Патофизиологический анализ влияния нифедипина и диротона на сердечно-сосудистую систему в процессе развития артериальной гипертензии стрессорного генеза

Актуальность проблемы. Артериальные гипертензии (АГ) на сегодняшний день представляются достаточно полиморфной патологией, включающей в себя как симптоматические АГ, так и «чистую» нозологическую форму в виде эссенцнальной гипертонии или гипертонической болезни (ГБ) (A.JI. Мясников, 1954; А. В. Сумароков, B.C. Моисеев, 1995; Ю. Н. Беленков, 2002; Е. Е. Гогин., 2003; Pickering TG, 2001, Wyss JM, Carlson SH, 2001), доля которой среди различных вариантов АГ состапляет 80−85% (В.А Алмазов с соавт., 2000; Light КС., 2000; Douglas JG, 2003; Abdel-Salam O.M., El-Batran S., 2005; El-Kady Т. et al., 2005).

Несмотря на многочисленные исследования, эта область медицины и терапии остается одной из самых актуальных проблем современной патофизиологии и кардиологии. Одной из сложнейших задач при изучении патогенеза артериальной гипертензии является выяснении роли стресса в возникновении АГ. Недаром ГБ называют «самой человеческой из всех болезней» (Light КС., 2000), имея в виду стрессорный и психический компонент реагирования на непрерывно меняющиеся обстоятельства жизни. Г. Селье (1936) считал, что характер реагирования на стресс определяется глюкокортикои-дами с дальнейшим подключением нервной системы, а индикатором адекватности ответа организма может служить уровень катехоламинов в организме.

В современных работах (Cooper RS et al., 1996; Baune ВТ, Aljeesh Y.,.

2006;) многие авторы уточняют свои позиции при анализе кардиогемодина-мических проявлений психоэмоциональных реакций, выделяя, во-первых, те варианты психогенной перестройки аппарата кровообращения, которые являются адекватными проявлениями адаптации к определенной жизненной ситуации (нормативные сдвиги), во-вторых, рассматривают в качестве самостоятельного класса явлений те формы психогенных реакций кровообращения, которые по различным причинам (в связи с выраженностью и длительностью психических расстройств либо дефектностью регуляторных или исполнительных систем) приобретают затяжной характер и приводят к повреждениям различных тканей (патогенные сдвиги). Кроме того, стресс сопровождается целой гаммой сложно организованных изменений (повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, активности системы ренин-ангиотензин, дисбалансом электролитов и активацией про-воспалительных каскадов), способствующих повышению АД (Dandona Р et al., 1998; Nyklicek I, et al., 2005). В то же время структура терапии артериальной гипертензии концентрируется вокруг конкретных прессорных механизмов «фиксации» повышенных уровней артериального давления. Отношение механизмов стрессорного ответа к динамике прессорной реакции и «чувствительность» этих механизмов к типу гипотензивной терапии сегодня недостаточно определено. Выбор препаратов (нифедипин и диротон) для лечения стрессорной гипертензи связан с тем, что в многочисленных исследованиях продемонстрировано их воздействия на психосоматическую сферу и параметры стрессрного ответа (глюкокортикоидный и катехоламиновый ответ), являющиеся компонентами прессорной организации гемодинамики (Nazzaro Р et al., 1995; Andrews ТС et al., 1998; Sturgill MG, Seibold JR., 1998; Morimoto S et al., 2001; Karwowska-Polecka W et al., 2002; Zeni S, Ingegnoli F., 2004; Heidbreder E et al., 2005).

В этом отношении (аспект стрессорного генеза гипертензивных реакций) особенно важной оказывается проблема идентификации компонентов стрессорного генеза и параметров риска патологии в человеческой популяции. С этих позиций АГ рассматривается, как психосоматическая проблема, решающаю, по сути, вопросы взаимоотношения соматического, психического, социального единства (Douglas JG et al., 2003). Таким образом, формулируя цели исследования, мы акцентировали внимание не только на специфике развития гипертензивного процесса при введении стрессорных гормонов в эксперименте и лечении, но и на патогенетической связи, так сказать, естественной среды человека, психологического статуса человека, что в будущем поможет индивидуализировать терапевтические подходы. Но чтобы представить эту проблему действительно значимо и практически, нужно первоначально «вычленить» в клинике психосоматическую проблематику. Несмотря на активное изучение этих вопросов, ряд патофизиологических, экспериментальных и клинических аспектов этой проблемы остаются недостаточно исследованными.

