АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Воспалительные заболевания околоносовых пазух являются одной из наиболее актуальных проблем оториноларингологии. В последние десятилетия заболеваемость синуситами возросла почти в 3 раза, при этом наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты рецидивирующих и хронических форм синусита [3, 4, 39, 93, 122,138, 174, 276, 290, 298, 303, 312]. Среди госпитализированных в ЛОР-клиники доля больных риносинуситом составляет' 29−46% [61].
Возрастание распространенности воспалительных заболеваний околоносовых пазух, возможно, связано с воздействием экологических, а также ряда социальных факторов — алкоголизма, наркомании, табакокурения, что ведет к развитию иммунодефицитных состояний и нарушению иммунологического надзора за внутренней средой. Не исключается и возможность развития ятрогеннных иммуноде-фицитов с последующей активацией эндогенной микрофлоры [221].
Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза и разработки эффективных принципов терапии синусита обусловлена также возникновением в ряде случаев тяжелого пансинусита с орбитальными или внутричерепными осложнениями, развитием септического состояния [204, 205]. В то же время хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации организма, развитию бронхолегочной патологии, а также дисфункции многих внутренних органов и систем организма [42,108,124,222,275,313].
В последние годы отмечается тенденция к преобладанию форм синусита со стертой клинической симптоматикой, что приводит к недооценке тяжести течения патологии, недостаточному объему лечебных мероприятий и развитию риноген-ных орбитальных и внутричерепных осложнений [135, 143, 167, 208,290,306].
Общепринятые методы комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух носят зачастую симптоматический характер, далеко не всегда характеризуются высокой эффективностью [3, 4, 39]. Традиционное лечение гнойных синуситов направлено на уничтожение возбудителей и включает эвакуацию гноя из полостей, общую и местную антибиотикотерапию, использование гипосен-сибилизирующей, дезинтоксикационной и витаминотерапии, а также сосудосуживающих и муколитических препаратов [133, 150, 163, 174, 192, 222]. Однако в ряде случаев, несмотря на использование указанных способов терапии синуситов, возникают аллергические реакции, рецидивирование заболевания, затяжное течение и хронизация воспаления.
Обращает на себя внимание тот факт, что в практике лечения хронического синусита не нашли широкого применения лекарственные препараты со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Это связано в определенной степени с отсутствием патогенетического обоснования целесообразности использования мембра-нопротекторов при указанной патологии. Между тем, в настоящий момент довольно четко определены молекулярно-клеточные механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем как в зоне локального воспалительного процесса, так и за его пределами за счет активации процессов свободнорадикального окисления [6, 90,101, 198,297].
В соответствии с многочисленными данными клинической и экспериментальной медицины, эфферентным звеном развития воспаления, независимо от его локализации и пусковых этиологических факторов, является активация свободно-радикальной деструкции биомембран клеток в зоне альтерации [101, 158, 195, 196, 258].
До настоящего момента в значительной мере не изучены и другие аспекты патогенеза хронического синусита, в частности, характер и механизмы развития синдрома системного воспалительного ответа при указанном заболевании и его роль в хронизации патологии.
Между тем развитие хронического синусита, безусловно, сопровождается формированием синдрома системного воспалительного ответа за счет усиленной продукции провоспалительных цитокинов моноцитарно-макрофагальными, лим-фоидными клетками, а также фибробластами, тучными клетками и эндотелием сосудов в зоне воспаления. В то же время, очевидно, что формирование прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств является одним из факторов потенцирования цитопатогенных эффектов возбудителей инфекции и их токсинов в зоне локального воспалительного процесса, развития рецидива болезни после завершения комплексной терапии.
Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности углубления современных представлений о патогенезе хронического синусита и патогенетического обоснования новых принципов комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух с использованием антиоксидантов, антигипок-сантов, мембранопротекторов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить характер и патогенез прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при рецидивирующем синусите, патогенетически обосновать новые принципы комплексного лечения заболевания, оценки его эффективности на основе мониторинга интегративных показателей аутоинтоксикации, состояния процессов липопероксидации и коагуляционного потенциала в динамике патологии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Дать оценку частоты заболеваемости хроническим синуситом среди оторинола-рингологических больных клиники ЛОР-болезней г. Саратова в период с 2000 по 2006 год, а также этиологическим факторам и факторам риска развития хронического синусита.
2. Изучить общие закономерности и особенности развития синдрома системного воспалительного ответа у больных с различными клиническими формами синусита в соответствии с мониторингом показателей клеточного состава периферической крови, коагуляционного потенциала, белкового спектра крови, степени аутоинтоксикации и выраженности синдрома цитолиза. Установить патогенетическую взаимосвязь системных метаболических расстройств с тяжестью клинических проявлений заболевания.
3. Изучить роль активации процессов липопероксидации в механизмах развития хронического рецидивирующего синусита по показателям содержания в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в периоды обострения заболевания и ремиссии при различных клинических формах заболевания (изолированном поражении одной из пазух носа, комбинированном поражении двух пазух, а также при гемисинусите и пансинусите).
4. Исследовать состояние антирадикальной защиты клеток при хроническом синусите в периоды обострения по уровню активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови (СОД каталазы, витамина Е, уровню общих SH — групп крови) — установить ее взаимосвязь с тяжестью и характером клинических проявлений патологии, развитием синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.
5. Изучить роль нарушений цитокинового статуса в механизмах развития системных метаболических расстройств у больных с воспалительными заболеваниями околоносовых пазух по уровню провоспалительных цитокинов в крови (IL-1, IL-8, TNFa).
6. Разработать новые диагностические и прогностические критерии развития хронического синусита с целью оценки эффективности его терапии на основе мониторинга показателей липопероксидации, аутоинтоксикации, состояния антиоксидантной системы, клеточного состава крови, коагуляционного гемостаза и фибри-нолиза, уровню провоспалительных цитокинов в динамике заболевания. .
7. Разработать и апробировать новые дополнительные принципы комплексной терапии хронического синусита с использованием антиоксидантов, антигипоксантов. Провести сравнительную оценку традиционных методов терапии хронического синусита и терапии с включением мембрапопротекторов по ряду общеклинических и метаболических показателей.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и принципов комплексной терапии хронического рецидивирующего синусита, включающих местное консервативное лечение, эндоскопическую хирургию, общую дезинтоксикационную, антибактериальную терапию и другие способы лечения, указанное заболевание является одной из наиболее частых форм патологии в оториноларингологической практике клиники ЛОР-болезней г. Саратова в течение последних 5 лет. Остаются в значительной мере стабильными этиологические факторы и факторы риска развития хронического синусита.
2. Манифестирующие в клинике фазы обострения хронического синусита симптомы «локализованного» воспалительного процесса закономерно сочетаются с развитием синдрома системного воспалительного ответа, выраженность которого коррелирует со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах при моносинусите, гемисинусите и пансинусите, степенью аутоинтоксикации, тяжестью клинических проявлений заболевания.
3. В работе впервые показано, что синдром системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита закономерно проявляется комплексом метаболических и функциональных расстройств, включающим системную активацию процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы крови, дестабилизацию биологических мембран.
4. Классические признаки синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита в виде гипоальбуминемии, диспротеине-мии, увеличения уровня острофазных белков в крови, сдвигов в лейкоцитарной формуле, ускорения СОЭ, расстройств гемостаза и фибринолиза четко коррелируют со степенью распространения патологии (моносинусит, гемисинусит, пансину-сит) и тяжестью клинических проявлений заболевания в период его обострения.
5. Важная роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита должна быть отведена изменениям продукции провоспалительных цитокинов, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, проводящей к дестабилизации биосистем, развитию типовых метаболических и функциональных сдвигов.
