания более 10 лет и наиболее прогрессирующей динамикой патологического процесса, а также разделить пациентов с начальными проявлениями рассеянного склероза на две группы со снижением контрастной чувствительности по пространственным частотам: на группу пациентов со снижением в области низких и средних пространственных частот и группу пациентов со снижением в области высоких пространственных частот.

Такое разделение было обосновано гипотезой о нарушениях в работе магно-системы у первой группы и парво-системы — у второй группы пациентов.

Последующие три этапа работы позволили проанализировать различия в параметрах вызванных потенциалов при варьировании пространственной частоты и контраста на однородном фоне и при использовании структурированной помехи. Полученные результаты подтвердили особенности течения патологического процесса по электрофизиологическим и психофизическим показателям. Эти данные были дополнены данными клинической картины болезни у этих пациентов.

На основе выполненного исследования и обобщения результатов можно утверждать, что выбор биологической модели избирательного поражения магно-и парво-каналов для изучения физиологической природы этих каналов оправдан.

Данная работа вносит вклад в физиологию зрения и практический вклад в ведение и наблюдение пациентов с рассеянным склерозом. Результаты исследования могут быть использованы в курсах лекций и практических учебных программ по физиологии, офтальмологии и неврологии. Использованные методы исследования могут быть внедрены в раннюю диагностику рассеянного склероза, оценку течения этой тяжелой болезни в отделениях неврологии.

1. Бардин К. В. Проблема порогов чувствительности и психофизические методы //М. Наука, — 1976. — С. 25−55.

2. Глезер. В. Д. Цуккерман. Информация и зрение // Изд-во Академии наук СССР. Ленинградское отд-ние. — 1961 -С.181.

3. Гнездицкий В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике // Таганрог. — ТРТУ. — 1997. С. 31.

4. Гнездицкий В. В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография // Таганрогский гос. радиотехн. универ. — 2000. — С. 466−491.

5. Говардовский В. И. Собственный шум, пороговая чувствительность и адаптация сетчатки // Сенсорные системы. — 1978. — С. 61−81.

6. Дешкович A.A., Красильников H.H., Одинак М. М., Пронин C.B., Шелепин Ю. Е. Внутренний шум зрительной системы — как мера функционального состояния мозга человека. Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний // СПб. Изд-во BMA. — 2000. — С. 35−36.

7. Завалишин И. А., Головкин В. И. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики // М. Медицина. — 2000. — С. 75−171.

8. Зенков Л. Р., Ронкин М. А. Функциональная диагностика нервных болезней // М. Медицина. — 1991;2-е изд. 640 с.

9. Квасов Д. Г., Науменко А. И. О тетанусе от одиночных раздражений в связи с нарушениями изолированного проведения нервных импульсов // Физиол. журн.

СССР. — 1935. — Т. 19, № 5. — С. 1014−1015.

10. Красильников H.H. Влияние шумов на контрастную чувствительность и разрешающую способность приемной телевизионной трубки // Техника телевидения. 1958. Т.25. С. 26−43. 1. Красильников H.H., Шелепин Ю. Е. Частотно-контрастная характеристика зрительной системы при наличии помех. Физиология человека. — 1996а. — 22 -(4). -С. 33−38.

12. Красильников H.H., Шелепин Ю. Е. Маскировка как результат согласованной фильтрации в зрительной системе человека // Физиология человека. — 19 966. -Т. 22, № 5. — С. 99−103.

13. Красильников H.H., Шелепин Ю. Е. Функциональная модель зрения // Оптический журнал. — 1997. — Т. 64, № 2. — С. 72−82.

14. Красильников H.H., Красильникова О. И., Шелепин Ю. Е. Модель формирования частотно-контрастной характеристики зрительной системы в зависимости от освещенности сетчатки // Сенсорные системы. — 1997. — Т. 11, № 3. С. 333−339.

15. Куликовский Я., Робсон Э. Пространственные, временные и хроматические каналы: электрофизиологическое обоснование // Оптич. журн. — 1999. — Т. 66, № 9. — С. 37−52.

16. Леонов Ю. П. Теория статистических решений и психофизика // М. «Наука». -1977.-С.233.

17.Лытаев С. А., Шостак В. И. Значение эмоциональных процессов у человека в механизмах анализа влияния разноконтрастной стимуляции // Журнал высшей нервной деятельности. — 1993. — Т. 43, № 6. — С. 1067−1074.