В целом, актуальность настоящего исследования определена еледующими предпосылками:

1. Практическим и теоретическим значением проблемы исследования реактивности сердечно-сосудистой системы на стрессорные воздействия (дексаметазон и изопротеронол) и терапевтические эффекты изменения ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (диротон) и блокады кальциевых каналов (нифедипин).

2. Недостаточным количеством исследований по определению эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов Са~ каналов на гемодинамические варианты гипертензивного процесса, связанные с гормональными факторами реализации стресса и гипертензивного процесса.

3. Значением психосоматической проблематики в патологии и актуальности анализа эмоционально-значимых характеристик личности пациентов с гипертонической болезнью, что важно для теории, диагностики и терапии.

Цель и задачи исследования

Исходя из положений, характеризующих актуальность данной проблемы, основную цель нашей работы можно представить как комплексное морфо-функциональное исследование реактивности сердечно-сосудистой системы при стрессорной форме патогенеза гипертензивного процесса и модификацию этих параметров на изменения в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и в обмене Са (терапия нифе-дипином и диротоном) — провести анализ эмоционально-значимых характеристик личности пациентов с гипертонической болезнью, что имеет значение для диагностики, лечения и психокоррекции.

В связи с этим, конкретными задачами, которые решались в ходе работы, явились следующие:

— исследование динамики артериального давления при развитии стрессорной формы артериальной гипертензии и оценка воздействий диротона и нифедипина;

— изучение динамики функциональных показателей сократительной активности миокарда левого желудочка при гипертензии и гипотензивной терапии;

— определение характера ультраструктурных изменений в миокарде в течение развития гипертензивного процесса и в процессе лечения;

— оценка прооксидантной активности полимрфонуклеаров в процессе стадийного развития гипертензивного процесса и исследование эффектов гипотензивных препаратов на нейтрофилы (параметры «кислородного взрыва»).

— анализ эмоционально-значимых характеристик личности пациентов с гипертонической болезнью.

— проведение патофизиологического анализа особенностей функциональной и ультраструктурной реакции сердца на воздействие указанных терапевтических средств.

Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено комплексное экспериментальное (функциональное и морфологическое) исследование состояния миокарда в динамике гипертензивного процесса, обусловленного введением стрессорных гормонов и при терапевтическом воздействии ди-ротона и нифедипина. В частности, показано различие механизмов реактивности сердечно-сосудистой системы при блокаде кальциевых каналов и ин-гибировании образования ангиотензина-П. Установлено, что результаты терапии зависят от стадии процесса (становление, стабилизация гипертен-зии) и от типа применяемых фармакологических препаратов: блокатор кальциевых каналов был более эффективен (гемодинамически) в период становления гипертензии, а ингибитор ангиотензинпревращающего фермента — на стадии стабилизации процесса. Показано, что для стрессорной формы артериальной гипертензии (введение глюкокортикоида и агониста бета-адренорецепторов) характерно развитие выраженной гипертрофии миокарда, торможение развития которой более выражено при использовании ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Описана ультраструктурная организация миокарда при использовании для терапии как нифедипина, так и ди-ротона. Выявлено, что нифедипин значительно уменьшает выраженность внутриклеточных изменений (интенсивность контрактурных изменений в сократительных элементах и повреждение митохондрий). Показано, что применяемые гипотензивные препараты нормализируют прооксидантный статус полиморфонуклеаров, активированный в динамике развития гипетртензивно-го процесса. При тестировании больных показано, что достоверно большая.

часть обследуемых пациентов с гипертонической болезнью дают характерное общее замедление сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР) при предъявлении семантических стимулов, связанных с нервно — психической сферой (по сравнению с контрольной группой). В тоже время кластер «Агрессия» характеризуется общим сокращением СЗМР, что косвенно может говорить о склонности к реализации агрессивных мотивов.

Теоретическое и практическое значение. Теоретическое значение работы состоит в том, что она способствует более углублённому пониманию патогенеза гипертензивного процесса, зависимого от активации стрессорных механизмов. В частности, факт различной чувствительности к гипотензивной w> II if терапии в зависимости от временной эволюции патологического процесса, а не только от ведущего патогенетического механизма, служит доказательством определённой общности механизмов поддержания высокого уровня артериального давления и объясняет схожий терапевтический эффект от воздействия на разные патогенетические звенья. Показанные в работе разнонаправленные изменения функции и структуры миокарда на различных стадиях патологического процесса, а также установленные особенности эффектов контроля активности ангиотензина-Н и активации кальциевых каналов, в патогенетическом анализе, объясняют противоречивость результатов, имеющихся в литературе по данному вопросу.

