Митохондрии как центральное звено повреждающих и защитных сигнальных путей при развитии почечной недостаточности

Выводы.

1. При исследовании срезов почки с помощью витальных флуоресцентных зондов показано, что в условиях ишемии/реоксигенации в клетках почки происходит резкое усиление генерации активных форм кислорода и N0, основным источником которых служат митохондрии. При этом происходит нарушение морфо-функционального состояния митохондрий: падение митохондриального трансмембранного потенциала, набухание митохондрий и фрагментация хондриома.

2. При рабдомиолизе развитие почечной недостаточности сопровождается дисфункцией митохондрий почки и развитием окислительного стресса, индуцированного накоплением миоглобина в почечных канальцах. При воздействии in vitro на выделенные митохондрии миоглобин вызывает разобщение окислительного фосфорилирования, возрастание перекисного окисления липидов митохондрий и повышение продукции оксида азота в митохондриях.

3. При ишемии/реоксигенации и при рабдомиолизе в митохондриях клеток почки наблюдаются проапоптотические изменения, такие как выход из митохондрий цитохрома с и транслокация в митохондрии белка Вах. Это свидетельствует об активации в клетках почки апоптотических сигнальных путей под действием ишемии/реоксигенации и миоглобинурии.

4. Ишемическое и гипоксическое прекондиционирование приводит к ингибированию GSK-Зр, что защищает митохондрии клеток почки от развития неспецифической проницаемости, уменьшает генерацию активных форм кислорода и предотвращает гибель клеток почки. Схожий защитный эффект, опосредованный прямым и непрямым ингибированием GSK-Зр, оказывают ионы лития и инсулин, снижая окислительный стресс в почке, гибель клеток и в конечном итоге предотвращая развитие почечной недостаточности.

5. По данным исследований на культивируемых клетках почки и переживающих почечных срезах адресованные в митохондрии антиоксиданты 10-(б'-пластохинонил) децилтрифосфоний (SkQ1) и Ю-(б'-пластолхинонил) децил-родамин (SkQR1) снижают вызванное ишемией/реперфузией повреждение, уменьшают окислительный стресс, предотвращают дисфункцию митохондрий и защищают клетки почки от гибели. Защитное действие SkQ1 и SkQR1 проявляется также в защите животных от гибели после 90-минутной ишемии единственной почки.

6.

Введение

ММСК внутривенно или в ткань почки существенно улучшает функции почки при ОПН и ХПН, что выражается в снижении повышенной концентрации креатинина и мочевины в крови, уменьшении патоморфологических изменений в ткани почки и повышает выживание животных.

7.

Введение

прогениторных почечных клеток оказывает менее выраженный положительный эффект на функции почки при ОПН и ХПН.

Введение

этих клеток также снижает концентрации креатинина и мочевины в крови, однако, в меньшей степени, чем при введении ММСК. Выживание животных с почечными патологиями при введении прогениторных почечных клеток тоже улучшается незначительно.

8. Выявлено, что ММСК могут образовывать контакты с различными типами дифференцированных клеток при совместном культивировании. При этом меиеду клетками возможен транспорт клеточного содержимого, в том числе митохондрий, на что указывают данные электронной микроскопии и окрашивание специфическими митохондриальными зондами.

1. Андреева, Л.И., Иванова, Л.И., Титова, М.В., и Петрова B.C. (1996). Программированная клеточная гибель (под ред. B.C. Новикова) Наука, Санкт-Петербург, 51−71.

2. Архипенко, Ю.В., Сазонтова, Т.Т., и Меерсон Ф. З. (1994) Разнонаправленное действие адаптации к непрерывистой и прерывистой гипоксии на антиоксидантные ферменты и уровень продуктов перекисного окисления липидов. Hypoxia Medical J.3,.

3. Березов, Т.Т. и Коровкин, Б.Ф. (1998). Биологическая химия. М.: Медицина.

4. Биленко, М.В., Шеленкова, Л.Н., и Дибур, Г. Я. (1983). Применение антиоксидантов для профилактики повреждений при острой ишемии и реперфузии почек. Бюлл эксп биол мед 9, 8−11.

5. Брюне, Б., Сандау, К., и фонКнетен, А. (1998). Апоптотическая гибель клеток и оксид азота, механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. Биохимия 63, 966−975.

