Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Планирование направлений синтеза биологически активных окси-и амидосодержащих гетероциклических соединений с учётом токсичности

Диссертация: Планирование направлений синтеза биологически активных окси-и амидосодержащих гетероциклических соединений с учётом токсичности
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Научная новнзна. Впервые для оксии амидосодержатцих гетероциклических соединений с применением расчётных методов выявлены теоретические закономерности, связывающие структуру и токсичность: ® определены количественные оценки влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность, выявлены более 500 «токсофорных» и «антитоксофорных» фрагментовв разработаны 166 математических моделей прогноза… Читать ещё >

Планирование направлений синтеза биологически активных окси-и амидосодержащих гетероциклических соединений с учётом токсичности (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений

1. О СВОЙСТВАХ ОКСИ- И АМИДОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРОБЛЕМЕ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ТОКСИЧНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Предпосылки и экологическое обоснование анализа связи структура-биологическая активность-токсичность" окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений ^

1.2 Анализ зависимостей между структурными характеристиками и биологическим действием окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений ^

1.3 Методы и компьютерные системы анализа и прогноза токсического действия и биологической активности окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений ^.

Актуальность работы. Оксии амидрсодержащие гетероциклические соединения широко применяются в качестве пестицидных и лекарственных препаратов, поэтому сохраняется интерес к производству новых соединений этих классов. При определении стратегии синтеза и биоиспытаний важно наряду с целевым биоэффектом оценивать токсикологическое действие, конкретно острую токсичность — ЛД50 (мг/кг). В мире известно более 2 млн. химических соединений, для значительной части из которых нет сведений о важнейших токсикологических характеристиках, необходимых для определения их опасности. Затраты на экспериментальное определение не всегда целесообразны и доступны. Экспрессные прогностические оценки позволяют выявить наиболее эффективные и безопасные препараты на ранних стадиях исследования. При этом снижается риск позднего выявления их негативного воздействия на человека и окружающую среду. Поэтому исследования в данном направлении актуальны.

Эффективным рациональным подходом является экспрессная оценка токсичности химических соединений с использованием иерархических комплексов математических моделей прогноза, формируемых по результатам теоретических исследований связи между строением и токсичностью. Широта диапазона значений ЛД50 с одной стороны, и значительные их отклонения, в зависимости от условий постановки биологического эксперимента, с другой, обусловливают целесообразность прогноза интервальных значений токсичности на основе методов распознавания образов.

Цель работы. Разработка подхода к планированшо целенаправленного синтеза оксии амидосодержащих гетероциклических соединений с учётом токсикологических характеристик.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи: 1) исследование влияния структурных параметров на токсичность- 2) разработка и апробация математических моделей прогноза токсичности- 3) формирование и апробация иерархических комплексов прогноза интервалов токсичности- 4) применение прогнозной системы при поиске перспективных биологически активных безопасных соединений.

Научная новнзна. Впервые для оксии амидосодержатцих гетероциклических соединений с применением расчётных методов выявлены теоретические закономерности, связывающие структуру и токсичность: ® определены количественные оценки влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность, выявлены более 500 «токсофорных» и «антитоксофорных» фрагментовв разработаны 166 математических моделей прогноза токсичности, 62 из которых организованы в два иерархических комплекса прогноза более узких интервалов токсичностив определены оптимальные направления структурной модификации с учётом токсичности при поиске новых эффективных пестицидов и антигельминтиков на основе применения комплексов математических моделей оценки токсичности и рангового распределения структур относительно «идеальной токсичной структуры».

Практическая ценность работы состоит в том, что созданная для оксии амидосодержащих гетероциклических соединений информационная база знаний, содержащая дифференцирование сочетаний функциональных групп по влиянию на токсичность и биологическую активность (пестицидную, антигельминтную), комплексы математических моделей прогноза интервалов токсичности и алгоритмы реализации прогноза, применяется: а) в научно-исследовательской работе НИТИГ АН РБ при выборе оптимальных направлений целенаправленного синтеза и для оценки токсичности новых химических соединений (пестицидов и антигельминтиков) — б) в научных исследованиях отдела токсикологии Уфимского НИИ экологии человека при предварительной оценке токсичности исследуемых соединенийв) в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи «структураактивность — токсичность" — г) в образовательном процессе и при дополнительной предварительной оценке острой токсичности биологически активных соединений на кафедре гигиены БГМУ.