Выявление особенностей терапевтического действия блокатора кальциевых каналов и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в зависимости от стадийности патологического процесса, дает основания для разработки подходов, оптимизирующих терапию больных с артериальной ги-пертензией.

Использование в исследовании методики компьютерного психосемантического анализа (КПСА), основанной на замаскированном предъявлении значимых словесных раздражителей и одновременной регистрации сложной зрительно-моторной реакции (СЗМА), позволило провести анализ эмоционально-значимых характеристик личности пациентов с гипертонической бо-лезью, что важно для определения патогенетически значимых методов терапии, дополнительных методов диагностики и психокоррекции.

Положения, выносимые на защиту.

1. При терапии гипертензии блокаторами кальциевых каналов и инги-бировании образования ангиотензина-П установлено, что результаты терапии зависят от стадии процесса (становление, стабилизация гипертензии) и от типа применяемых фармакологических препаратов.

2. Под влиянием гипотензивной терапии (в эксперименте) уменьшается выраженность ультраструктурных (внутриклеточных) изменений (интенсивность контрактурных изменений в сократительных элементах и повреждение митохондрий) и нормализуется прооксидантный статус нейтрофилов.

3. Для стрессорной формы артериальной гипертензии (введение глюко-кортикоида и агониста бета-адренорецепторов) характерно развитие выраженной гипертрофии миокарда, торможение развития которой более выражено при использовании ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

4. Применяемые гипотензивные препараты нормализируют проокси-дантный статус полиморфонуклеаров, активированный в динамике развития гипетртензивного процесса.

5. При тестировании больных показано, что достоверно большая часть обследуемых пациентов с гипертонической болезнью проявляют характерное общее замедление сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР) при предъ.

V" 1 V" явлении семантических стимулов, связанных с нервно-психическои сферой.

Апробация материалов диссертации и публикации. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 6-й Международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке, 2005; 3-й Международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского», 2005; конференции кафедры патологической физиологий Российского университета дружбы народов в октябре 2005 г.

По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура работы. Работа изложена на страницах, содержит таблиц, рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 3 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит отечественных и иностранных источников.

ВЫВОДЫ.

1. Гемодинамические показатели и состояние ультраструктур кардиомиоцитов в процессе развития (экспериментальной) стрессорной модели артериальной гипертензии (комбинированное введение глюкокортикоидов и катехоламинов) и гипотензивной терапии дифференцируются в зависимости от стадии гипертезивного процесса и механизма действия гипотензивного препарата.

2. Применение препарата, оказывающего влияние на кальциевый метаболизм (нифедипин), сопровождается выраженным воздействием на ге-модинамические параметры в стадию становления артериальной гипертензии (две недели), что указывает на патогенетическую значимость кальциевого механизма в реализации начального этапа развития гипертензивного процесса и подтверждается электрономикроскопическим анализом миокарда левого желудочка (состояние энергообразующих структур, пересокращение и гипертрофия миофибрилл).

3. Терапевтическое влияние на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (диротон) проявляет более значимый терапевтический (гипотензивный) эффект на стадии стабильной гипертензии, что сопровождается нормализацией явлений гипертрофически-гиперпластического характера на субклеточном уровне (гипертрофия протофибрилл и миофибрилл, состояние рибосом и саркоплазматического ретикулума).

4. Воздействие на кальциевый метаболизм (нифедипин) при лечении артериальной гипертензии сопровождается достоверным нормализующим эффектом на параметры прооксидантного статуса полиморфонук-леаров в стадию становления артериальной гипертензии (две недели), что указывает на патогенетическую значимость кальциевого механизма в реализации начального этапа активации микрофагов и их участия в патологическом процессевоздействие на активность ренинангиотензин-альдостероновой системы (диротон) проявляет максимальный терапевтический эффект на параметры прооксидантного статуса полиморфонуклеаров на стадии стабильной гипертензии, что сопровождается нормализацией явлений активации нейтрофилов.

5. Проведённое клиническое исследование больных с гипертоничесой болезнью (компьютерный психо-семантический анализ (КПСА) показало, что пограничные нервно — психические расстройства находят достоверное отражение в показателях психологического тестирования, с использованием словесных стимулов, подаваемых в осознаваемом и неосознаваемом режиме.

6. Использование методики компьютерного психо-семантического анализа (КПСА), основанной на замаскированном предъявлении значимых словесных раздражителей и одновременной регистрации сложной зрительно-моторной реакции (СЗМА), позволило провести анализ и охарактеризовать достоверено измененные эмоционально-значимые характеристики личности пациентов с гипертонической болезнью.