6. Винк, Д.А., Водовоз, Й., Кук, Дж.А., Кришна, М.С., Ким, С., Коффин, Д., ДеГрафф, В., Делюка, A.M., Либманн, Дж., и Митчелл, Дж.Б. (1998). Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний. Биохимия 63, 948−957.

7. Владимиров, Ю.А. (1998). Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки. СОЖ 6,12−15.

8. Высоких, М.Ю., Гончарова, Н.Ю., Журавлева, A.B., Зорова, Л.Д., Кириченко, В.В., Красников, Б.Ф., Кузьминова, А.Е., Меликов, К.С., Мелик-Нубаров, Н.С., Самсонов, A.B., Белоусов, В.В., Прищепова, А.Е., и Зоров, Д.Б. (1999). Биохимия 64, 390−398.

9. Горрен, А.К.Ф. и Майер, Б. (1998). Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. Биохимия 63, 870−880.

10. Джафаров, А.И., Магомедов, Н.М., и Кулиева, Э.М. (1985). Перекисное окисление липидов в наружных и внутренних мембранах митохондрий при аноксии. Бюл. экспер. биол. 10, 433−435.

11. Драчев, В.А. и Зоров, Д.Б. (1986). Докл. Акад. Наук СССР 277, 1237−1238.

12. Зоров, Д.Б. (1988). Структурно-функциональное изучение митохондрий в живой клетке: кабельные свойства митохондриальных систем. Автореф. Дисс. Докт. Биол. Наук.

13. Зоров, Д.Б., Банникова, С.Ю., Белоусов, В.В., Высоких, М.Ю., Зорова, Л.Д., Исаев, Н.К., Красников, Б.Ф., и Плотников, Е.Ю. (2005). Биохимия 70, 265−272.

14. Зоров, Д.Б., Исаев, Н.К., Плотников, Е.Ю., Зорова, Л.Д., Стельмашук, Е.В., Васильева, А.К., Архангельская, A.A., и Хряпенкова, Т.Г. (2007). Митохондрия как многоликий Янус. Биохимия 72, 1371−1384.

15. Казаченко, A.A. (1996). Диагностика и профилактика ишемического повреждения почек при оперативном лечении коралловидного нефролита. Дисс. канд. мед. наук, Москва.

16. Кирпатовский, В.И., Никифорова, Н.В., Кудрявцев, Ю.В., и Надточий, О.Н. (1996). Использование эмульсии альфа-токоферола для защиты ишемизированных и консервированных почек. Бюл. экспер. биол. и мед. 121, 499−503.

17. Коваленко Е. А., Ткачук, E.H., Эренбург, И.В., и Шаов, М.Т. (1995). Новый принцип адаптации и лечения в медицине. Сб. научн. трудов «Актуальные проблемы гипоксии» -М. 112.

18. Костюченко, A. J1. и Семиголовский, Н.Ю. (2002). Современные реальности клинического применения антигипоксантов. Спб.

19. Лопаткин, H.A. (1995). Хроническая почечная недостаточность. Урология, М., Медицина 471−485.

20. Маеда, X. и Акаике, Т. (1998). Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке. Биохимия 63,1007−1019.

21. Малышев, И.Ю. и Манухина, Е.Б. (1998). Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 63, 992−1006.

22. Меерсон, Ф.З. (1974). Механизмы адаптации к высотной гипоксии. Физиология человека и животных. Физиология человека и животных. Итоги науки и техники. М., ВИНИТИ. 7−62.

23. Надточий, О.Н. (2000). Профилактика постишемических функциональных расстройств почки при операциях с временных прекращениемпочечного кровотока. Дисс. канд. мед. наук.

24. Недоспасов, A.A. (1998). Биохимия 63, 881−904.

25. Новиков, B.C., Булавин, Д.В., и Цыган, В.Н. (1996). Программированная клеточная гибель (под ред. B.C. Новикова). Наука, Санкт-Петербург, 30−50.

26. Полякова, И.А., Зоров, Д.Б., и Лейкина М. И. (1995). Докл. Росс. Акад. Наук 342, 553−555.

27. Северина, И.С. (1998). Биохимия 63, 939−947.

28. Скулачев, В.П. (1989). Биоэнергетика: мембранные преобразователи энергии. М.: Высш. шк.

29. Скулачев, В.П. (2007). Биохимия 72, 1385−1396.