ВЫВОДЫ.

1. Методами компьютерной химии и распознавания образов, реализованных в системе «SARD», определены оптимальные направления целенаправленного дизайна и синтеза потенциально биологически активных и малотоксичных оксии амидосодержащих гетероциклических соединений, для чего выявлены фрагменты, оказывающие влияние на токсичность и совокупно на активность и токсичность. Влияние на токсичность: а) для токсичных соединений характерны >C=S, -N=N~, -СН2-С1, циклы 2,4,5-зам. диоксола и 1,2,4-зсш. пиримидина (для производных оксикислот — АГОК) — NOr, -О-, -NH2, 2,5-Ph содержащий в одном из положений атом хлора (для производных карбамнновых кислотАГКК) — циклы 2,2,7-зам. изобензофурана, 1,3,5-зам. пиразола (для обоих рядов) — б) для малотоксичных соединений характерны: >S~0, -Br, -СС1з> циклы 2,3,5-зам. хинолина и 1,3,5-зам. триазола (для АГОК) — >S02, >С=0, -F, циклы тризам. симм. триазина, 2,3-зам. пиридина (для АГКК) — -N=C< иNH- (для обоих рядов). в Совместное влияние на активность и токсичность: а) фрагменты, одновременно приводящие к проявлению биологической активности и повышению токсичности: >С=С< сО-, >СН— >С< сО— -СНГ (для гербицидов АГОК) — -СН3 с >S02, -NH-, -СН2 (для гербицидов АГКК) — в) >С<, NH2, 2,3,4,5-Ph, Ph с >С=0- 2-Ph сО- (для антигельминтиков АГКК) — б) фрагменты, приводящие к проявлению активности и снижению токсичности: -N=C<, Br-, F, 2,6-зам. цикл хиноксалина сО- (для гербицидов АГОК) — N=C< сОилиNH, F, карбоксил при >С=С< (для гербицидов АГКК) — S02, -Ос >С=С< илиNH-, 2-Ph сNHили >С=0 (для антигельминтиков АГКК).

2. Разработана совокупность из 166 математических моделей прогноза токсичности, 62 (для АГОК — 33 и АГКК — 29) из которых организованы в два иерархических комплекса, позволяющих прогнозировать более узкие интервалы токсичности. Достоверность группы моделей, оцененных на 230 соединениях АГОК и 188 соединениях АГКК составляет для обеих групп 70−97% (для АГОК 71−97% - на обучении, 70−90% - на экзамене, для АГКК -74−97% - на обучении, 70−79% - на экзамене).

3. Апробация сформированных прогностических комплексов оценки интервалов токсичности показала соответствие результатов прогноза и эксперимента на уровне более 70% (для производных АГОК — 75%, для АГКК- 72%).

4. Произведена оценка уровней токсичности оксии амидосодержащих гетероциклических соединений с применением предложенного рангового метода прогноза токсичности, который основан на сравнении расстояний до идеальной структуры, рассчитанных для соединений с известной и прогнозируемой токсичностью в пространстве признаков решающего набора (модели).

5. Выявлено, что фрагменты, которые оценены в структуре как наиболее токсичные и принадлежащие к группе «токсофоров», могут определять наличие хронического токсического действия соединений, несмотря на их низкую токсичность (по ЛД50). Особенно это важно для биологически активных веществ, обладающих высокой скоростью биотрансформации.

6. Сконструированы с учётом антигельминтной активности и токсичности и синтезированы производные метилового эфира 5-(2'-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Полученные для них прогнозные и экспериментальные данные согласуются.