18. Муравьева C.B., Шелепин Ю. Е., Дешкович A.A. Зрительные вызванные потенциалы человека на шахматный паттерн разного контраста в условиях помехи при рассеянном склерозе // Росс. Физиол. журн. им И. М. Сеченова. -2004. — Т. 90, № 4. — С. 463−473.

19. Муравьева C.B., Дешкович A.A., Шелепин Ю. Е. Магнои парвосистемы человека и избирательные нарушения их работы // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2008. Т. 94. № 6. С. 637−649.

20. Муравьева C.B., Шелепин Ю. Е. Контрастная чувствительность и внутренний шум у пациентов с рассеянным склерозом (психофизические и электрофизиологические методы исследования). 2 Всероссийская научно-практическая конференция. // «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». -Материалы конференции. — СПб. — 2009. С. 15−16.

21. Муравьева С. В. (0,5), Пронин C.B. (0,2), Шелепин Ю. Е. (0,3) Контрастная чувствительность зрительной системы человека // Экспериментальная психология. — 2010. — N 3. — С. 5−20.

22. Муравьева C.B., Фокин В. А., Ефимцев А. Ю., Шелепин Ю. Е. Сравнение результатов картирования головного мозга методом зрительных вызванных потенциалов, магниторезонансной томографии и тензорной трактографии при ранних стадиях рассеянного склероза // Сборник научных трудов международной научной конференции. Измерительные и информационные технологии в охране здоровья. Метромед. — 2011. — С. 232−233.

23.Муравьева C.B., Фокин В. А., Ефимцев А. Ю., Шелепин Ю. Е. Пространственно-частотные каналы зрительной системы при рассеянном склерозе // Сенсорные системы — 2013 — Т. 27, № 2. — С. 130−143 (в печати).

24. Подвигин Н. Ф. Динамические свойства нейронных структур зрительной системы // Наука, Л. — 1979. — С. 54−57.

25. Подвигин Н. Ф., Макаров Ф. Н., Шелепин Ю. Е. Элементы структурно-функциональной организации зрительно — глазодвигательной системы // Наука, Л. — 1986. — С. 24−37.

26. Трифонов М. И., Шелепин Ю. Е., Павлов H.H., Шаревич В. Г., Попов A.B. Исследование частотно-контрастной характеристики зрительной системы в условиях помех // Физиология человека. — 1990. Т. 16, № 2. — С. 41−45.

27. Филд Д. Ю. Согласованный фильтр, вэйвлеты и статистика натуральных сцен // Оптический журнал. — 1999. — Т. 66, № 9. С. 45−57.

28. Хараузов А. К., Шелепин Ю. Е., Пронин C.B., Красильников H.H., Муравьева C.B. Сравнительные электрофизиологические и психофизические измерения пространственно-частотных характеристик зрительной системы в условиях помехи //Опт. Журн. — 1999.-Т. 66, № 10. С. 46−51.

29. Хараузов А. К., Шелепин Ю. Е., Пронин C.B., Красильников H.H., Муравьева C.B. Зрительные вызванные потенциалы при дихоптическом предъявлении тестовых синусоидальных решеток и помехи // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2001. -87, № 2. С. 53−64.

30. Цуккерман И. И. Статистическая структура изображений и особенности зрительного восприятия // Переработка информации в зрительной системе. Ленинград.- 1976.-С. 213.

31. Черниговская Н. В. О патофизиологических механизмах нейроаллергической реакции при рассеянном склерозе // Журн. невропатологии и психиатрии. -1970. — Т. 70, № 8. — С.1150−1155.

32. Черниговская Н. В., Черниговский В. Н. Эфаптическая передача возбуждения (клинико-физиологические аспекты). Проблемы общей и клинической физиологии сердечно-сосудистой системы // Киев. Наукова думка. — 1976. — С. 207−215.

33. Черниговская Н. В. Идеи В.Н. Черниговского, важные для интеграции физиологии и клинической неврологии // Успехи физиол. наук. — 2001. — Т. 32, № 4.-С. 82−93.

34. Шаде О. Г., (Schade О.). Новая система определения и измерения четкости изображения // В кн.: Оценка качества оптического изображения: Материалы юбилейного симпозиума «Сто лет национального бюро стандартов США» -1959.-С. 243−274.

35. Шамшинова A.M., Волков В. В. Функциональные методы исследования в офтальмологии // - М. Медицина. — 1998. С. 222−244.

36. Шевелев И. А. Динамика зрительного сенсорного сигнала // М. Наука. — 1971. -С. 101−104.