30. Стокле, Ж.К., Мюлле, Б., и Андрионцитохайна, Р. (1998). Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Биохимия 63, 976−983.

31. Тейлор, Б.С., Аларсон, Л.Х., и Биллиар, Т.Р. (1998). Биохимия 63, 905−923.

32. Adachi, Y., Sasagawa, I., Tateno, Т., Tomaru, M., Kubota, Y., and Nakada, T. (1998). Influence of adenine-induced chronic renal failure on testicular function in the rat. Andrologia 30, 115−8.

33. Adlam, V.J., Harrison, J.C., Porteous, C.M., James, A.M., Smith, R.A., Murphy, M.P., and Sammut, I, A. (2005). Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-reperfusion injury. FASEB J 19, 1088−95.

34. Agullo, L., Garcia-Dorado, D., Inserte, J., Paniagua, A., Pyrhonen, P., Llevadot, J., and Soler-Soler, J. (1999). L-arginine limits myocardial cell death secondary to hypoxia-reoxygenation by a cGMP-dependent mechanism. Am J Physiol 276, H1574−80.

35. Akerman, K.E. and Wikstrom, M.K. (1976). Safranine as a probe of the mitochondrial membrane potential. FEBS Lett 68, 191−7.

36. Al-Awqati, Q. and Oliver, J.A. (2006). The kidney papilla is a stem cells niche. Stem Cell Rev 2, 181−4.

37. Albina, J.E. and Reichner, J.S. (1998). Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis. Cancer Metastasis Rev 17, 39−53.

38. Antonsson, В., Montessuit, S., Lauper, S., Eskes, R., and Martinou, J.C. (2000). Bax oligomerization is required for channel-forming activity in liposomes and to trigger cytochrome с release from mitochondria. Biochem J 345 Pt 2, 271−8.

39. Armstrong, S., Downey, J.M., and Ganote, C.E. (1994). Preconditioning of isolated rabbit cardiomyocytes: induction by metabolic stress and blockade by the adenosine antagonist SPT and calphostin C, a protein kinase С inhibitor. Cardiovasc Res 28, 72−7.

40. Auchampach, J.A., Grover, G.J., and Gross, G.J. (1992). Blockade of ischaemic preconditioning in dogs by the novel ATP dependent potassium channel antagonist sodium 5-hydroxydecanoate. Cardiovasc Res 26, 1054−62.

41. Aufricht, C" Ardito, T., Thulin, G., Kashgarian, M" Siegel, N.J., and Van Why, S.K.1998). Heat-shock protein 25 induction and redistribution during actin reorganization after renal ischemia. Am J Physiol 274, F215−22.

42. Aulak, K.S., Koeck, T., Crabb, J.W., and Stuehr, D.J. (2004). Dynamics of protein nitration in cells and mitochondria. Am J Physiol Heart Circ Physiol 286, H30−8.

43. Avad, A.S., Vorobjev, I.A., and Zorov, D.B. (1984). Fragmentation of mitochondrial reticulum. XVI Congress of FEBS abst. XI-80.

44. Aydogdu, N., Atmaca, G., Yalcin, O., Batcioglu, K., and Kaymak, K. (2004). Effects of exogenous melatonin on myoglobinuric acute renal failure in the rats. Ren Fail 26, 47 986.

45. Aydogdu, N., Atmaca, G., Yalcin, O., Taskiran, R., Tastekin, E., and Kaymak, K. (2006). Protective effects of L-carnitine on myoglobinuric acute renal failure in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 33, 119−24.

46. Babcock, G.T. and Wikstrom, M. (1992). Oxygen activation and the conservation of energy in cell respiration. Nature 356, 301−9.

47. Babior, B.M. (2000). Phagocytes and oxidative stress. Am J Med 109, 33−44.

48. Badr, K.F. (1997). Glomerulonephritis: roles for lipoxygenase pathways in pathophysiology and therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens 6, 111−8.

49. Bae, G.U., Seo, D.W., Kwon, H.K., Lee, H.Y., Hong, S., Lee, Z.W., Ha, K.S., Lee, H.W., and Han, J.W. (1999). Hydrogen peroxide activates p70(S6k) signaling pathway. J Biol Chem 274, 32 596−602.

50. Bagley, W.H., Yang, H., and Shah, K.H. (2007). Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med 2, 210−8.

51. Bakeeva, L.E., Chentsov, Y.u.S., and Skulachev, V.P. (1983). Intermitochondrial contacts in myocardiocytes. J Mol Cell Cardiol 15, 413−20.