Показать весь текст

Список литературы

  1. .А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение в экологическую эпидемиологию. М., Изд-во МНЭПУ, 2000.
  2. С.Л., Ревич Б. А., Захаров В. М. Мониторинг здоровья человека и здоровья среды. Региональная экологическая политика. Центр экологической политики России, М.-2001, 76с.
  3. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.-М.-2002. -408с.
  4. .А., Быков АА. Оценка смертности населения России от техногенного загрязнения воздушного бассейна // Проблемы прогнозирования. 1998. № 3, С.
  5. Goncharov N.P., Nizhnik A.N., Dobracheva A. D, all. // Organohalogen Compounds. 1999. — Vol.42. — PP. 61 — 65.
  6. Амирова 3.K., Круглов Э. А. Ситуация с диоксинами в республике Башкортостан. Уфа, ИЕЕЭПРБ, 1998,115 с.
  7. Р.Ф., Попов В. Г. // Формирование подземных вод Башкирского Предуралья в условиях техногенного влияния.// Уфа, 1990, 119 с.
  8. М.А. // Гигиенические основы охраны водных ресурсов в районах размещения нефтедобывающих предприятий.// Автореф.дисс. докт.мед.наук, М., 1993, 42 с.
  9. Ф.Г., Максимов Г. Г. // Химизация нефтегазодобывающей промышленности и охрана окружающей среды.// Уфа, Башкнигоиздат, 1986, 176 с.
  10. Н.Н., Кулагина И. Г., Гилеев В. Г. и др.// Здравоохранение башкортостана.-Уфа, 1994.-№ 4.- С. 15−18.
  11. Н.Н., Шакиров Д. Ф., Фархутдинов P.P. и др. // Сб. науч. трудов,-«Эколого-гигиенические проблеммы Уральского региона».-Уфа, 1995.-С.92−102.
  12. Д. П. Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. Киев, 1993. — Вып. 13. — С. 177 — 182.
  13. А. В., Ядовитая приправа: Проблемы применения ядохимикатов и пути экологизации сельского хозяйства. М., 1990. — 311с.
  14. В.Ф. Проблема носительства стойких хлорорганических пестицидов в Украине//Актуальные проблемы токсикологии: Тез. докл., Киев.—1999.—С.94.
  15. Р.В. Оценка поведения гербицида 2,4Д, пропамида и их метаболитов в жидкой фазе почв и донных отложений // Агрохимия. — 1999,—№ 7.—С. 23−26.
  16. Е.И. Принципы и пути оценки профессионального риска комплексного действия пестицидов // Мед. труда и промышл. экол. —1999. —№ 8,—С. 16−20.
  17. П.Мельников Н. Н., Мельникова Г. М. Пестициды в современном мире. М.: Химия, 1997. -614 с.
  18. Макеева-Гурьянова JI.T., Спиридонов Ю. Я., Шестаков В. Г. Сульфонилмочевины новые перспективные гербициды. Агрохимия. -1987. — № 2. — С. 115−128.
  19. Н.Н. Современная ситуация с применением пестицидов // Хим. пром-сть. 1994. № 2. С. 14−18.
  20. Л.И., Бардик Ю. В., Любинская Л. А. Прогноз токсичности производных сульфонилмочевин по результатам изучения токсикокинетики хлорсульфурона //Сб. ст. школа акад. Черкеса О. И.: идеи, развитие, перспективы. —Киев. —1994. — С. 1614.
  21. Park R.N. Todays herbicide: Oust — a new noncrop pland herbicide //Weeds Today. —1983. —V. 14. —N. 3. —P. 7—8.
  22. Л.И., Любинская Л. А. Структура — пестицидная активность — токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. — Киев. —1991. —С. 40.
  23. В.П. Токсикология новых регуляторов роста (эллипс, харэлли) и гигиеническая регламентация их применения в сельском хозяйстве: Автор.дис. канд.мед.наук. —Киев, 1991. —22 с.
  24. С.Р. Белан, Н. Н. Мельников. Метаболизм некоторых современных пестицидов //Журнал ВХО им. Д. И. Менделеева. 1988.-т.ЗЗ.-№ 6.-С.708−719
  25. Ю.С. Токсикологические аспекты исследования новых пестицидов //Журнал ВХО им. Д. И. Менделеева. 1988.-т, 33.-№ 6.-С.624−631
  26. Г. И. Румянцев, С. М. Новиков Проблемы прогнозирования токсичности и риска воздействия химических веществ на здоровье населения// Гиг. и сан,-1999.-№ 5- С.3−6
  27. К. А., Парцеф Д. П., Беккер А. А., Рев 114 Б. А. // Гиг. и сан.-1985.-№ 1.-С. 4−6.
  28. С. М., Поройков В. В., Семеновых JI. Н. // Гиг. и сан. 1994. -№ 5.-С. 4−8.
  29. С. М., Поройков В. В., Тертичников С. Н. и др. // Гиг. и сан. -1995. -№ 1.-С. 29−33.