37. Шелепин Ю. Е., Колесникова Л. Н., Левкович Ю. И. Визоконтрастометрия (Измерение пространственных передаточных функций зрительной системы) //Л. Наука. — 1985. — 105 с.

38. Шелепин Ю. Е., Волков В. В., Макулов В. Б., Колесникова Л. Н., Паук В. Н. Измерение функциональных возможностей зрительной системы человека// Вестн. АН СССР. 9. — 1987.-63−72.

39. Шелепин Ю. Е., Глейзер В. Д., Бондарко В. М., Павловская М. В. Пространственное зрение // Руководство по физиологии. Глава 10. Зрение. Под. Ред. А. Л. Бицова. — М. Наука. — 1992. — С. 528−585.

40. Шелепин Ю. Е., Макулов В. Б., Красильников Н. Н., Даниличев В. Ф., Чихман В. Н., Пронин С. В. Иконика и методы оценки функциональных возможностей зрительной системы // Сенсорные системы. — 1998. — Т. 12, № 3. С. 319−328.

41. Шелепин Ю. Е., Хараузов А. К., Красильников Н. Н., Пронин С. В. Электрофизиологические исследования пространственного зрения человека в условиях помехи. Физиология человека. — 1999. — Т. 25, № 1. — С. 33−43.

42. Шелепин Ю. Е., Хараузов А. К., Дешкович А. А., Красильников Н. Н., Муравьева С. В. Внутренний шум как мера функционального состояния мозга человека // Всероссийская научно-практическая конференция «Поленовские чтения». Сборник «Поленовские чтения», изд-во «человек и здоровье» — 2005. -С.30.

43. Baizer J.S., Ungerleider L.G., Desimone R. Organization of visual inputs to the inferior temporal and posterior parietal cortex in macaques // J. of Neuroscience. -1991.-T. 11. — № 1. -P.

44. Barlow H.B., Temporal and spatial summation in human vision at different background intensities // Journal of Physiology. — 1958. № 141. — P. 337−350.

45. Barlow H.B. A method of determining the overall quantum efficiency of visual discrimination // J. Physiology (bond.) — 1962. — V.160. — P. 155−168.

46. Blakemore C., Campbell F. W. On the existence of neurons in the Human Visual System // J. Physiol. — 1969; - № 203. P. 237−260.

47. Bodak P., Bodis — Wollner I., Marx M.S. Cortical contrast gain control in human spatial vision // J. Physiol. (London). — 1984. — V. 405. — C. 21−437.

48. Bodis-Wollner I., Hendley C. D., Mylin L. H., Thorton I. Visual evoked potentials and the visuogramm in multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 1979. — V. 41. — P. 198— 201.

49. Briick W, Lucchinetti C, Lassmann H. The pathology of primary progressive multiple sclerosis // Mult Scler. — 2002. — V. 8, № 2. — P. 93−97.

50. Burr D., Morrone C. Inhibitory interactions in the human vision system revealed in pattern-evoked potentials // Journal of Physiology. — 1987. V. 389. — P. 1−21.

51. Campbell F.W., Kulikowski J.J. Orientational selectivity of the human visual system // J. Physiol. V. 187. № 2. P. 437−445. 1966.

52. Campbell F. W., Gubisch R.W. J. Application of Fourier analysis to the visibility of gratings // J. Physiol. 1966. № 186. P. 558−578.

53. Campbell F.W., Maffei L., Electrophysiological evidence for existence of orientation and size detectors in the human visual system // J. Physiology. — 1970. -V.207. — P. 635−652.

54. Campbell F. W., Robson J. Application of Fourier analysis to the visibility of gratings//J. Physiol. 1968. № 197. P. 551−161.

55. Campbell F.W., Kulikowski J. J. The visual evoked potentials as a function of contrast of a grating pattern // J. Physiol. (L.). — 1972. — V. 222. — P. 345−356.

56. Cassol E., Ranjeva J-P, Ibarrola D. Diffusion tensor imaging in multiple sclerosis: a tool for monitoring changes in normal-appearing white matter // J. Mult Scler. -2004.-V. 10, № 2.-P. 188−201.

57. Cavada C., Goldman-Rakic P. S. Multiple visual areas in the posterior parietal cortex of primates // Progress in brain research. — 1993. — P. 95.

58. Dacey D.M., Petersen M.R. Dendrite field size and morphology of midget and parasol ganglion cells of the human retina // Proc. Natl. Acad. Science. — 1992. — P. 89.