6. Установление патогенетической значимости недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови в развитии обострения при различных клинических формах синусита позволило рекомендовать и апробировать в комплексной терапии указанного заболевания использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов эмоксипина и мексидола), на фоне применения которых отмечены положительные сдвиги метаболизма и клинической картины.
7. На основе углубления современных представлений о патогенезе синдрома системного воспалительного ответа, установления патогенетической взаимосвязи тяжести клинических проявлений обострения хронического синусита, степени распространения воспаления в околоносовых пазухах с закономерностями развития системных метаболических и функциональных расстройств впервые разработан алгоритм мониторинга диагностических и прогностических критериев рецидива хронического синусита, оценки эффективности его терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА В диссертационном исследовании впервые выявлены закономерности и механизмы развития прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при хроническом моно, гемии пансисинусите, установлена роль активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток в развитии структурной и функциональной дезорганизации организма, синдрома цитолиза, аутоинтоксикации в динамике различных клинических форм синусита.
В работе впервые установлена роль нарушений цитокинового статуса в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита, а также выявлены интегративные критерии оценки нарушений коагуляционного гемостаза, фибринолиза, клеточного состава крови, коррелирующие с развитием фазы обострения хронического синусита.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических расстройств при хроническом рецидивирующем синусите, свойственных синдрому системного воспалительного ответа, позволило впервые рекомендовать в качестве дополнительных высокоинформативных критериев прогнозирования развития фазы обострения, оценки эффективности комплексной терапии заболевания и стойкой ремиссии показатели содержания в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации — гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также состояния антирадикальной защиты клеток — активности супероксид-дисмутазы, каталазы, уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в крови. В качестве интегративного показателя аутоинтоксикации при обострении хронического синусита целесообразно определение содержания в крови молекул средней массы.
Установление патогенетической значимости активации процессов липопе-роксидации в механизмах генерализации воспалительного процесса при хроническом синусите, развитии тяжелых септических осложнений заболевания делает очевидной целесообразность использования в комплексной терапии рецидивирующего синусита антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов не только с локальным действием в зоне воспаления, но и системными биологическими эффектами.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЕЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Материалы работы доложены или представлены на Всероссийской конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007) — 68 научно-практической конференции молодых ученых СГМУ «Молодые ученые — здравоохранению региона» (Саратов, 2007) — на Всероссийской научной конференции «Роль свободных радикалов и антиоксидантов в адаптационных процессах, патогенезе и саногенезе заболеваний» (Смоленск, 2007) — Всероссийской научной конференции «Патофизиология современной медицины» (Ижевск, 2007).
Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедры оториноларингологии и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2006;2007 гг.
Принципы и методы прогнозирования клинического течения хронического синусита по характеру системных метаболических сдвигов, выраженности синдромов цитолиза, аутоинтоксикации, а также принципы патогенетической терапии хронического синусита с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов нашли отражение в учебно-методическом пособии «Хронический синусит. Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии», апробированы в Клинической больнице № 3 Саратовского государственного медицинского университета, МУЗ «Городская клиническая больница № 6 им. В.Н.Кошелева» г. Саратова, оториноларингологическом отделении ГУЗ «Областная офтальмологическая больница» Саратовской области.
Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре оториноларингологии Саратовского государственного медицинского университета.
ПУБЛИКАЦИИ.
Основные результаты работы изложены в 11 публикациях, в том числе учебно-методическом пособии «Хронический синусит. Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии» (2007) и в журнале, рекомендованном ВАК: Саратовском научно-медицинском журнале.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Работа выполнена на 188 страницах и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 268 отечественных и 53 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.
156 ВЫВОДЫ.
1. Хронический синусит остается одной из частых форм патологии, составляя в последние 5−6 лет, по данным клиники JIOP-болезней г. Саратова, от 10,6% до 15,6% среди оториноларингологических заболеваний. Наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г. Саратове, как и в других регионах России, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания. Среди инфекционных возбудителей при обострении хронического синусита чаще всего в биоценозе отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух удается обнаружить золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, пиогенный стрептококк, пневмококк.