7. В ходе проведенного комплексного функционального и морфологического анализа специфики развития гипертензивного процесса стрес-сорного генеза (в эксперименте) выявлены патогенетические закономерности (по чувствительности к различным по механизмам действия гипотензивным препаратам), определяющие генез прессорной реакции и «чувствительность» к терапевтическим эффектам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Артериальная гипертония и связанные с ней осложнения продолжают оставаться одной из основных проблем современной медицины, несмотря на значительные успехи, достигнутые в терапии этих состояний. В последние годы наблюдается тенденция к омоложению контингента кардиологических больных, в то время как диагностика повышения артериального давления у молодых, уровень выявления ранних стадий АГ остаются неудовлетворительными. Более того, даже при условии своевременного выявления таких больных, при назначении терапии возникают существенные трудности, обусловленные побочными эффектами лекарственных препаратов и низкой приверженностью больных к лечению.

Широкое распространение стресса в жизни современного общества, подверженность ему наиболее активной и трудоспособной части населения, определяют возрождение интереса к роли глюкокортикоидов и катехолами-нов в регуляции АД. Роль стресса в повышении АД, которая была впервые выявлена и изучена еще в начале прошлого века благодаря работам российских ученых, сейчас вновь активно обсуждается и исследуется с использованием последних данных физиологии, биохимии и генетики. Выявлено взаимодействие нервных (симпатическая нервная система) и гуморальных (ре-нин-ангиотензин-альдостероновая система) механизмов регуляции АД при стрессе. Возникла потребность в выделении и изучении так называемой стресс-индуцированной АГ и одной из ее наиболее распространенных форм, АГ на рабочем месте. Обсуждается необходимость поиска новых, патофизиологически обоснованных способов терапии. В этой ситуации высокоэффективными препаратами могут стать представители класса кальциевых блокаторов и антагонистов рецепторов ангиотензина II, в особенности, диро-тон, который, обеспечивая подавление нежелательной активности как ренин-анигиотензин-альдостероновой, так и симпатической систем, обладает достаточным гипотензивным эффектом, при условии однократного приема и, сравнимом с плацебо, спектром побочных эффектов.

Возрождение в настоящее время интереса к роли катехоламинов и глю-кортикоидов в регуляции АД и генезе АГ идет на смену не просто периоду забвения, а, наоборот, периоду больших открытий в области гуморальной и локальной регуляции АД. Поэтому становится очевидной возможность формирования обобщенной точки зрения на проблему патогенеза АГ.

Долгое время роль нервной системы в отношении АГ была сведена до влияния на механизмы краткосрочной регуляции АД. Она ограничивалась ее начальной стадией, несмотря на клинические данные об эффективности препаратов, влияющих на нервную систему на всех стадиях болезни. Выраженная и долгосрочная антигипертензивная активность была подтверждена в отношении препаратов, снижающих АД посредством: влияния на сосудодвига-тельный центр в головном мозге (агонисты центральных адренорецепторов клонидин, гуанфацин и метилдопа) — прерывания передачи адренергического возбуждения с уменьшением количества медиаторов, поступающих к симпатическим нервным окончаниям (симпатолитики — гуанетидин, резерпин) — нарушения взаимодействия медиаторов с адренореактивными системами (альфаи бета-адреноблокаторы).

В дальнейшем акцент в изучении этиологии и патогенеза АГ сместился последовательно на почечные, клеточные, внутриклеточные механизмы, а в последние годы сосредоточился в основном на ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Роль нарушений центральной регуляции АД, значение вегетативной нервной системы отошли на второй план. Достаточно популярной стала теория универсального прогрессирования сердечнососудистых осложнений вследствие дисбаланса между ангиотензином II (А II) и NO. Однако однобокость подобного подхода стала очевидной достаточно быстро, о чем, в частности, свидетельствует появление агонистов II-имидазолиновых рецепторов и возврат бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов в практику лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящей работе было проведено комплексное функциональное и морфологическое исследование состояния седечно-сосудистой системы миокарда в динамике гипертензивного процесса, обусловленного введением стрессорных гормонов и при терапевтическом воздействии диротона и нифедипина. В частности, показано принципиальное различие механизмов реактивности сердечно-сосудистой системы при блокаде кальциевых каналов и ингибировании образования ангиотензина-П. Установлено, что результаты терапии зависят от стадии процесса (становление, стабилизация гипертензии) и от типа применяемых фармакологических преператов: бло-катор кальциевых каналов был более эффективен в период становления гипертензии, а ингибитор ангиотен-зинпревращающего фермента на стадии стабилизации процесса. Результатами работы продемонстрировано, что для стрессорной формы артериальной гипертензиихарактерно развитие выраженной: гипертрофии миокарда, торможение развития которой более выражено при использовании ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Была описана ультраструктурная организация миокарда при использовании как нифедипина, так и диротона. Выявлено, что нифедипинзначительно уменьшает интенсивность контрактурных изменений в миофибриллах и повреждение митохондрий.