59. Dacey D.M., Brace S. A coupled network for parasol but not midget ganglion cells in the primate retina // Visual neuroscience. — 1992. -№ 9. — P. 215−227.

60. Gouras P. Identification of cone mechanisms in monkey ganglion cells //J. Physiol. — 1968. — № 199. — P. 533−547.

61. Gallo A., Rovaris M., Riva R. Diffusion Tensor MRI detects normal-appearing white matter damage unrelated to short-term disease activity in patients at the earlier stage of multiple sclerosis // Arch. Neurol. — 2005. — V. — P. 803−904.

62. Harauzov A.K., Pronin S.V., Muravyova S.V., Chihman V.N.Electrophysiologacal and Psychophysiological measurements of contrast sensitiviti gratings in noise // Journal Optical Technologi. — 1999. — V. 66, № 10 — P. 46−51.

63. Henry G.H. Receptive field classes of cells in the striate cortex of the cat. // Brain Research. — 1977. — P. 113.

64. Hubel D.H., Wiesel T.N. Mangoand parvocellular channels // Physiol. — 1968. — V. 195, № 1. — P. 215.

65. Hubel D.H., Wiesel T.N. Visual cortex of monkey // Proc. R. Soc. Long. — 1977. — P. 198.

66. Hubel D.H., Livingston M.S. A comment on «Perceptual correlates of mangoand parvocellular channels: seeing form and depth in afterimages» // Vision research. -1991. — V. 31, № 9. P. 31.

67. Katz B., Schmitt O. H. Excitabality changes in a nerve fibre during the passage of an impulse in an adjacent fibre // J. Physiol. — 1939. — № 96. — P. 9−10.

68. Enroth Cugel C. The mechanism of flicker and fusion studied on single retinal elements in the dark-adapted eye of the cat // Acta Physiol. Scand. — 1952. — V. 27. Suppl. 100.-P. 1−67.

69. Enroth Cugel C. Spike frequency and flicker fusion frequency in retinal ganglion cells // Acta Physiol. Scand. — 1953. — V. 29. — P. 19−21.

70. Enroth-Cugel C., G. Robson. The contrast sensitivity of the retinal ganglion cells of the cat // J. Physiol. — 1966. — P. 517−522.

71. Enroth-Cugel C., G. Robson. Functional characteristic and diversity of the cat of the retinal ganglion // Inv. Ophthalmol. — 1984. — № 25. — P. 250−267.

72. Essen Van D.C. // Cerebral cortex. — 1985. — P. 53.

73. Jones E.G., Peters A. Cerebral cortex // 1994. — P. 10.

74. Kaplan E., Snapley R. M. Kaplan E., Snapley R. M. The primate retina contains two types of ganglion cells, with high and low contrast sensitivity // Proc. Natl. Acad. Scie. USA. Neurobiol. — 1986. — V. 83. — P. 2755−2757.

75. Katz B., Schmitt O. H. Excitabality changes in a nerve fibre during the passage of an impulse in an adjacent fibre // J. Physiol. — 1939. — № 96. — P. 9−10.

76. Kuker W. Weller M., Klose U. et al. Diffusion-weighted MRI of spinal cord infarction. High resolution imaging and time course of diffusion abnormality // J. Neurol. — 2004. — V. 251. — № 7. — P. 818−828.

77. Kulikowski, J.J. & Tolhurst D.J. Psychophysical evidence for sustained and transient detectors in human vision. // Journal of Physiology. — 1973. — V. 232. — P. 149−162.

78. Kulikowski J.J., Murray I.J., Parry N.R. Human visual evoked potentials to chromatic and achromatic gratings // Clinical Vis. Scie. — 1987. — № 1. — P. 231−244.

79. Lee B. B. Luminance and chromatic modulation sensitivity of macaque ganglion cells and human observers // J. Opt. Soc. Am. — 1990. — A. 7, V.12. — P. 2223−2236.

80. Livingston M.S., Hubel D.H. Livingston M.S., Hubel D.H. Segregation of form, color, movement, and depth: anatomy, physiology, and perception // Scie. — 1988. -P. 240−250.

81. Lucchinetti C., Brack W., Parisi J, Scheithauer B., Rodriguez M., Lassman H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions for the pathogenesis of demyelination. // Ann. Neurol. — 2000. — V. 47, № 6. — P. 707−717 .

82. Malpeli J. G., Lee D. at all. Laminar and retinotopic organization of the macaque lateral geniculate nucleus: Magnocellular and Parvocellular magnification functions. // The J. of comparative neurology. — 1996. — № 375. — P. 363−377.