52. Bal-Price, A. and Brown, G.C. (2000). Nitric-oxide-induced necrosis and apoptosis in PC12 cells mediated by mitochondria. J Neurochem 75, 1455−64.

53. Barrett, W.C., DeGnore, J.P., Keng, Y.F., Zhang, Z.Y., Yim, M.B., and Chock, P.B.1999). Roles of superoxide radical anion in signal transduction mediated by reversible regulation of protein-tyrosine phosphatase 1B. J Biol Chem 274, 34 543−6.

54. Basnakian, A.G., Kaushal, G.P., and Shah, S.V. (2002). Apoptotic pathways of oxidative damage to renal tubular epithelial cells. Antioxid Redox Signal 4, 915−24.

55. Bates, T.E., Loesch, A., Burnstock, G., and Clark, J.B. (1996). Mitochondrial nitric oxide synthase: a ubiquitous regulator of oxidative phosphorylation? Biochem Biophys Res Commun 218, 40−4.

56. Baud, L., Haymann, J.P., Bellocq, A., and Fouqueray, B. (2005). Contribution of stem cells to renal repair after ischemia/reperfusion. Bull Acad Natl Med 189, 635−43- discussion 643−4.

57. Becker, L.B. (2004). New concepts in reactive oxygen species and cardiovascular reperfusion physiology. Cardiovasc Res 61, 461−70.

58. Behrends, M., Walz, M.K., Kribben, A., Neumann, T., Helmchen, U., Philipp, T., Schulz, R., and Heusch, G. (2000). No protection of the porcine kidney by ischaemic preconditioning. Exp Physiol 85, 819−27.

59. Beltran-Parrazal, L., Lopez-Valdes, H.E., Brennan, K.C., Diaz-Munoz, M., de Vellis, J., and Charles, A.C. (2006). Mitochondrial transport in processes of cortical neurons is independent of intracellular calcium. Am J Physiol Cell Physiol 291, C1193−7.

60. Bernal, S.D., Lampidis, T.J., Mclsaac, R.M., and Chen, L.B. (1983). Anticarcinoma activity in vivo of rhodamine 123, a mitochondrial-specific dye. Science 222, 169−72.

61. Bernal, S.D., Lampidis, T.J., Summerhayes, I.C., and Chen, L.B. (1982). Rhodamine-123 selectively reduces clonal growth of carcinoma cells in vitro. Science 218, 1117−9.

62. Beutner, G., Ruck, A., Riede, B., Welte, W., and Brdiczka, D. (1996). Complexes between kinases, mitochondrial porin and adenylate translocator in rat brain resemble the permeability transition pore. FEBS Lett 396, 189−95.

63. Bhat, R.V., Budd Haeberlein, S.L., and Avila, J. (2004). Glycogen synthase kinase 3: a drug target for CNS therapies. J Neurochem 89,1313−7.

64. Bi, B., Schmitt, R., Israilova, M" Nishio, H., and Cantley, L.G. (2007). Stromal cells protect against acute tubular injury via an endocrine effect. J Am Soc Nephrol 18, 248 696.

65. Biju, M.P., Akai, Y., Shrimanker, N., and Haase, V.H. (2005). Protection of HIF-1-deficient primary renal tubular epithelial cells from hypoxia-induced cell death is glucose dependent. Am J Physiol Renal Physiol 289, F1217−26.

66. Bivik, C.A., Larsson, P.K., Kagedal, K.M., Rosdahl, I.K., and Ollinger, K.M. (2006). UVA/B-induced apoptosis in human melanocytes involves translocation of cathepsins and Bcl-2 family members. J Invest Dermatol 126, 1119−27.

67. Biyikli, N.K., Tugtepe, H" Sener, G., Velioglu-Ogunc, A., Cetinel, S., Midillioglu, S., Gedik, N., and Yegen, B.C. (2006). Oxytocin alleviates oxidative renal injury in pyelonephritic rats via a neutrophil-dependent mechanism. Peptides 27, 2249−57.

68. Blackmore, R.S., Greenwood, C., and Gibson, Q.H. (1991). Studies of the primary oxygen intermediate in the reaction of fully reduced cytochrome oxidase. J Biol Chem 266, 19 245−9.