Многокомпонентное лечение больных местнораспространенным раком шейки матки в условиях индукционной полихимиотерапии

Анализ современного состояния проблемы лечения рака шейки матки (РШМ) позволяет отметить увеличение числа больных с диссеминированными формами заболевания. Несмотря на имеющееся разнообразие терапевтических программ лучевой терапии, к кардинальному снижению показателей смертности от РШМ это не привело [27,93]. В последние годы отмечен рост запущенных форм по отдельным регионам России (Омск, Челябинск, Казань, Москва, Санкт-Петербург). В группе больных в возрасте 15−24 года заболеваемость увеличилась в 4 раза, в возрасте 25−34 года — в 2,5 раза [16, 20]. Сложившаяся ситуация требует поиска новых терапевтических подходов с использованием всех специальных методов лечения злокачественных новообразований.

Методом выбора лечения больных РШМ II-III стадии является сочетанная лучевая терапия. Совершенствование методов лучевого воздействия, создание новых источников ионизирующего излучения, разработка более точных способов предлучевой топомерии, приемов изменения радиочувствительности опухолевой ткани привели к достижению стойкого излечения у половины больных [56, 79]. Однако значительного прогресса в лечении женщин молодого и среднего возраста с запущенными формами заболевания не отмечается. По данным международной федерации акушеров и гинекологов не менее 25% молодых женщин умирают от прогрессирования заболевания на первом году жизни. В течение первых лет в зоне облучения возникает от 10% до 40% рецидивов, а у 35% от числа пролеченных больных регистрируются отдаленные метастазы [14, 71, 86, 97]. Опухоли большого объёма требуют подведения высоких поглощенных доз радиации, что ведет к тяжелым лучевым осложнениям, таким как циститы и ректиты. Это и обусловило необходимость поиска новых подходов к терапии больных PLIIM, в том числе и включение в схему лечения цитостатических препаратов на первом этапе комплексного лечения «запущенных» форм рака гениталий. В зарубежной и отечественной литературе в последние годы предложены различные схемы неоадъювантной химиотерапии (ВАХТ). В Московском институте рентгенрадиологии в 2000 году при проведение на первом этапе комплексного лечения лекарственной терапии был предложен термин «индукционная полихимиотерапия», который в настоящее время принят во многих клиниках страны [21, 56, 64, 129].

В 80-х годах XX века РШМ считался резистентным к химиотерапии, но расширение арсенала современных цитостатиков позволило пересмотреть условия их использования для лечения больных распространенными формами заболевания. Применение химиотерапии в качестве неоадъювантной обеспечивает лучшую доставку лекарственных препаратов к опухоли, так как сосуды еще не повреждены лучевой терапией и операцией, что приводит к уменьшению объема первичной опухоли и ведет к более эффективному применению последующих методов лечения [48, 64, 66, 86, 110, 147, 149].

Таким образом, проведение исследований по. изучению эффективности НАХТ при лечении больных местнораспространенным раком шейки матки (МРШМ) является перспективным и необходимым для разработки наиболее оптимальных режимов многокомпонентного лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящей работы является увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки молодого и среднего возраста с использованием неоадьювантной полихимиотерапии с последующим сочетанным лучевым лечением или оперативным вмешательством с послеоперационной дистанционной гамма — терапией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить эффективность предложенных схем полихимиотерапии (LFP и САР) в отношении первичной опухоли и определить оптимальную кратность циклов.

2. Проанализировать токсический профиль проводимой лекарственной терапии и установить её влияние на последующие этапы лечения.

3. Определить показания к оперативному вмешательству больным местнорасгтространённым раком шейки матки в процессе многокомпонентного лечения.

4. Оценить отдаленные результаты выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки после проведения многокомпонентного лечения, включающего: полихимиотерапию + сочетанное лучевое лечение или полихимиотерапию + оперативное вмешательство + лучевая терапия, в сравнении с сочетанной лучевой терапией на основании анализа пятилетней общей, безрецидивной выживаемости.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые представлены отдаленные результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространённым раком шейки матки с применением индукционной полихимиотерапии, сочетанного лучевого лечения или оперативного вмешательства с последующей лучевой терапией. Оценены непосредственные результаты лечения и установлены режимы и тайминг проведения циклов комбинированной химиотерапии. Определены показания к применению полихимиотерапии на первом этапе лечения с учетом возраста, морфологического варианта, формы роста и варианта внсорганного распространения.

Оценена роль и возможность хирургического лечения как этапа многокомпонентной терапии у этой категории пациенток. Определены показания к радикальному оперативному вмешательству при местнораспространенном раке шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Разработан и внедрён в клиническую практику многокомпонентный подход к лечению больных МРШМ.

2. Определены показания к ПАХТ и количество требуемых курсов.

3. Определена категория больных, подлежащих комплексному лечению и оперативному вмешательству.

4. В условиях НАХТ результаты пятилетней выживаемости больных РШМ существенно улучшаются. При этом число постлучевых осложнений не увеличивается.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. НАХТ уменьшает объем первичной опухоли, позволяет улучшить условия проведения последующего сочетанного лучевого лечения и-В-22% случаев выполнить хирургическое вмешательство.