  30. С. М., Жолдакова 3. К, Румянцев Г. Н. и др. // Там же. — 1997. —№ 4,—С. 3.
  31. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov, J. Ghent. Inf. Comput. Sci., 40, 659−667 (2000).
  32. B.B., Малочкин B.B., Либерман М. Д., Шульман Б. С., Шашкина Л. Ф. //К вопросу о прогнозировании смертельных доз (ДЛ50) лекарствен-ных препаратов и полупродуктов их синтеза с помощью ЭВМ //
  33. Гигиена труда и профзаболевания, 1983, № 9, с.64
  34. G.W., Bawden D., Saggar D.T. //Quantitative structure-activityrelationship studies of acute toxicity (LD50) in large series of herbicidal benzimidazoles //Pestic. Sci., 1984, № 1, P.31−39.
  35. Singapore — Toronto: Wiley-VCN, 1997, P.550
  36. N.A. Arslanov, D.E. Petelin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov, Int. Symp. on Lipophilicity in Drug Research and Toxicology, Abstracts, Lausanne, 1995. p. 51.
  37. Lopez-de-Brinas E., Lozano J.J., Centeno N.B. et al // Moleculae Modeling And Prediction Of Bioactivity, K. Gundertofte and F. S. Jorgensen (eds.), Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York, Boston, London, Moscow (2000), pp.141−146.
  38. Т.С., Максимов Г. Г., Семенов В. А. //Прогнозирование острой токсичности органических соединений на основе методов распознавания образов // Хим.-фарм.журн., 1984, т. ХУЛ, № 2, с. 181−188.
  39. С. Д., Кочанов М. М., Лойт А. 0., Ставчанский И. И. //Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ// Л.: Медицина, 1978, с. 184.
  40. А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А., Филов В. А.// Количественная токсикология // Л., Медицина, 1973, с. 287.
  41. А. Раевский, В. Ю. Григорьев. Количественное описание липофильности органических соединений на основе поляризуемости и акцепторной способности к образованию водородной связи.-ХФЖ.-М,-1999, — с.46−47
  42. V. Pliska, В. Testa, and Н. Waterbeemd (eds.), Lipophilicity in Drug Action and Toxicology, VCH, Weinheim (1996), pp. 311−337.
  43. G. J. Niemi, S. C. Basak, G. D. Veith, et aL, Environ. Toxicol.Chem.- 1992.-V.II.-pp. 893−900.
  44. H.B. // Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической их систематики.// Л., Изд-во ВМА., 1944, с. 270.
  45. Е.И. // Особенности корреляционных связей между молекулярным весом и ПДК некоторых классов органических соединений.//Гигиена труда и профзаболеваний, 1973, № 4, с. 37−40.
  46. Menon J.K., Cammarata A.// Pattern recognition. И Investigation of structure -activity relationships.//J.Pharm. Sci., 1977, V.66, № 3,p. 304−314.
  47. H.B., Жолдакова З. И., Жучков B.C. // Химическая структура и генотоксичность в ряду галогензамещенных производных пропана и метана. // Гигиена и санитария, 1997, № I, с. 33−35.
  48. Tratch S. S., Lomova О.A., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S., Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1992. -V.32. -№ 2. P. 130−139.
  49. M., Hashimoto К. //Structure-toxicity- relationship of acrylates andmetacrylates //Toxicol. Lett., 1982, V. l 1, № 1−2, P.125−129″
  50. Brown-Woodman P.D.C., Webster W.C., Picker K. // Embriotoxicity of xylene and toluene: an in vitro study.// Indian Health., 1991, V.29, № 4, p. 139−152.
  51. Т.Н., Сасинович JI.M. // Ускоренное изучение и прогнозирование эффекта токсического действия новых пестицидов для гигиенического нормирования их в объектах окружающей среды.// Всес.учередит.конф. по токсикологии: Тез.докл. М., 1980, с. 68−69.
  52. Л.А., Любимов А. В., Кабиров К. К. и др. // Прогнозирование гигиенических нормативов некоторых соединений алифатического ряда по их физико-химическим свойствам.// Гигиена и мед.-биол. аспекты здоровья на-селения, Л., 1989, с. 123−126.
  53. Т. I., Webb G. A., Tute M.S. //A molecular-orbital study of the structure-activity relationships of some imidazolines related to clonidine. // J. Mol. Struct. Theochem., 1991, V.227, p. 327−336.