2. К общим закономерностям развития синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита относятся изменения в лейкоцитарной 1 формуле в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, лимфопении, ускорения СОЭ, а также развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикации, диспро-теинемии, гипоальбуминемии, увеличение содержания в крови острофазных белков, коррелирующие со степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.
3. Одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита является гиперкоагуляция, усугубляющаяся по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах. В основе гиперкоагуляции лежит активация коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза у больных хроническим синуситом. При осложненном течении хронического гемисинусита и пансинусита (реактивный отек век, периостит орбиты) возникают гипокоагуляционные сдвиги.
4. Ведущим патогенетическим фактором дестабилизации биологических структур у больных с различными клиническими формами синусита является активация процессов липопероксидации, прогрессирующая по мере распространения воспаления в околоносовых пазухах, обуславливающая развитие синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.
5. Важная роль в патогенезе интенсификации липопероксидации при различных клинических формах синусита принадлежит недостаточности антирадикальной защиты клеток: подавлению активности ферментного звена антиоксидантной системы — СОД и каталазы эритроцитов, истощению содержания витамина Е в крови, дефициту сульфгидрильных групп структурных и ферментных белков крови.
6. Развитие синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита патогенетически обусловлено интенсификацией продукции таких провоспалительных цитокинов, как TNFa и IL-8, снижением уровня IL-1 в крови, коррелирующих со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.
7. Прогностически неблагоприятными проявлениями синдрома системного воспалительного ответа и дальнейшего распространения воспалительного процесса на околоносовые пазухи при хроническом синусите является прогрессирующее увеличение содержания в крови МСМ, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации (ГТШ, МДА), снижение активности СОД и каталазы эритроцитов, уровня общих сульфгидрильных групп и витамина Е в крови, фазных нарушений коагуляционного потенциала крови. Мониторинг интегративных показателей системных метаболических расстройств, гемостаза и фибринолиза, изменений со стороны лейкоцитарной формулы может быть использован в целях оценки эффективности терапии.
8. Использование в комплексной терапии хронических синуситов в качестве дополнительных средств медикаментозной коррекции антиоксидантов, антигипок-сантов препятствует чрезмерной длительной интенсификации свободнорадикаль-ной дестабилизации биологических систем, аутоинтоксикации, способствует положительной динамике клинической картины заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических и ряда функциональных расстройств при хроническом синусите позволило разработать и внедрить в практическое здравоохранение диагностические крите-риии развития синдрома системного воспалительного ответа при различных клинических формах синусита в динамике заболевания.
2. В клинико-лабораторной практике оториноларингологических стационаров, и амбулаторий целесообразно исследование содержания в крови ГПЛ, МДА, МСМ, увеличение уровня которых является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о недостаточной эффективности терапии. Столь же чувствительными объективными критериями обострения хронического синусита являются-недостаточность антирадикальной защиты биомембран клеток крови, на что указывает дефицит общих сульфгидрильных групп крови, снижение уровня витамина Е в крови и перекисной резистентности эритроцитов, падение активности СОД и каталазы эритроцитов.
3. Показателем неблагоприятного течения заболевания, распространения воспалительного процесса на соседние околоносовые пазухи при гемии пансинусите является развитие прогрессирующего нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении, тромбоцитопении и гиперкоагуляционных сдвигов.
4. В комплексной терапии обострения хронического синусита целесообразно использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, анти-гипоксантов, в частности эмоксипина и мексидола, вызывающих нормализацию метаболического статуса и положительную динамику клинической картины заболевания.
Эмоксипин рекомендуется назначать в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно в период пребывания в стационаре в сочетании с аевитом в суточной дозе 600 мг Мексидол рекомендуется назначать внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки в период пребывания в стационаре, в дальнейшем целесообразно продолжить прием мексидола перорально амбулаторно в дозе 375−500 мг в сутки на протяжении 30−40 дней.