83. Maunsell J.H., Newsome W.T. Visual processing in monkey extra striate cortex. // Ann. Rev. Neuroscience. — 1987. — P. 10.

84. Monasterio F.M., Gouras P. Functional properties as ganglion cells of the rhesus monkey retina. //J. Physiol. — 1975. — P. 251.

85. Maunsell, J.H.R., Nealey, T.A., DePriest, D.D. Magnocellular and parvocellular contributions to responses in the middle temporal visual area (MT) of the macaque monkey // Journal of Neuroscience. — 1990. — № 10. — P. 3323−3334.

86. Maunsell, J.H.R., Nealey, T.A., DePriest, D.D. Magnocellular and parvocellular contributions to responses in the middle temporal visual area (MT) of the macaque monkey // Journal of Neuroscience. — 1990. — № 10. — P. 3323−3334.

87.Muravjeva S.V., Pronin S.V., Merkuliev A.V., Shelepin Y.E. Internal noise level in patients with Multiple Sclerosis // Proc. of NATO Adv. «Modulation of Neuronal Signaling: Implications for Visual Perception». — 2000. — P. 52−53.

88. Muravyova S.V., Krasilnikov N.N., Shelepin Y.E., Deshkovich A.A. Does internal noise increased in the visual system of the patients with multiple sclerosis? // Percept.-2001.-V. 30.-P. 113−114.

89. Muravyova S.V., Komashnya A.V., Shelepin Y.E., Deshkovich A.A. Multiple sclerosis patients: MRI localisation and VEPs to checkerboard patterns in noise // Percept.-2002.-V. 31.-P. 167.

90. Muravyova S.V., Deshkovich A. A, Fokin V.A., Shelepin Y.E. The properties of internal noise in the visual system of patients with multiple sclerosis // Percept. -2006.-V. 35.-P. 130.

91. Muravyova S.V., Shelepin Y.E., Deshkovich A.A. Changes in magnocellular and parvocellular pathways in patients with an early stage of multiple sclerosis // Percept. — 2007. — V. 36. — P. 141.

92. Muravyova S. V., Shelepin Y.E., Maximov R.V. Human’s mango — and parvosystems and selective abnormalities in their function // Percept. — 2009. — V. 38. — P. 105.

93.Murray I.J., Parry N.R. Generating VEPs specific to Parvo and Magno Pathways in Humans // In «Seeng Contour and Colour». Ed. J. Kulikowski, I. Murray, Pergamon Press, Oxford. — 1988. P. 471−477.

94. Neima D., Regan D. Pattern of visual evoked potentials and spatial vision in retrobulbar neuritis and multiple sclerosis // Arch. Neurol. — 1984. — № 41. — P. 198 201.

95. Nelson J. I., Seiple W. H. Human VEP contrast modulation sensitivity: separation of magnoand parvocellular components // Electroencephalography and clinical Neurophysiology. — 1992. — № 84. — P. 1−12.

96. Nuwer M.R., Vischer B.R., Packwood J.W., Nameroww N.S. Evoked potential testing in relatives of multiple sclerosis patients // Ann. Neurol. — 1985. — № 18. — P. 30−34.

97. Pasternak T, Merrigan WH. Motion perception following lesions of the superior temporal sulcus in the monkey // Cerebral Cortex. — 1994. — № 4. — P. 247−259.

98. Pelli D., The quantum efficiency of vision // Cambridge University Press. — 1990. -P. 3−24.

99. Peterzell D., Norcia A. Spatial frequency masking with the Sweep-VEP // Vision Research. — 1997. — Vol. 37, № 17. P. 2349−2359.

100. Polyak C. The main afferent fiber system of the cerebral cortex in Primates // Berkeley. — 1932a. — P. 489−505.

101. Polyak C. A contribution to the cerebral representation of the retina // J. Comp. Neurol. — 1932b. — V. 56. — P. 541−617.

102. Previc F.H. The origins and implications of frequency-doubling in the visual evoked potential // Am. J. Optom. Physiol. — 1987. — V. 64. P. 664−673.

103. Previc F.H. The neurophysiological significance of the N1 and PI components of the visual evoked potentials // Clinical vision scie. — 1988. — № 3. — P. 195−202.

104. Regan D., Beryl A., Milner B. A, Heron J. R. Delayed Visual Perception and Delayed Visual Evoked Potentials in the spinal Form of Multiple sclerosis and in retrobulbar neuritis // Brain. — 1976. — № 99. — P. 43−66.