  54. Г. M. Макеев, M. И. Кумсков, А. В. Подосенин. Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул.-ХФЖ-1998.-№ -с.41−45
  55. V. Pliska, В. Testa, and Н. Waterbeemd (eds.), Lipophilicit in Drug Action and Toxicology, VCH, Weinheim (1996), p. 438.
  56. N.A. Arslanov, D.E. Petelin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov, Int. Symp. on Lipophilicity in Drug Research and Toxicology, Abstracts, Lausanne, 1995.- p. 51.
  57. A., Jurs P. //Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques //J.Amer. Chem. Soc., 1975, v.97, № 1, p. l82−187.
  58. А. А. //Вопросы токсикологии кремнийорганических соединений и других промышленных ядов, обладающих раздражающим действием// Автореферат дисс.докт.мед. наук, Л., 1969, С. 48.
  59. И. В., Уланова И. П. //Критерии вредности в гигиене и токсикологии //М: Медицина, 1975, С. 328.
  60. Hansh С.A.// A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.//Accounts Chem. Res., 1969, V.2, p. 232−239.
  61. Валитов Р.Б.//Исследование связи структура активность, прогноз и дизайн БАВ (ХСЗР)// Отчет НИТИГ АН РБ, 1998, 130 С.
  62. Г. И., Новиков С. М. //Теоретические и методические аспекты прогнозирования гигиенических регламентов новых химических веществ //Вестник АМН, СССР, 1982, М10, с.70−74.
  63. С.Н. //Изучение связей между параметрами токсичности и ПДК в. отдельных группах вредных веществ //Гигиена и санитария, 1982, Т. XVI, 3, С.80−82.
  64. М.Б., Люблина Е. И., Работникова Л.В.// К расчетным методам определения ориентировочной токсичности малолетучих соединений// Гигиена труда и профзаболевания, 1978, № 3, С.34−38.
  65. Freed V.H., Chiou С.Т., Schenedding D., Kohenrt R.//Somephysical faktors in toxicological assessment tests // Environ. Health Pers-pect., 1979, V.30, P.75−80.
  66. McGowan J.C. Solubilites partition coefficients and physical toxi-cities //J. Appl Chem., 1954, V. 4, P. 41−47.
  67. M. //QSAR v toxicologii. IV Interkorelace mezi substitucntovymi kon-stantanic ajeji vysman //CS. Farm., 1981, 30, № 8, S.281−285.
  68. M., Hashimoto K. //Structure-toxicity- relationship of acrylates and metacrylates //Toxicol. Lett., 1982, V. ll, № 1−2, P. 125−129.
  69. В.Г. //Методический подход к оценке токсичности и надежности расчетных уравнений ориентировочных безопасных уровней веществ //Гигиена и санитария, 1983, Т. XVII, № 7, с.45−46.
  70. Freed V.H., Chiou С.Т., Schenedding D., Kohenrt R.//Somephysical faktors in toxicological assessment tests // Environ. Health Pers-pect., 1979, V.30, P.75−80.
  71. McGowan J.C. //Physical toxicity// Nature, 1963, V.200P. 1317.
  72. W.P., Bass G.E., Clayton G.M. //Strategy of drug design//Wiley- Inter-science: New York, 1973, p. 193
  73. M.C., Эскин A.M., Вигдергауз M.C. //Применение хроматографиче-ской модели для прогнозирования токсичности и опасности неэлектролитов//Гигиена труда и профзаболевания, 1988, 10, с.25−27.
  74. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov, J. Ghent. Inf. Comput. Sci., 40, 659−667 (2000).
  75. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov, Dokl. Akad. Nauk, 374, 347−351 (2000).
  76. J., Brugger W.E., Jurs P.C. // Computer Assisted Studies of Chemical Structure and Biological Function// A Wiley-interscience Publication, Chichester, Brisbane, Toronto, New York (1979).
  77. S.S. Tratch, O.A. Lomova, D.V. Sukhachev, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 32,130−139 (1992).
  78. В.Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Н. А. Ковдиенко, А. И. Желтвай Решеточные модели молекул для решения задач QSAR // ХФЖ.-М.-1999,-№ 4.-С. 14−20
  79. Emanuela Gancia, Gianpaolo Bravi, Paolo Mascagni, Andrea Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design 14(3): 293−306, April 2000