В другом разделе работы было показано, что большая часть обследуемых пациентов дают общее замедление СЗМР при предъявлении семантических стимулов, связанных с нервно — психической сферой (по сравнению с контрольной группой) — В тоже время кластер «Агрессия» характеризуется общим сокращением СЗМРчто косвенно может говорить о склонности к реализации агрессивных мотивов.

Проведённое исследование показало, что пограничные нервнопсихические расстройства находят достаточно полное отражение в результатах психологического тестированияс использованием словесных психологического тестирования, с использованием словесных стимулов, подаваемых в осознаваемом и неосознаваемом режиме. Эти расстройства влияют на качество жизни больных и затрудняют лечение. Всё- это подтверждает целесообразность и ценность психологической диагностики в оценке психического статуса в общесоматической амбулаторно-поликлинической сети для разработки прогностических критериев эффективности различных методов коррекции обнаруженных изменений.

При работе, сопряженной с активной стереотипной нагрузкой и умственным напряжением, происходит активация бета-адренорецепторов. Это сопровождается увеличением сердечного выброса, ЧСС и силы сокращений миокарда, нарушением функции его расслабления, дилатацией сосудов в скелетной мускулатуре. Такое состояние связано с активацией симпато-адреналовой системы и РААС и имеет много общего с известным у животных состоянием «подготовки к борьбе или бегству». Развиваясь от случая к случаю, оно служит защитной реакцией. При хронической стимуляции защитные реакции функционального характера трансформируются в необратимые морфологические изменения. Деятельность, сопровождающаяся чувствами неудовлетворенности и разочарования, пассивной стереотипной активностью, отсутствием возможности контролировать ситуацию, не вызывает стимуляции бета-адренергических систем и работы сердца, но сопровождается значительной вазоконстрикцией, в основном опосредованной стимуляцией а1-адренорецепторов. Такой тип реакции сходен с описанной у животных реакцией поражения, характеризующейся высокой активностью ги-поталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (Yannick Allanore et al., 2004). В плане прогноза аномальной гипертензивной реакции наметилась тенденция к пересмотру психологической классификации, выделяющей личности типа, А и В. Она связана с появившимися данными о том, что к развитию АГ более склонны не вспыльчивые, экстравертированные личности типа А, а, напротив — скрывающие свой гнев, интравертированные, формально подчиняемые личности типа В. Такой тип реактивности нервной системы связан с повышенным уровнем НА и ренина плазмы, большей частотой сердечно-сосудистых заболеваний и большей смертностью.

Проведённое исследование показало, что пограничные нервно-психические расстройства находят достаточно полное отражение в результатах психологического тестирования, с использованием словесных стимулов, подаваемых в осознаваемом и неосознаваемом режиме. Эти расстройства влияют на качество жизни больных и затрудняют лечение. Всё- это подтверждает целесообразность и ценность психологической диагностики в оценке психического статуса в общесоматической амбулаторно-поликлинической сети для разработки прогностических критериев эффективности различных методов коррекции обнаруженных изменений. В этом контексте надо отметить и результаты исследований по положительному влиянию гипотензивной терапии, модулирующую активность РАС и эффекты кальция, на общесоматический и психологический статус больных с артериальной гипертензией (Cushman WC, 2003; Duka A, Duka I, 2006).

В свете проблемы лечения стресс-индуцированной АГ особый интерес представляют препараты, не только воздействующие на прессорные системы, задействованные в развитии болезни, но и имеющие хороший спектр переносимости. В противном случае нельзя рассчитывать на приверженность к лечению пациентов молодого и среднего возрастов, для которых качество жизни определяется их интеллектуальным, психическим и физическим потенциалом. И в этом аспекте нифедипин и диротон могут иметь определенные преимущества, что было продемонстрировано в экспериментальной части настоящего исследования и подтверждено современными исследованиями влияния нифедипина и ингибиторов АПФ на показтели психоневрологического и стрессорного статуса (Yannick Allanore et al, 2004; Dziadzio M et al, 2006).