2. Использование НАХТ увеличивает показатели пятилетней выживаемости на 26% и её целесообразно проводить в возрасте до 49 лет, а в возрастной группе 50−59 лет показатели выживаемости не увеличиваются.

3. НАХТ увеличивает количество гастроинтестинальных и гематологических нарушений легкой и средней степени выраженности.

4. НАХТ не увеличивает число поздних осложнений, после проведения комплексного лечения.

ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ Работа основана на анализе ретроспективных данных и результатов лучевого и комплексного лечения 188 больных МРШМ в Челябинском областном онкологическом диспансере за период с 1995 — 2001 годы. Проведен сравнительный анализ эффективности лучевой терапии у больных МРШМ в ее традиционном варианте и лучевой терапии в условиях индукционной ПХТ. Даны практические рекомендации.

Результаты работы внедрены в лечебный процесс Челябинского областного онкологического диспансера, а также в педагогическую деятельность кафедры онкологии и радиологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, кафедры онкологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Апробация работы состоялась на расширенном совместном заседании кафедры онкологии и радиологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования (зав. кафедрой член-корр. РАМН, д.м.н., профессор А.В. Важенин) — кафедры онкологии ЧГМА (зав. Каф. Д.м.н., профессор С.В. Яйцев), кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской медицинской академии (ЧелГМА) с участием врачей Челябинского областного онкологического диспансерана заседании кафедры онкологии с курсом ИПО Башкирского государственного медицинского университета (г.Уфа, 2005).

Основные результаты исследования доложены на областных конференциях онкологов в г. Челябинске, г. Екатеринбурге, г. Тобольске, г. Барнауле и 2 июня 2005 года на Российском научном форуме Радиология 2005″ в г. Москва. По теме диссертации опубликовано 15 работ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 12 рисунками. Указатель литературы содержит 143 отечественных и 105 иностранных источников.

Выводы:

1. Индукционная ПХТ на первом этапе многокомпонентного лечения у 11,4±3,4% больных приводит к полной резорбции первичной опухоли, у 63,6±5,1% к частичной резорбции и стабилизации процесса у 25±4,6% пациенток. Наиболее эффективна у женщин молодого возраста, с экзофитным типом опухолевого роста и при снижении дифференцировки опухоли. Для получения максимального ответа опухоли необходимо проводить не менее 2 курсов полихимиотерапии.

2. При индукционной ПХТ в 61,4±5,2% случаев встречаются гематологические нарушения со стороны лейкоцитарного ростка крови, но токсичность не превышает 1−2 степень. Явления гастроинтестинальной токсичности 1−2 степени являются тягостным проявлением использования цитостатиков, но хорошо купируются медикаментозными средствами и не препятствуют проведению основного лечения.

3. Хирургическое лечение в объёме операции Вертгейма можно планировать только после проведения 2 циклов полихимиотерапии при условии перехода местнораспространённого процесса в условно локализованную форму заболевания. При радикальном хирургическом вмешательстве с последующей лучевой терапией пятилетняя выживаемость составляет 78,9±9,6% наблюдений.

4. Лечение местнораспространенного рака шейки матки в условиях индукционной полихимиотерапии с последующим сочетанным лучевым лечением или хирургическим вмешательством с послеоперационным облучением улучшают показатели пятилетней выживаемости на 26,0±4,7% в сравнении с традиционной лучевой терапией. Неизлеченность процесса снижается на 15,0±7,5%, без увеличения частоты и тяжести поздних лучевых осложнений.

Практические рекомендации.

1. Индукционная ПХТ в плане многокомпонентного лечения у больных МРШМ показана всем больным в возрасте до 50 лет, не имеющим общих противопоказаний к химиотерапии.

2. При плоскоклеточном раке рекомендуется схема:

1. GeeNU 60−80 мг/ м /ломустин/ - в 1 день перорально.

2. 5-фторурацил 500−600мг/ м2 — со 2 по бдень внутривенно капельно.

3. Цисплатин 50−70 мг/ м — 7 день с водной нагрузкой до 2 литров жидкости внутривенно капельно и премедикацией седативными, противорвотными и гормональными препаратами.

Интервал между введениями 3−4 недели / через 3 недели второй курс проводится без ломустина/.

При железистом раке шейки матки рекомендуется схема:

1. Циклофосфан 500мг/м — внутримышечно 1-й день.

2. Доксорубицин 40−50мг/м — 2-й день внутривенно капельно на физиологическом растворе. л.

3. Цисплатин 60−80мг/м — 3-й день с водной нагрузкой до 2 литров жидкости внутривенно капельно и премедикацией седативными, противорвотными и гормональными препаратами.

Интервал между введениями 3 недели.

3. Целесообразно проведение не менее 2 циклов индукционной полихимиотерапии. '.

4. При выраженной резорбции опухоли (полной или частичной регрессии не менее 80%, отсутствии инфильтратов в параметральной клетчатке) возможно проведение хирургического этапа в объеме операции Вертгейма.

5. При небольших остаточных инфильтратах в параметральной клетчатке необходимо проведение предоперационной ДГТ в дозе на точки ВЗОГр.

6. После проведения предоперационной лучевой терапии и сохранении остаточных инфильтратов в параметральной клетчатке или степени резорбции опухоли менее 80% показано сочетанное лучевое лечение по радикальной программе.