  80. Keun Woo Lee, James M. Comparative molecular field analysis (CoMFA) study of epothilones tubulin depolymerization inhibitors: Pharmacophore development using 3D QSAR methods Briggs// Journal of Computer-Aided Molecular Design 15(1): 41−55, January 2001
  81. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov, Dokl. Akad. Nauk, 374, 347−351 (2000).
  82. Atkinson F.F.V. // Experience with TOPKAT: A QSAR based program for prediction of toxicity including probebility of teratogenicity: PAP. Austrial. Teratol. Soc and 10th Annu. Meet. Abstr.// Teratology., 1993, V. 48,№ 2, p.186−187.
  83. Molecular Properties as Descriptors of Octanol-Water Partition Coefficients of Herbicides Krishna N. Reddy, Martin A. Locke// Water, Air, and Soil Pollution 86(¼): 389−405, January 1996
  84. Mracec, M. and T.I. Oprea, Correlation betnveen experimental electron affinities for aromatic derivatives and the values calculated nvith semiempirical MO methods. Revue Roumaine de Chimie, 2000. 45(10): p. 949−954.
  85. Sulea, Т., et al., MTD-adj a multiconformational minimal topologic difference for determining bioactive conformers using adjusted biological activities. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 1998.12(2): p. 133−146.
  86. A.B., Гусева В. В., Зайцев Ю. А. и др. // Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций.// Химико-фармацевтический журнал, 1993, № 12, С. 34−36.
  87. А.В., Попелкин В. А., Новикова А. П. // Анализ связи структура-токсичность для производных тиазола.// Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология, 1992, т.35, вып.9, с. 99−106.
  88. S.M., Wilson J.W. //A mathematical contribution to struture- activity studies//J.Med.Chem.m, 1964, V.7,P.395−399.
  89. G.W., Bawden D., Saggar D.T. //Quantitative structure- activity relationship studies of acute toxicity (LD50) in large series of herbicidal benzimidazoles //Pestic. Sci., 1984, № 1, P.31−39.
  90. E.C., Тимофиевская JI. А., Зельцер M.P. //Применение модели Фри-Вильсона для экспрессного прогнозирования токсичности бороргани-ческих соединений //Гигиена труда и профзаболевания, 1982, № 3,С.35−39.
  91. Г. М., Кумсков М. И., Подосенин А. В. //Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.фарм.журн., 1998, № 4, С.41−45.
  92. Harrison P.I.// A metod of classter analisis and some applications.// Appl. Stat., 1968, № 3,P. 226−236.
  93. Lawson R.G., Jurs P.C.// Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing. // J.Chem. Inf. and Comput. Sci., 1990, V.30, № 2, P. 137−144
  94. A., Jurs P. //Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques//J.Amer. Chem. Soc., 1975, v.97, № 1, P.182−187
  95. П.Ф., Фетисов В. И., Ежов B.B, Даньшин Б. И., Сокольский Г. А. //Биоактивность функция структуры. Применение теории распознавания образов для классификации бициклоэфиров //Хим.-фарм. жур., 1980, Т. XIV, № 2, С.61−65
  96. В.В. // Зарубежные электронные информационные ресурсы по лекарственным препаратам для профессионалов в области здравоохранения// Компьютерные технологии в медицине, М., 1998, 1, С.87−93.
  97. D.M., Earnshaw C.G. //Computer prediction of possible toxic action from chemical structure- the DEREK system. // Hum. and Exp. Toxicol, 1991, V.10,№ 4,P.261−273.
  98. K., Khanna D., Graig P. //A toxicity prediction system // Toxicol, and Appl. Pharmacol., 1977, V.41, № 1, P.220.
  99. Н.Ю., Ходашинский И. А. //Система прогнозирования экологической опасности химических соединений// Тез.докл. IX Всес.конф. Черного-ловка, 1992., С.110−111.
  100. Т.С., Максимов Г. Г., Семенов В. А. //Прогнозирование острой токсичности органических соединений на основе методов распознавания образов // Хим.-фарм.журн., 1984, т. XVII, № 2, С.181−188.
  101. О.А., Саиегии A.M., Зефиров Н.С.// Множественная дискретно-непрерывная модель КССА. Принципы построения и использования при конструировании биологически активных веществ://Тез.докл. 8 Всес.конф., Новосибирск, 1989, с.224−225.