105. Regan D., Silver R., Murray T. J. Visual acuity and contrast sensitivity in multiple sclerosis — hidden visual loss // Brain. — 1977. — № 100. — P.563−579.

106. Regan D., Whitlock A., Murray T. J., Beverley K. I. Orientation-specific losses of contrast sensitivity in multiple sclerosis. Investigative ophatlmology // Visual Science. — 1980. — V. 19, № 3. — P.324−328.

107. Regan D., Raymond I., Ginsburg A., Murray T.J. Contrast sensitivity, visual acuity and the discrimination of Snellen letters in multiple sclerosis // Brain. — 1981. -V. 104. -P.333−350.

108. Regan D. and Maxner C. Orientation-dependent loss of contrast sensitivity for pattern and flicker in multiple sclerosis // Clin. Vision Sci. — 1986. — V. 1. — № 1. P. 1−23.

109. Regan D. Evoked potentials and evoked magnetic fields in science and medicine. // Human brain electrophysiology. — 1988. — P. 1−12.

110. Rovamo J., Franssila R., Nasanen R. Contrast sensitivity as a function of a spatial frequency, viewing distance and eccentricity with and without spatial noise // Vision. Res. — 1992. — V.32. — P. 631−640.

111. Rovaris M., Gass A., Bammer R. Diffusion MRI in multiple sclerosis // J. Neurol. — 2005. — V. 65. — P. 1526−1532.

112. Schade O. H. Optical and photo-electric analog of the eye // J. of the Opt. Society of America. — 1956. — № 46. — P. 721−739.

113. Shiller P. H, Logothetis N.K. The color opponent and broad-band channels of the primary visual cortex // TINS. — 1990. № 13. P. 10.

114. Shelepin Y.E., Harausov A.K., Krasilnikov N.N., Pronin S.V. Visual evoked potentials to gratings and noise // Perception. Suppl. — 1997. — V.26. — P. 135.

115. Shelepin Y.E., Harausov A.K., Krasilnikov N.N., Electrophysiological measurements of a spatial frequency spectrum of the visual system internal noise // Perception. — 1998. — V.27. — Suppl. — P. 100.

116. Shelepin Y.E., Harausov A.K., Pronin S.V., Krasilnikov N.N. // Different responses of magno and parvo systems to sinusoidal gratings in noise background.// Perception. — 1999. — V. 28. — Suppl. — P. 12.

117. Shelepin Y., Krasilnikov N., Krasilnikova O. What visual perception model is optimal in terms of signal-to-noise ratio? // SPIE «Medical imaging». San-Diego. -2000. — V. 398. — P. 27−35.

118. Sijens P.E., Mostert J., Oudkerk M. et al. H MR spectroscopy of, the brain in multiple sclerosis subtypes with analysis of the metabolite concentrations in gray and white matter: initial findings // Europ. Radiol. — 2006. — V. 16, № 2. P. 489−501.

119. Skoczenski A. & Norcia A., Neural noise limitations on infant visual sensitivity // Nature. — 1998. — V. 391, № 12. — P. 697−700.

120. Storch R.L., Bodis — Wollner I. Overview of Contrast sensitivity and Neuroophthalmic Disease, in Glare and Contrast sensitivity for Clinicians // Springer Verlag. — 1990. — New York. — P. 85−112.

121. Tavazzi E., Dwyer M., Weinstock-Guttman B. et al. Quantitative diffusion weighted imaging measures in patients with multiple sclerosis // Neuroim. — 2007. -V. 1, № 36. -Iss. 3. — P. 746−756.

122. Vignetto A., Grochowicki M., Cousin J. Vignetto A., Grochowicki M., Cousin J. Spatial contrast sensitivity in multiple sclerosis // Rev. neurol. — 1990. — V. 146. — P. 264−270.

123. Vincenzo P., Gianluca M., Maria S. at all. Correlation between morphological and functional retinal impairtment in multiple sclerosis patients // Visual science. -1999. — V. 40, № 11. — P. 2520- 2527.

124. Waxman S. G. Membranes, myelin, and the pathophysiology of multiple sclerosis // J. Med. — 1982. № 306. — P. 1529−1678.

125. Wilson M., Tench C., Morgan P., Blumhardt L. Pyramidal tract mapping by diffusion tensor magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: improving correlations with disability // J. Neurosurg Psychiat. — 2003. — V. 74. — P. 203−215.