  102. Murai T.S., Nakamura J., Ahago I., Sakashita N., Hage I. Synthesis and quantitative structure activity relationships of pyridylsulfanilurea herbicides. QSAR, 1993.-V. 12.-№ 1−4.-P. 163.
  103. Т.А. Глориозова, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, В. В. Поройков. Хим.-фарм. журн., 32, 12, 32−39 (1998).
  104. V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2000.-V.40.-P. 659−667.
  105. D. Livingstone. Data Analysis for Chemists. Oxford, a.o.: Oxford University Press, 1995. -239 pp.
  106. Ed. by Toshio Fujita. QSAR and’Drug Design: New Developments and Applications. Elsevier: Amsterdam, a.o., 1995. -493pp.
  107. Michael G.B. Drew, James A. Lumley 1, Nicholas R. Price. Predicting Ecotoxicology of Organophosphorous Insecticides: Successful Parameter Selection with the Genetic Function Algorithm. // Journal Quantitative
  108. Structure-Activity Relationships. Volume 18, Issue 6, 1999. pp. 573−583
  109. T.Wayne Schultz, Julie R. Seward. Dimyristoyl Phosphatidylcholine/water Partitioning-dependent Modeling of Narcotic Toxicity to Tetrahymena pyriformis.// Journal Quantitative Structure-Activity RelationshipsVolumel9, Issue 4, 2000.
  110. David A. Winkler, Frank R. Burden, Andrew J. R. Watkins. Atomistic Topological Indices Applied to Benzodiazepines using Various Regression Methods// Journal Quantitative Structure-Activity RelationshipsVolume 17, Issue 01, 1998. Pages: 14−19
  111. G. Buchbauer, A. Klinsky, P. Weifi-Greiler, and P. Wolschann: Ab initio Molecular Electrostatic Potential Grid Maps for Quantitative Similarity Calculations of Organic Compounds// Journal of Molecular Modeling. 2000. Vol. 6 Issue 4. P. 425
  112. Ч.Ш., Тюрина JI.А., Симонов В. Д., Семенов В. А. //Машинный по-иск химических препаратов с заданными свойствами// Ташкент, ФАН Уз. ССР, 1989, 163 С.
  113. Э., Брюгер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности/ Пер. с англ. под ред. Евсеева A.M.-М.: Мир, 1982.-238с.
  114. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications// Appl. Stat.- 1968- № 3.-P. 226−236.
  115. Jun Xu A New Approach to find Natural Chemical Structure clusters. //Abstract of Conference Intelligent Drug Discovery & Development 2002. Cheminformatics: A tool for Decision Making in Drug Discovery. — USA, Philadelphia, Pensilvania, 6−8 May 2002.
  116. В.В. Поройков. Компьютерные технологии в медицине, 1998,1, С.87−93
  117. В. Д. //Современные химические средства защиты растений нового поколения с низкой экологической нагрузкой.// Агрохимия, — 1994. -№ 10, С. 131−142.
  118. Н. Н., Козлов В.А.// Перспективы создания и производства отечественных гербицидов. //Агрохимия. 1996, — № 6, С. 74−80.
  119. Н. Н.// Современные направления создания новых пестицидов.// Защита растений. 1993.-№ 10, С. 80−118.
  120. B.C., Киселева Г. В., Кузнецова С. Л., Чикишева Г. Е. // Баш. хим. ж. 2001. Т. 8. № 1.С. 11−17.
  121. В. Tarasiuk, W. Podkoscielny, Z. Ziminska, M. Krawczyk. l#-l, 2,4-triazol derivatives of halogenoxyalkane acids with herbicidal activity// Pestycydy/-2000 (1−2).-pp. 5−15
  122. В.Д., Базунова Г. Г. Перечень химических средств борьбы с сорняками. Справочник, — Уфа, — 1988, — 138 с.
  123. Г. П., Кротов Ю. А. Предельно допустимые концетрации химических веществ в окружающей природе. Справочник. Л.- Химия,-1985, — 528 с.
  124. The Pesticide Manual. A World Compendium. Eighth edition. Charles R. Worthing, B. Sc., M. A., D. Phil.- 1987, — 1081p.
  125. Д.Л. Рахманкулов, Г. Г. Базунова, P.C. Мусавиров, M.C. Киреева, В. Д. Недорезков, Ф. Н. Латыпова, А. А. Базунов. Современные химические средства защиты растений. Том 2.-Фунгициды, бактерициды, Протравители семян.-Уфа.-«Реактив». -2000.-252 С.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!